核苷類藥物用于慢性乙型病毒性肝炎治療的療效分析

陳梅花

（吉林市中心醫(yī)院急診科，吉林 吉林 132001）

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒（簡稱乙肝病毒）感染所致，病情有急慢性之分，臨床表現(xiàn)為肝功能改變、惡心嘔吐、乏力等。隨著疾病的發(fā)生與發(fā)展，還會(huì)出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死，導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)被破壞，逐漸演變?yōu)楦斡不⒏伟┑?。藥物治療是目前臨床針對(duì)慢性乙型病毒性肝炎患者治療的常用方案，其中核苷類藥物被臨床廣泛應(yīng)用。阿德福韋酯是臨床常用的核苷類抗病毒藥物，可以有效抑制乙肝病毒的復(fù)制，控制疾病的進(jìn)展，但隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)長期使用阿德福韋酯，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生不同程度的耐藥性和交叉耐藥性，甚至部分患者的腎功能會(huì)出現(xiàn)異常，預(yù)后不佳[1]。恩替卡韋是一種核苷類似物，具有強(qiáng)效、低耐藥性等特點(diǎn)，對(duì)乙肝病毒有較強(qiáng)的抑制作用，可有效阻止乙肝病毒的逆轉(zhuǎn)錄，減輕肝臟的負(fù)擔(dān)[2]。隨著臨床研究的深入，發(fā)現(xiàn)在阿德福韋酯用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用恩替卡韋，可使兩藥發(fā)揮協(xié)同作用，抑制病毒復(fù)制的同時(shí)降低患者的耐藥性，可以用于長期抗病毒治療[3]?；诖?，本研究旨在探討慢性乙型病毒性肝炎在阿德福韋酯治療的基礎(chǔ)上添加恩替卡韋聯(lián)合治療的臨床效果，為提高臨床治療慢性乙型病毒性肝炎的療效提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020 年5 月至2021 年3 月吉林市中心醫(yī)院收治的60 例慢性乙型病毒性肝炎患者的臨床資料，根據(jù)治療方法的不同將其分為兩組。對(duì)照組30 例患者中男性19 例，女性11 例；年齡25~55 歲，平均（39.36±5.14）歲。觀察組30 例患者中男性16 例，女性14 例；年齡26~55 歲，平均（38.63±5.74）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間可比。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》[4]中慢性乙型病毒性肝炎的判定標(biāo)準(zhǔn)：①乙肝病毒的脫氧核糖核酸>20 000 IU/mL；②血清乙型肝炎表面抗原>1 000 IU/mL；③經(jīng)腹部彩超檢查發(fā)現(xiàn)，患者肝臟回聲明顯增粗，脾臟有輕度增大。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床與實(shí)驗(yàn)室檢查，確診為慢性乙型病毒性肝炎；②感染乙型肝炎病毒時(shí)間超過半年；③首次發(fā)??；④對(duì)阿德福韋酯、恩替卡韋藥物無過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他急慢性感染；②合并肝硬化或其他惡性腫瘤；③認(rèn)知功能障礙且心理疾病嚴(yán)重。本研究經(jīng)吉林市中心醫(yī)院收醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法給予對(duì)照組患者單用阿德福韋酯膠囊（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060666，規(guī)格：10 mg/粒）口服治療，按照10 mg/次，1 次/d 的頻率用藥。觀察組患者在對(duì)照組治療方法的同時(shí)采用恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg/ 片）口服治療，按照0.5 mg/次，1 次/d 的頻率用藥。兩組均治療6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床療效。采集兩組患者治療前后空腹靜脈血6 mL，離心（3 500 r/min，10 min）后取血清，取2 mL 采用全自動(dòng)生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號(hào)：BS-350S）檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平，采用聚合酶鏈反應(yīng)法檢測乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA），采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測乙型肝炎e 抗原（HBeAg）水平，比較兩組患者ALT 復(fù)常率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率及HBeAg 轉(zhuǎn)陰率。②肝功能。血液采集和血清制備同①，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBiL）水平。③應(yīng)激指標(biāo)與炎癥因子。血液采集和血清制備同①，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）水平。④不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)患者惡心嘔吐、腹痛腹瀉及皮疹等發(fā)生情況，以評(píng)估聯(lián)合使用阿德福韋酯與恩替卡韋治療的安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)] 表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W 法檢驗(yàn)證實(shí)均符合正態(tài)分布，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較治療6 個(gè)月后兩組患者ALT 復(fù)常率、 HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、 HbeAg 轉(zhuǎn)陰率相比，觀察組均更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者肝功能比較治療后兩組患者肝功能指標(biāo)水平均較治療前降低，且組間比較觀察組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

