乙型肝炎病毒感染孕婦應(yīng)用富馬酸替諾福韋二吡呋酯進(jìn)行母嬰阻斷的療效分析

鐘華通 ，陳華武

（徐聞縣人民醫(yī)院感染內(nèi)科，廣東 湛江 524100）

乙型肝炎病毒（HBV）屬于DNA 病毒的一種，歸為嗜肝DNV 病毒科，在人群中不僅具有較強(qiáng)的感染率，其抵抗力也較強(qiáng)。 HBV 可導(dǎo)致病毒性肝炎，嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)患者死亡。臨床往往對HBV 感染孕婦僅進(jìn)行常規(guī)保肝治療，新生兒出生后再使用乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白進(jìn)行聯(lián)合免疫，但新生兒仍有5%~10%受到感染的概率[1-2]。因此，在妊娠期對HBV 感染孕婦采取治療對阻斷母嬰傳播至關(guān)重要。富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）是一種核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，該藥具有高耐藥基因屏障、抗HBV 效力強(qiáng)等特點(diǎn)，對HBV 感染者能快速起到減少血清病毒載量的作用[3]?；诖?，本研究旨在探究TDF 治療HBV 感染孕婦對母嬰阻斷的療效，以及治療后藥物的不良反應(yīng)發(fā)生情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取徐聞縣人民醫(yī)院2021 年7 月至2022 年5 月期間收治的HBV 感染孕婦89 例，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（44 例）、觀察組（45 例）。對照組患者年齡25~43 歲，平均（37.43±3.64）歲；孕周22~26 周，平均（24.54±1.13）周。觀察組患者年齡24~44 歲，平均（37.46±3.62）歲；孕周21~26 周，平均（24.58±1.11）周。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（2020）》[4]中HBV 感染相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②對本研究使用藥物無過敏史；③既往無肝硬化病史；④均為單胎妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期服用其他抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)藥物治療；②合并嚴(yán)重的妊娠期合并癥及并發(fā)癥；③合并丙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、 EB 病毒及巨細(xì)胞病毒等感染；④合并肝硬化及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。研究經(jīng)徐聞縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，患者及其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法予以對照組患者常規(guī)保肝治療，包括：對患者情緒、睡眠、日常飲食等進(jìn)行指導(dǎo)性干預(yù)，針對性地對患者使用多烯磷脂酰膽堿、甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽等保肝藥物，分娩當(dāng)天停止用藥[5]。觀察組患者僅口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173185，規(guī)格：0.3 g/片）治療，清晨空腹服藥，用藥劑量為0.3 g/次，1 次/d，分娩當(dāng)天停止用藥。在新生兒分娩后12 h 內(nèi)，兩組新生兒均接受常規(guī)免疫阻斷，使用靜注人免疫球蛋白（pH4）（武漢中原瑞德生物制品有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S20013003，規(guī)格：2.5 g/50 mL/瓶）對新生兒進(jìn)行靜脈注射，使用重組乙型肝炎疫苗（釀酒酵母）（深圳康泰生物制品股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20110026，規(guī)格：0.5 mL/支，含HBsAb 10 μg）對新生兒進(jìn)行接種，靜注人免疫球蛋白使用劑量為200 IU，乙肝疫苗使用劑量為0.5 mL，并且后續(xù)要嚴(yán)格按照乙肝疫苗接種流程時(shí)間對新生兒進(jìn)行接種。在嬰兒出生后對兩組患者進(jìn)行6 個(gè)月隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)①血清腎功能指標(biāo)水平。分別在治療前后采集兩組患者6 mL 空腹靜脈血，并制備血清（3 500 r/min，15 min），將其分為兩份，放入-20 ℃冰箱中等待檢測。取其中一份使用全自動(dòng)生化分析儀（中山市新銳醫(yī)療設(shè)備科技有限公司，型號：XR420A）對血清β2-微球蛋白（β2-MG）、血清肌酐（sCr）進(jìn)行檢測，并計(jì)算腎小球?yàn)V過率（GFR）。腎小球?yàn)V過率=（140－年齡）×體質(zhì)量（kg）×1.03/血清肌酐（μmol/L）。②血清肝功能指標(biāo)水平。取上述待測樣本中的另一份，使用全自動(dòng)生化分析儀對血清堿性磷酸酶（ALP）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）水平進(jìn)行檢測。③血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常率、乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）轉(zhuǎn)陰率及新生兒乙型肝炎表面抗體（HBsAb）陽性率。分別在患者孕30 周時(shí)及分娩前采集血液待檢樣本并制備血清（方法同上），使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)對血清ALT 水平進(jìn)行檢測，使用熒光定量PCR 法對HBV-DNA 載量進(jìn)行檢測；在新生兒出生后6 個(gè)月對新生兒空腹靜脈血（6 mL）進(jìn)行收集，離心制備血清（方法同上），使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀[希森美康醫(yī)用電子（上海）有限公司，型號：HISCL-800]對新生兒HBsAb表達(dá)情況進(jìn)行檢測，所用檢測試劑盒均來自上?？迫A生物工程股份有限公司。依據(jù)《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（2020）》[4]中HBV 感染相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清ALT復(fù)常標(biāo)準(zhǔn)：ALT 水平<40 U/L 為正常；HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰標(biāo)準(zhǔn)：機(jī)體HBV-DNA 載量≤ 106IU/mL。④不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)兩組孕婦羊水渾濁、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、胎兒畸形等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W 法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腎功能指標(biāo)比較治療前及治療后兩組患者組內(nèi)及組間血清β2-MG、 sCr、 GFR 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），見表1。

