血清CXC趨化因子配體9、16與初診兒童過敏性紫癜復(fù)發(fā)的關(guān)系

王小亞,邵粉麗

陜西省渭南市第一醫(yī)院兒科,陜西渭南 714000

過敏性紫癜(HSP)在兒童時(shí)期屬于十分常見的一種血管炎,患兒的臨床癥狀通?？杀憩F(xiàn)為廣泛的小血管炎癥[1]。由于當(dāng)前關(guān)于HSP的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確,相關(guān)報(bào)道主要認(rèn)為HSP可能與免疫異常、機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)異常,以及凝血機(jī)制異常等情況有關(guān)[2],且HSP在治療后較易復(fù)發(fā),嚴(yán)重者甚至?xí)奂暗交颊叩呐K器,具有較大危害[3]。因此,探尋一種或數(shù)種生物學(xué)檢測(cè)指標(biāo)更加精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)HSP患兒的復(fù)發(fā)情況,有助于更好地對(duì)患兒科學(xué)施治。血清CXC趨化因子配體(CXCL)9、CXCL16均為分泌型小分子多肽,二者可通過跨膜蛋白或可溶性蛋白等多種形式參與到多種免疫炎癥反應(yīng)中,且相關(guān)報(bào)道指出這2項(xiàng)指標(biāo)與HSP密切相關(guān),但鮮有研究分析這2項(xiàng)指標(biāo)與初診HSP復(fù)發(fā)的關(guān)系[4-5]。本研究擬探討血清CXCL9、CXCL16與初診兒童HSP復(fù)發(fā)的關(guān)系,旨在為臨床防治HSP患兒的復(fù)發(fā)提供數(shù)據(jù)支持,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2022年4月在本院接受治療的初診HSP患兒210例作為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患兒均為首次來院就診。(2)均滿足HSP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],即可觸性紫癜作為必要條件,并同時(shí)有如下至少1項(xiàng)癥狀,①?gòu)浡愿雇?②皮膚活檢發(fā)現(xiàn)以IgA沉積為主的白細(xì)胞破碎性血管炎;③任何關(guān)節(jié)的急性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛;④蛋白尿和(或)血尿證實(shí)腎臟受累。(3)患兒年齡2～14歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患其他類別的免疫或感染性疾病;(2)合并惡性腫瘤;(3)病歷資料不完整,存在數(shù)據(jù)缺失;(4)合并川崎病、狼瘡血管炎等其他血管炎癥疾病;(5)合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)缺陷;(6)合并嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病和其他重要臟器功能損傷。210例患兒中男113例,女97例;年齡2～10歲,平均(5.34±0.21)歲。另選取同期來本院健康體檢的210例兒童作為對(duì)照組,其中男115例,女95例;年齡2～10歲,平均(5.40±0.19)歲。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。所有研究對(duì)象家長(zhǎng)對(duì)本研究充分了解,并簽署知情同意書,本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集 收集所有入組受試者的臨床病歷資料,包含是否存在感染史、皮疹持續(xù)時(shí)間及外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)等。

1.2.2血清CXCL9和CXCL16檢測(cè) 采集觀察組患兒治療前及對(duì)照組兒童體檢時(shí)外周肘靜脈血5 mL,以3 000 r/min(離心半徑8 cm)離心10 min后收集血清,置于-70 ℃冰箱中保存待檢,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)所有入組受試者血清CXCL9、CXCL16水平,試劑盒均購(gòu)自上海酶研生物科技有限公司,嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.3隨訪及分組 患兒出院后,通過電話或門診隨訪等方式對(duì)其進(jìn)行為期半年的隨訪,主要隨訪以下內(nèi)容。(1)復(fù)發(fā)結(jié)局:明確患兒是否復(fù)發(fā);(2)復(fù)發(fā)時(shí)間:從患兒首次發(fā)病至疾病復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間。復(fù)發(fā)定義為患兒初次HSP發(fā)作超過4周未出現(xiàn)癥狀后,再次出現(xiàn)新發(fā)皮膚病變或其他系統(tǒng)的病理表現(xiàn)[7]。隨訪截止時(shí)間為2022年10月31日,隨訪終止事件為隨訪到期或患兒死亡。根據(jù)患兒復(fù)發(fā)結(jié)局將其分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組。

