補(bǔ)腎健脾方輔助治療阿爾茨海默病的效果及對(duì)患者腸道菌群微生態(tài)、腦干誘發(fā)電位的影響

張 茜,郭王斌

陜西省西安市中醫(yī)醫(yī)院老年病科,陜西西安 710021

阿爾茨海默病(AD)為臨床常見神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要表現(xiàn)為行為改變、記憶力障礙、視空間能力障礙等,嚴(yán)重影響患者正常生活[1]。相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,預(yù)計(jì)2030年全球AD患者約為6 600萬(wàn),如何防治AD為亟待解決的世界性難題[2]。中醫(yī)理論中AD屬于“呆證”“善忘”等范疇,為本虛標(biāo)實(shí)之癥,脾胃為氣血生化之源,虛弱則氣血生化乏源,腎生髓藏精,充于腦,血、氣、精虧虛,腦髓充養(yǎng)不足,致癡呆[3]。故中醫(yī)治療癡呆辨證采用補(bǔ)腎健脾方[4]。本研究分析了補(bǔ)腎健脾方輔助治療AD對(duì)患者腸道菌群微生態(tài)、腦干誘發(fā)電位的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年8月至2021年8月本院收治的92例AD患者為研究對(duì)象,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南》[5]中AD相關(guān)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);主癥為沉默寡言,失算失認(rèn),詞不達(dá)意,記憶減退,表情呆滯,口齒不清;次癥為食少納呆,雞鳴泄瀉,四肢不溫,肌肉萎縮,腰膝酸軟,流涎,少氣懶言,舌淡體胖,脈沉弱,苔白滑等。(2)符合《2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(二):阿爾茨海默病診治指南》[6]中AD相關(guān)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);存在時(shí)間>6個(gè)月的持續(xù)進(jìn)展性記憶損傷;磁共振成像(MRI)檢查分析顯示存在杏仁核、海馬、內(nèi)嗅區(qū)結(jié)構(gòu)萎縮;(3)簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分為3～24分。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)近期曾接受過促智類相關(guān)藥物治療;(2)對(duì)本研究所用藥物存在禁忌證;(3)其他原因(腦卒中、血管性病變、腦炎等)所致癡呆;(4)存在肝、心、腎等嚴(yán)重功能障礙;(5)存在嚴(yán)重心血管疾病。92例AD患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組46例。對(duì)照組中男23例,女23例;年齡48～85歲,平均(66.43±8.97)歲;病程1～8年,平均(4.64±1.56)年;受教育年限4～18年,平均(10.89±3.43)年;腦力勞動(dòng)職業(yè)者28例,體力勞動(dòng)職業(yè)者18例。觀察組中男25例,女21例;年齡48～87歲,平均(67.61±9.32)歲;病程1～9年,平均(4.82±1.69)年;受教育年限5～16年,平均(10.40±2.55)年;腦力勞動(dòng)職業(yè)者26例,體力勞動(dòng)職業(yè)者20例。兩組基線資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),有可比性?；颊呒凹覍倬榱私獗狙芯坎?dāng)面簽訂同意書,本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2治療方法 兩組均給予基礎(chǔ)降壓、改善腦代謝、抗凝等對(duì)癥治療。對(duì)照組接受口服鹽酸多奈哌齊片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20183417,規(guī)格:每片5 mL),起始劑量每次2.5 mg,每天1次,連續(xù)服用1周后,劑量增至每次5.0 mg,每天1次,連續(xù)治療6個(gè)月。觀察組口服鹽酸多奈哌齊片同時(shí)接受補(bǔ)腎健脾方治療,藥方組成:黃精15 g,杜仲10 g,白術(shù)10 g,黨參10 g,茯苓10 g,淮山藥10 g,遠(yuǎn)志10 g,枸杞子10 g,熟地10 g,巴戟天10 g,山萸肉10 g,牛膝10 g,石菖蒲8 g,小茴香8 g,甘草6 g。每天1劑,水煎取汁400 mL,分早晚兩次溫?zé)峥诜?鹽酸多奈哌齊片劑量用法同對(duì)照組,連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床癥狀消失,生活可自理,腦干誘發(fā)電位明顯縮短為基本控制;臨床癥狀基本消失,生活基本自理,腦干誘發(fā)電位明顯縮短為顯效;臨床癥狀改善,需他人協(xié)助生活,腦干誘發(fā)電位輕微縮短為有效;臨床癥狀無(wú)明顯改善,生活無(wú)法自理,腦干誘發(fā)電位未見縮短為無(wú)效?？傆行?(基本控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo) (1)比較兩組治療6個(gè)月后療效。(2)分別于治療前、治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后采用誘發(fā)電位記錄儀(廠家:日本光電公司,型號(hào):MEB-2306c)檢測(cè)兩組腦干誘發(fā)電位,包括波Ⅴ、波Ⅲ的波幅及潛伏期,強(qiáng)度:80 dB,頻率:5～20 Hz,短聲刺激,對(duì)導(dǎo)聯(lián)Cz-Aj進(jìn)行記錄。(3)分別于治療前、治療3個(gè)月后、6個(gè)月后采用阿爾茨海默病評(píng)定量表-認(rèn)知部分(ADAS-cog)評(píng)估兩組認(rèn)知功能,包括語(yǔ)言、定向、觀念運(yùn)用、結(jié)構(gòu)、閱讀、回憶、再認(rèn)等方面,共11題,計(jì)分0～70分,分值越高表示認(rèn)知功能越差;采用MMSE評(píng)估兩組精神狀態(tài),總分0～30分,<27分表示存在精神障礙;采用日常生活能力量表(ADL)評(píng)估兩組生活能力,共包括14個(gè)項(xiàng)目,總分0～64分,>16分表示存在生活障礙。(4)分別于治療前、治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后收集兩組患者約3 g清晨第1次中段糞便標(biāo)本,取100 mg標(biāo)本放入離心管洗滌,采用DNA提取試劑盒提取細(xì)菌總DNA,根據(jù)乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、消化球菌、大腸桿菌、腸球菌等各菌群基因序列進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)擴(kuò)增,計(jì)算各菌菌群數(shù)量,比較兩組腸道菌群微生態(tài)。(5)分別于治療前、治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后采集兩組5 mL空腹靜脈血,以酶聯(lián)免疫雙抗夾心法檢測(cè)血清炎癥因子水平,包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α),試劑盒購(gòu)自羅氏公司。