表1 兩組患者腎功能指標(biāo)比較( ±s)

表1 兩組患者腎功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，*P>0.05。β2-MG：β2-微球蛋白；sCr：血清肌酐；GFR：腎小球?yàn)V過率。

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2.2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較與治療前相比，治療后兩組患者血清ALP、 AST、 TBiL 水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較( ±s)

表2 兩組患者肝功能指標(biāo)比較( ±s)

注：與治療前比，#P<0.05。ALP：血清堿性磷酸酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBiL：總膽紅素。

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2.3 兩組患者血清ALT 復(fù)常率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率及新生兒HBsAb 陽性率比較觀察組患者孕30 周時(shí)及分娩前的血清ALT 復(fù)常率、 HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率均高于對照組，新生兒出生后6 個(gè)月的HBsAb 陽性率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

表3 兩組患者血清ALT 復(fù)常率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率及新生兒HBsAb 陽性率比較[ 例(%)]

2.4 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率6.67%（3/45）低于對照組22.73%（10/44），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

乙型肝炎在我國是常見的一種慢性傳染疾病，最主要的途徑就是母嬰垂直傳播，通常臨床只對患者進(jìn)行保肝治療，分娩結(jié)束后再進(jìn)行抗病毒治療，其雖能起到一定的作用，但一部分新生兒仍會(huì)受到感染[6-7]。因此，使用安全有效的抗病毒藥物對HBV 感染孕婦實(shí)施治療，對阻斷母嬰垂直傳播具有重要意義。

TDF 能對病毒DNA 轉(zhuǎn)錄進(jìn)行阻斷，促進(jìn)HBV-DNA 的轉(zhuǎn)陰。TDF 能減少病毒在肝細(xì)胞間的相互傳播，從而減少肝細(xì)胞膜上靶抗原的表達(dá)，促使ALT 復(fù)常；此外，該藥不會(huì)對孕婦宮內(nèi)胚胎發(fā)育造成影響，安全性良好[8-9]。本研究中，觀察組孕婦孕30 周時(shí)及分娩前的血清ALT 復(fù)常率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率均顯著高于對照組，觀察組新生兒出生后6 個(gè)月的HBsAb 陽性率均顯著高于對照組，不良反應(yīng)總發(fā)生率顯著低于對照組，表示HBV 感染孕婦使用TDF 治療對母嬰孕婦的阻斷效果佳，安全性較佳。

AST 是反映機(jī)體肝臟損傷嚴(yán)重程度的主要指標(biāo)，當(dāng)HBV 感染孕婦肝臟受到損傷越嚴(yán)重，其在機(jī)體中的水平越高；ALP、TBiL 均是反應(yīng)機(jī)體肝臟是否正常代謝的主要指標(biāo)，當(dāng)HBV 感染孕婦肝臟受到損傷時(shí)，其在機(jī)體中的水平會(huì)異常升高。TDF 能快速被患者在口服后吸收，降解為被細(xì)胞激酶磷酸化的活性物質(zhì)替諾福韋，能夠與脫氧核糖底物結(jié)合，從而起到抑制HBV-DNA 病毒活性的作用，使肝臟負(fù)擔(dān)降低，進(jìn)而對肝臟進(jìn)行有效保護(hù)[10]。β2-GM、sCr、GFR 是反映機(jī)體腎功能損傷的敏感指標(biāo)，長期口服TDF，藥物可能會(huì)在腎臟蓄積，引起腎小管功能障礙。本研究中，治療后觀察組患者ALP、AST、TBiL 水平均顯著低于對照組，兩組患者β2-GM、sCr、GFR 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均在正常范圍內(nèi)，表示HBV 感染孕婦使用TDF治療能對患者肝功能進(jìn)行改善，且對腎功能無明顯影響。

綜上，HBV 感染孕婦使用TDF 治療對母嬰的阻斷效果佳，還能對患者肝功能進(jìn)行改善，且不會(huì)對患者腎功能造成影響，安全性較佳，值得臨床推廣使用。