1.4觀察指標(biāo) 比較觀察組及對(duì)照組血清CXCL9和CXCL16水平;比較復(fù)發(fā)組及未復(fù)發(fā)組血清CXCL9和CXCL16水平;分析HSP復(fù)發(fā)的影響因素;分析血清CXCL9和CXCL16水平對(duì)HSP復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1觀察組及對(duì)照組血清CXCL9和CXCL16水平比較 觀察組血清CXCL9和CXCL16水平均明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 觀察組及對(duì)照組血清CXCL9和CXCL16水平比較

2.2復(fù)發(fā)組及未復(fù)發(fā)組血清CXCL9和CXCL16水平比較 觀察組210例患兒中,經(jīng)治療后共計(jì)39例患兒復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為18.57%(39/210),根據(jù)復(fù)發(fā)情況將患兒分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組。復(fù)發(fā)組血清CXCL9和CXCL16水平均高于未復(fù)發(fā)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 復(fù)發(fā)組及未復(fù)發(fā)組血清CXCL9和CXCL16水平比較

2.3復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組臨床資料比較 復(fù)發(fā)組年齡>6歲、存在感染史、皮疹持續(xù)時(shí)間>4周患兒比例大于未復(fù)發(fā)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組性別比例、NLR及PLR升高比例、APTT延長(zhǎng)比例比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組臨床資料比較[n(%)]

2.4HSP復(fù)發(fā)影響因素的多因素Logistic回歸分析 以表2及表3中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義指標(biāo),即年齡(>6歲=1,≤6歲=0)、存在感染史(是=1,否=0)、皮疹持續(xù)時(shí)間(>4周=1,≤4周=0)及CXCL9、CXCL16水平(連續(xù)性變量,原值輸入)為自變量,以HSP是否復(fù)發(fā)(是=1,否=0)為因變量,進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示年齡>6歲、存在感染史、皮疹持續(xù)時(shí)間>4周、CXCL9及CXCL16水平升高均為HSP復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表4。

表4 HSP復(fù)發(fā)影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.5血清CXCL9及CXCL16水平對(duì)HSP復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值 CXCL9及CXCL16聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HSP復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值最高,其曲線下面積(AUC)高達(dá)0.854(95%CI:0.518～0.967),靈敏度為88.39%,特異度為64.27%。見表5、圖1。

圖1 血清CXCL9及CXCL16水平對(duì)HSP復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線

表5 血清CXCL9及CXCL16水平對(duì)HSP復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討 論

HSP屬于臨床上一種十分常見的兒科疾病,也是在兒童期比較多發(fā)的全身性小血管炎,患兒通常在發(fā)病之后出現(xiàn)皮膚紫癜、消化道癥狀及非損傷性關(guān)節(jié)炎等癥狀,嚴(yán)重者甚至?xí)奂澳I臟、肺等臟器,對(duì)患兒的身體健康造成不利影響[8-9]。雖然目前研究認(rèn)為經(jīng)過科學(xué)治療后,HSP患兒預(yù)后通常較好,但是由于其同時(shí)存在較高的復(fù)發(fā)率,若未科學(xué)地掌握其發(fā)病規(guī)律,則可能會(huì)使患兒因病情的遷延反復(fù)而進(jìn)展至腎功能不全,從而對(duì)患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后造成危害[9-10]。因此,深入探討導(dǎo)致HSP復(fù)發(fā)的影響因素,有助于臨床早期判斷患兒的病情,并給予科學(xué)的治療措施,對(duì)患兒的腎功能保護(hù)及預(yù)后改善具有重要的意義。

