亮丙瑞林聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)在子宮腺肌癥治療中的應用研究

葛貴玲

（黃石市第五醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 黃石 435005）

子宮腺肌癥既往在臨床中多被稱之為內(nèi)在性內(nèi)異癥，當患者發(fā)生子宮腺肌癥后，其多可出現(xiàn)不同程度的月經(jīng)量增多、漸進性加重痛經(jīng)等臨床表現(xiàn)。該疾病是由于子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入患者子宮肌層引起的，伴有周期性剝脫的彌漫性病變。子宮腺肌癥不僅可對患者的生活質(zhì)量造成影響，且持續(xù)發(fā)展會造成患者不孕?，F(xiàn)階段，臨床多用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮腺肌癥，于宮內(nèi)放置節(jié)育系統(tǒng)，具有操作便捷、作用時間長等優(yōu)勢，可通過激素穩(wěn)定且持續(xù)釋放，維持患者局部性激素水平，但仍存在脫落、異位等風險，在一定程度上影響治療效果[1]。醋酸亮丙瑞林屬于促性腺素釋放素的一種，其可調(diào)節(jié)機體內(nèi)的黃體生成素，使雌激素水平降低，進而緩解患者月經(jīng)失調(diào)、痛經(jīng)等癥狀[2]。基于此，本研究旨在探討采用注射用醋酸亮丙瑞林微球聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療對子宮腺肌癥患者治療效果的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019 年1 月至2022 年3 月于黃石市第五醫(yī)院收治的子宮腺肌癥患者59 例，據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組。對照組（29 例）患者年齡30~50 歲，平均（43.47±3.21）歲；BMI 20~26 kg/m2，平均（23.01±1.02） kg/m2；病程1~5 年，平均（3.13±0.07）年；孕次0~4 次，平均（2.23±1.01）次。觀察組（30 例）患者年齡31~50 歲，平均（43.45±3.19）歲；BMI 21~25 kg/m2，平均（23.03±1.03） kg/m2；病程1~5 年，平均（3.10±0.05）年；孕次0~4 次，平均（2.20±1.02）次。兩組患者年齡、BMI、病程、孕次等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組間可比。納入標準：①符合《婦產(chǎn)科學（第8 版）》[3]中子宮腺肌癥的相關診斷標準；②入組前未接受相關藥物治療；③宮內(nèi)未使用節(jié)育器；④月經(jīng)周期正常。排除標準：①處于圍絕經(jīng)期或已絕經(jīng)；②存在子宮先天性疾?。虎劢谟辛鳟a(chǎn)史。本研究已經(jīng)黃石市第五醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者在月經(jīng)結束后3 d 且未行性生活時，于宮腔內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)[拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，國藥準字J20140088，規(guī)格：含左炔諾孕酮52 mg/個（20 μg/24 h）]，并通過超聲彩色多普勒診斷儀（深圳開立生物醫(yī)療科技股份有限公司，型號：S40 Exp）明確放置位置是否合適，囑患者定期回院復查，根據(jù)患者情況適當調(diào)整或更換釋放系統(tǒng)。觀察組患者于月經(jīng)開始第1 天，皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球（Takeda Pharmaceutical Company Limited，注冊證號HJ20130661，規(guī)格：3.75 mg/支）， 3.75 mg/次，每28 d 注射1 次，連續(xù)注射3 次，第3 針注射后，于第28 天在宮腔內(nèi)放置左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)，操作同對照組。兩組患者均于治療后定期隨訪12 個月。

1.3 觀察指標①痛經(jīng)程度及月經(jīng)量。治療前及治療后6、12 個月使用視覺模擬量表（VAS）疼痛評分評估患者痛經(jīng)程度，滿分10 分，得分越高痛經(jīng)越明顯[4]。采用月經(jīng)失血圖（PBAC）評估患者月經(jīng)量恢復情況，根據(jù)血染衛(wèi)生巾面積分為1 分（血染衛(wèi)生巾面積<1/3）、 5 分（血染衛(wèi)生巾面積處于1/3~3/5 之間）、 20 分（血染衛(wèi)生巾面積>3/5），得分與月經(jīng)量、血染程度成正比[5]。②子宮體積。采用電子陰道鏡數(shù)字成像系統(tǒng)（深圳市康星醫(yī)療科技有限公司，型號：K-1000A）檢查兩組患者治療前及治療后6、 12 個月子宮體積，子宮體積=0.5236×子宮長徑×前后徑×橫徑。③基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）與性激素指標。于治療前、治療后12 個月采集患者空腹狀態(tài)下肘部靜脈血4 mL，離心機參數(shù)2 500 r/min、 10 min 取得血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清雌二醇（E2）、孕酮（P）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。④不良反應。統(tǒng)計兩組患者隨訪期間發(fā)生下腹墜痛、乳房疼痛、陰道點滴出血的情況。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，痛經(jīng)程度評分、月經(jīng)量評分、子宮體積、MMP 與性激素指標為計量資料，首先采用S-W 法檢驗且符合正態(tài)分布，以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗，多時間點間比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；不良反應總發(fā)生率為計數(shù)資料，以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者VAS 疼痛評分、PBAC 評分及子宮體積比較與治療前比，兩組患者治療后6、12 個月VAS 疼痛評分、 PBAC 評分均降低，子宮體積縮小，觀察組降低、縮小幅度均大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表1。