2 結(jié) 果

2.1兩組療效比較 治療6個(gè)月后觀察組總有效率為93.48%,明顯高于對(duì)照組的73.91%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.452,P=0.011)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2兩組腦干誘發(fā)電位比較 兩組波V波幅及波V潛伏期存在時(shí)間與組間的交互作用(P交互<0.05)。治療前、治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后波V波幅呈逐漸降低趨勢(shì),波V潛伏期呈逐漸縮短趨勢(shì)(P時(shí)間<0.05),且治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后觀察組波V波幅高于對(duì)照組,波V潛伏期短于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P組間<0.05)。兩組波Ⅲ波幅不存在時(shí)間與組間效應(yīng)(P時(shí)間>0.05,P組間>0.05),且不存在時(shí)間與組間的交互作用(P交互>0.05)。兩組波Ⅲ潛伏期存在時(shí)間與組間的交互作用(P交互<0.05),但不存在時(shí)間與組間效應(yīng)(P時(shí)間>0.05,P組間>0.05)。見表2。

表2 兩組腦干誘發(fā)電位比較

2.3兩組ADAS-Cog、MMSE、ADL評(píng)分比較 兩組ADAS-Cog、MMSE、ADL評(píng)分存在時(shí)間與組間的交互作用(P交互<0.05)。治療前、治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后ADAS-Cog、ADL評(píng)分呈逐漸降低趨勢(shì),MMSE評(píng)分呈逐漸升高趨勢(shì)(P時(shí)間<0.05),且治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后觀察組ADAS-Cog、ADL評(píng)分低于對(duì)照組,MMSE評(píng)分高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P組間<0.05)。見表3。

表3 兩組ADAS-Cog、MMSE、ADL評(píng)分比較分)

2.4兩組腸道菌群微生態(tài)比較 兩組乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、消化球菌、大腸桿菌、腸球菌菌群數(shù)量存在時(shí)間與組間的交互作用(P交互<0.05)。治療前、治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、消化球菌菌群數(shù)量呈逐漸增多趨勢(shì),大腸桿菌、腸球菌菌群數(shù)量呈逐漸減少趨勢(shì)(P時(shí)間<0.05),且治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后觀察組乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌、消化球菌菌群數(shù)量大于對(duì)照組,大腸桿菌、腸球菌菌群數(shù)量少于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P組間<0.05)。見表4。

表4 兩組腸道菌群微生態(tài)比較