本研究結(jié)果顯示,初診HSP患兒治療前的血清CXCL9和CXCL16水平均分別明顯高于體檢兒童的CXCL9和CXCL16水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示初診HSP患兒治療前的血清CXCL9和CXCL16水平明顯升高。觀察組210例患兒中,經(jīng)治療后共計(jì)39例患兒復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為18.57%(39/210),復(fù)發(fā)組血清CXCL9和CXCL16水平均明顯高于未復(fù)發(fā)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示復(fù)發(fā)HSP患兒血清CXCL9和CXCL16水平也明顯升高,考慮與CXCL9和CXCL16在機(jī)體中的免疫學(xué)作用機(jī)制有關(guān)。CXCL9和CXCL16均是小分子多肽,也是存在化學(xué)趨化性的細(xì)胞因子,相關(guān)分子結(jié)構(gòu)中均存在4個(gè)保守狀態(tài)的半胱氨酸。通常根據(jù)臨近分子氨基端的前部2個(gè)半胱氨酸間是否存在插進(jìn)其他氨基酸的情況而將趨化因子主要分成4類,即CXC、CC、C和CX3C,CXCL9及CXCL16均隸屬于CXC家族,二者均可結(jié)合靶細(xì)胞表層受體而產(chǎn)生趨化作用,進(jìn)而參與到機(jī)體的炎癥和免疫等過程中[11-12]。CXCL9主要是由于干擾素-γ的誘導(dǎo)而形成,屬于趨化因子有關(guān)受體CXCR3的一種配體,CXCL9與CXCR3互相結(jié)合之后朝著Th1細(xì)胞方向不斷分化,而在炎癥細(xì)胞內(nèi),單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞則是CXCL9的重要來源[13]。CXCL16在人類機(jī)體內(nèi)的存在形式是跨膜蛋白及可溶性蛋白,其中膜結(jié)合型CXCL16可在B細(xì)胞、單核及巨噬細(xì)胞等有關(guān)抗原呈遞細(xì)胞內(nèi)高表達(dá),并產(chǎn)生相互作用[14]。CXCL9和CXCL16可選擇性地招募和活化有關(guān)炎癥細(xì)胞進(jìn)入血管中,并介導(dǎo)相應(yīng)的炎癥反應(yīng)[14-15],最終導(dǎo)致HSP復(fù)發(fā)。而HSP屬于一種免疫復(fù)合物所介導(dǎo)的機(jī)體系統(tǒng)性小血管炎,其免疫學(xué)機(jī)制為體液免疫的異常[16],CXCL9及CXCL16均可能參與到HSP的臨床發(fā)病及疾病復(fù)發(fā)過程中,因此二者水平在初發(fā)及復(fù)發(fā)HSP患兒群體中均明顯升高。

本研究還發(fā)現(xiàn),年齡>6歲、存在感染史、皮疹持續(xù)時(shí)間>4周、CXCL9及CXCL16水平升高均為HSP復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。朱凱莉等[17]的報(bào)道中也有類似結(jié)論。但何松蔚等[18]的研究指出,劇烈運(yùn)動(dòng)史及高PLR水平的HSP患兒也更易復(fù)發(fā),本研究并未發(fā)現(xiàn)類似結(jié)論,可能與研究樣本及個(gè)體運(yùn)動(dòng)功能差異等因素有關(guān)。最后,本研究經(jīng)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn),CXCL9及CXCL1聯(lián)合檢測(cè)對(duì)HSP復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值最高,其AUC高達(dá)0.854(95%CI:0.518～0.967),靈敏度為88.39%,特異度為64.27%。這再次證實(shí)了CXCL9及CXCL16這2項(xiàng)指標(biāo)能夠較好地評(píng)價(jià)HSP的復(fù)發(fā)情況。原因考慮為這2項(xiàng)指標(biāo)通過不同方式或免疫靶點(diǎn)參與到了HSP的發(fā)病及復(fù)發(fā)進(jìn)程中[19-20],聯(lián)合檢測(cè)則較好地彌補(bǔ)了雙方可能存在的診斷偏倚,這也為今后的臨床診治提供了參考。

綜上所述,血清CXCL9和CXCL16水平與初診HSP患兒的復(fù)發(fā)關(guān)系密切,除上述二者外,年齡、存在感染史及皮疹持續(xù)時(shí)間均會(huì)影響HSP復(fù)發(fā),應(yīng)采取針對(duì)性的措施預(yù)防復(fù)發(fā),值得臨床關(guān)注。