表1 兩組患者VAS 疼痛評分、PBAC 評分及子宮體積比較( ±s)

表1 兩組患者VAS 疼痛評分、PBAC 評分及子宮體積比較( ±s)

注：與治療前比，*P<0.05；與治療后6 個月比，#P<0.05。VAS：視覺模擬量表；PBAC：月經(jīng)失血圖。

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2.2 兩組患者血清E2、P、MMP-2、MMP-9 水平比較與治療前比，兩組患者治療后12 個月MMP、性激素指標（血清E2、 P、 MMP-2、 MMP-9 水平）均降低，且觀察組更低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者血清E2、P、MMP-2、MMP-9 水平比較( ±s)

表2 兩組患者血清E2、P、MMP-2、MMP-9 水平比較( ±s)

注：與治療前比，*P<0.05。E2：雌二醇；P：孕酮；MMP-2：基質(zhì)金屬蛋白酶-2；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9。

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2.3 兩組患者不良反應比較兩組患者不良反應總發(fā)生率相比，觀察組更低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

子宮腺肌病目前具體發(fā)病機制尚未明確，患者發(fā)病后多以痛經(jīng)、月經(jīng)量過多為主要表現(xiàn)，生活質(zhì)量隨之降低?，F(xiàn)階段，臨床多采用藥物治療來控制病情較輕患者的疾病進展，可在起到明顯治療效果的同時保留子宮。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)是一種含左炔諾孕酮的宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)，置入宮腔后，可直接作用于病變部位，能夠持續(xù)、穩(wěn)定地釋放激素，使內(nèi)膜腺體萎縮，對內(nèi)膜增生產(chǎn)生抑制作用，但因其治療周期較長，部分患者在左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療過程中可出現(xiàn)脫落的情況，無法達到預期治療效果，且單純使用該方法，長時間放置易造成陰道點滴出血的發(fā)生，預后不佳，故應篩選出一類更具有針對性的治療方案[6]。

醋酸亮丙瑞林是一類可對卵巢功能產(chǎn)生抑制作用的藥物，屬于促性腺激素釋放激素激動劑，可通過對垂體的抑制作用減少促性腺激素分泌，進而顯著降低卵巢激素分泌水平。并且該藥物進入患者體內(nèi)后可持續(xù)性釋放作用，抑制垂體 - 卵巢軸功能，與左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)相結合，可抑制子宮內(nèi)膜增生，也可抑制黃體生成素、卵泡刺激素的生成，從而減輕痛經(jīng)程度，減少月經(jīng)出血量，也進一步縮小了患者子宮體積[7-8]。本研究結果顯示，與對照組比，觀察組VAS 疼痛評分、PBAC 評分降低，子宮體積縮小，這說明將亮丙瑞林、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)聯(lián)合用于子宮腺肌癥患者的治療中，可緩解痛經(jīng)，并且可縮小子宮體積，有利于促進患者病情恢復。

子宮腺肌癥屬于雌激素依賴性疾病，可對垂體所分泌的部分激素進行調(diào)節(jié)，而血清E2是由卵巢所分泌的一類雌激素，P 則為孕激素，子宮腺肌癥患者發(fā)病后體內(nèi)的血清E2、P 水平可呈異常升高狀態(tài)；同時子宮腺肌癥患者體內(nèi)子宮肌層間質(zhì)細胞連接功能被破壞，會導致血清MMP-2、MMP-9 等非糖化明膠酶表達異常升高，而MMP 在細胞被激活后，具有降解細胞外基質(zhì)的作用，與細胞侵襲相關，水平升高會導致患者病情加重[9-10]。亮丙瑞林可對患者垂體上促性腺激素釋放激素受體進行調(diào)節(jié)，并持續(xù)產(chǎn)生作用，對促卵泡成熟激素的釋放產(chǎn)生抑制作用，降低激素水平，使患者子宮處于低雌激素狀態(tài)[11-12]。同時，亮丙瑞林藥物半衰期相對較長，藥物作用持續(xù)時間明顯延長，并增加其對垂體受體的親和力，進一步改善患者臨床癥狀，避免其出現(xiàn)下腹疼痛、陰道點滴出血等不良反應[13-14]。本研究結果顯示，與對照組比，治療后觀察組患者血清E2、P、MMP-2、MMP-9 水平及不良反應總發(fā)生率均降低，說明聯(lián)合治療，可調(diào)節(jié)子宮腺肌癥患者的性激素水平，抑制MMP表達，且藥物安全性較高。

綜上，注射用醋酸亮丙瑞林微球聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療可調(diào)節(jié)子宮腺肌癥患者性激素水平，抑制MMP 表達，顯著縮小子宮體積，減輕其痛經(jīng)程度，促進月經(jīng)量恢復，且治療安全性較高。但由于本研究所選樣本量較少，且選取單位較為單一，研究內(nèi)容及研究結果均可因上述因素被影響，后續(xù)可擴大樣本量、多中心選例進行深入研究。