2.5兩組血清炎癥因子水平比較 兩組血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平存在時(shí)間與組間的交互作用(P交互<0.05)。治療前、治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平呈逐漸降低趨勢(shì)(P時(shí)間<0.05),且治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后觀察組血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P組間<0.05)。見表5。

表5 兩組血清炎癥因子水平比較

3 討 論

AD起病潛隱、病情具有進(jìn)展性,好發(fā)于老年群體,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,可累及泌尿、運(yùn)動(dòng)等系統(tǒng);病理改變主要為β-淀粉樣蛋白(Aβ)沉積造成tau蛋白過度磷酸化,引發(fā)神經(jīng)元纖維纏結(jié),導(dǎo)致神經(jīng)功能損傷[7]。現(xiàn)階段,治療AD主要采用鹽酸多奈哌齊片等促智類藥物,但單一使用西藥對(duì)部分患者無(wú)法達(dá)到預(yù)期效果;為提高治療效果,進(jìn)一步延緩病情進(jìn)展,中西醫(yī)結(jié)合治療成為臨床研究重點(diǎn)。

中醫(yī)理論認(rèn)為AD病位在腦,為本虛標(biāo)實(shí)之癥,基本病機(jī)在于心、肝、脾、腎功能失調(diào),脾、腎兩虛,髓空,痰濁、瘀血阻竅,精、血、氣虧虛,腦失所養(yǎng)[8]?！镀⑽刚摗て⑽柑搶?shí)傳變論》有載:“元?dú)庵渥?皆由脾胃之氣……脾胃之氣既傷,……諸病之所生也”,故中醫(yī)辨證治療AD需遵循健脾補(bǔ)腎、益氣生精的基本原則。補(bǔ)腎健脾方由黃精、杜仲、白術(shù)、黨參、茯苓、淮山藥、遠(yuǎn)志、枸杞子、熟地、巴戟天、山萸肉、牛膝、石菖蒲、小茴香、甘草等多種藥物組成,其中黃精有補(bǔ)氣益腎、健脾、養(yǎng)陰之效;杜仲有補(bǔ)肝益腎之功;白術(shù)有補(bǔ)氣健脾之用;黨參有補(bǔ)中、健脾、益氣之功;茯苓有寧心健脾、利水滲濕之效;淮山藥有健胃益脾、潤(rùn)腸通便之功;遠(yuǎn)志有催眠鎮(zhèn)靜之用;枸杞子有益精、滋肝、補(bǔ)腎之功;熟地有補(bǔ)腎補(bǔ)虛、滋陰養(yǎng)血之用;巴戟天有補(bǔ)益腎精之功;山萸肉有補(bǔ)腎益肝、澀精固脫之效;牛膝有滋肝補(bǔ)腎之功;石菖蒲有活血、理氣、開竅之用;小茴香有理氣和胃、暖肝溫腎之功;甘草有益氣補(bǔ)脾、調(diào)和藥性之效;諸藥合用共奏健脾補(bǔ)腎、益氣生精之功效[9]?，F(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí),石菖蒲可改善記憶再現(xiàn)缺失[10];黨參具有保護(hù)大腦記憶功能、增強(qiáng)免疫力、改善脾胃功能等作用[11];小茴香具有促胃腸蠕動(dòng)、抑制中樞神經(jīng)等作用[12];枸杞子具有擬膽堿作用,可興奮腸道,還可改善腦細(xì)胞脂質(zhì)氧化[13];遠(yuǎn)志提取物具有抗感染、抗氧化、抗衰老、增強(qiáng)認(rèn)知功能等作用,有利于控制AD患者病情[14]。薛延華等[15]研究結(jié)果顯示,補(bǔ)腎健脾方聯(lián)合西藥治療AD患者M(jìn)MSE評(píng)分均高于單純西藥治療。本研究結(jié)果顯示治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后觀察組MMSE評(píng)分高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P組間<0.05),與其研究結(jié)果一致;同時(shí)觀察組總有效率高于對(duì)照組,治療3個(gè)月后、6個(gè)月后ADAS-Cog、ADL評(píng)分低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P組間<0.05)。可見補(bǔ)腎健脾方輔助治療AD有利于提高治療效果。

有研究表明,因AD患者認(rèn)知功能降低,對(duì)環(huán)境刺激傳導(dǎo)的敏感性減弱,因此多存在腦干誘發(fā)電位波幅下降、潛伏期延長(zhǎng)等狀況[16];腦干誘發(fā)電位檢測(cè)可通過一定強(qiáng)度的短聲刺激反映患者耳蝸至聽覺中樞傳導(dǎo)路徑的功能。相關(guān)研究表明,腸道菌群微生態(tài)異?？山档湍X源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá),進(jìn)一步造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂,導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙,誘發(fā)AD[17]。乳酸桿菌等腸道菌群代謝物有利于抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)及tau蛋白聚集,提高抗氧化作用;雙歧桿菌可抗衰老、防治認(rèn)知障礙[18]。本研究結(jié)果顯示,治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后觀察組腦干誘發(fā)電位及腸道菌群微生態(tài)改善優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P組間<0.05),可見補(bǔ)腎健脾方輔助治療可促進(jìn)AD患者腸道菌群微生態(tài)、腦干誘發(fā)電位改善,對(duì)病情改善具有積極意義。分析其原因可能為補(bǔ)腎健脾方輔助治療可改善腸道菌群微生態(tài),可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能,保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞及中樞神經(jīng)系統(tǒng),進(jìn)而控制AD病情進(jìn)展。

相關(guān)研究顯示,AD病情進(jìn)展過程中IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子可誘發(fā)慢性炎癥,造成Aβ沉積,進(jìn)而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性損傷[4]。IL-6可激活B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞,促使tau蛋白磷酸化,進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞受損;IL-1β可通過介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞,促使Aβ水平上升,加劇斑塊內(nèi)Aβ沉積;TNF-α可抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng),多途徑損傷AD患者腦部神經(jīng)組織。本研究發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月后、治療6個(gè)月后觀察組血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示補(bǔ)腎健脾方輔助治療AD患者有利于減輕機(jī)體炎癥反應(yīng),抑制神經(jīng)受損。分析其原因可能在于補(bǔ)腎健脾方輔助治療可抑制炎癥因子表達(dá),進(jìn)而減少神經(jīng)細(xì)胞炎癥損傷,保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

綜上所述,補(bǔ)腎健脾方輔助治療AD患者效果明顯,可有效改善腸道菌群微生態(tài)、腦干誘發(fā)電位,減輕炎癥反應(yīng),提高日常生活能力。