表2 兩組患者肝功能比較( ±s)

表2 兩組患者肝功能比較( ±s)

注：與治療前比，*P<0.05。AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBiL：總膽紅素。

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2.3 兩組患者應(yīng)激指標(biāo)與炎癥因子比較治療后兩組患者血清MDA、 IFN-γ 水平均較治療前降低，且組間比較觀察組更低；血清SOD、 IL-4 水平均較治療前升高，且組間比較觀察組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

表3 兩組患者應(yīng)激指標(biāo)與炎癥因子比較( ±s)

表3 兩組患者應(yīng)激指標(biāo)與炎癥因子比較( ±s)

注：與治療前比，*P<0.05。MDA：丙二醛；SOD：超氧化物歧化酶；IFN-γ：干擾素-γ；IL-4：白細(xì)胞介素-4。

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2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.00%（3/30），對(duì)比對(duì)照組16.67%（5/30），觀察組更低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

慢性乙型病毒性肝炎在臨床中是一種常見且典型的肝臟慢性病，治愈難度較大。慢性乙型病毒性肝炎可通過血液、母嬰傳播，亦可借助性傳播，發(fā)病后會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹脹、惡心、肝區(qū)疼痛等一系列癥狀，病情嚴(yán)重者甚至?xí)T發(fā)肝硬化，嚴(yán)重影響患者的身心健康，若疾病控制效果欠佳則會(huì)直接威脅患者的生命健康，同時(shí)也會(huì)加大臨床治療難度。

目前對(duì)于慢性乙型病毒性肝炎的治療多以西醫(yī)方案為主，其中抗炎類、免疫調(diào)節(jié)類及抗病毒藥物均被用于治療該病[5]。多年臨床研究證實(shí)，核苷類藥物在慢性乙型病毒性肝炎的治療中優(yōu)勢顯著，因此該方案也成為臨床治療慢性乙型病毒性肝炎的首選，早期給予積極、有效的抗病毒治療，可以有效改善慢性乙型病毒性肝炎的肝臟功能，抑制肝硬化的同時(shí)降低肝癌發(fā)生率[6]。阿德福韋酯屬于單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，被臨床廣泛用于治療慢性乙型病毒性肝炎，藥物的使用可抑制病毒的復(fù)制，促進(jìn)肝臟基質(zhì)的降解，繼而減輕肝臟炎癥，但阿德福韋酯的抗病毒活性較低，起效較慢，單藥治療常不能強(qiáng)效抑制HBV[7]。恩替卡韋是優(yōu)質(zhì)的鳥嘌呤核苷酸類似物，可以通過和三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷發(fā)生競爭作用，從而有效抑制HBV并削弱逆轉(zhuǎn)錄酶活性[8]。阿德福韋酯治療期間，需對(duì)患者的肝功能嚴(yán)密監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果隨時(shí)且適當(dāng)?shù)卣{(diào)整阿德福韋酯具體劑量。本研究中，相較于對(duì)照組，觀察組患者ALT 復(fù)常率、HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、HbeAg 轉(zhuǎn)陰率均更高，治療后觀察組肝功能指標(biāo)水平更低，表明在阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎的基礎(chǔ)上添加恩替卡韋治療的療效顯著，有助于減輕肝臟受損程度，改善肝功能。

氧化應(yīng)激是促進(jìn)肝損傷和肝纖維化的原因之一，慢性乙型病毒性肝炎的發(fā)生，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)發(fā)生氧化反應(yīng)，損傷肝細(xì)胞的同時(shí)大量復(fù)制病毒，釋放炎癥因子，加重肺纖維化的形成。慢性乙型病毒性肝炎的發(fā)生和發(fā)展，會(huì)明顯降低患者血清SOD 水平，而病情有所控制后，MDA水平會(huì)呈不斷降低狀態(tài)[9]。而IFN-γ、IL-4 是輔助性T 細(xì)胞1（Th1）、輔助性T 細(xì)胞2（Th2）的代表性細(xì)胞因子，IFN-γ 可促進(jìn)組織相容性復(fù)合體分子的高表達(dá)，若慢性乙型病毒性肝炎患者的肝功能受損，其水平會(huì)表現(xiàn)為急劇增高，繼而促進(jìn)機(jī)體釋放大量炎癥因子進(jìn)入血液循環(huán)；IL-4在抑制Th1 發(fā)生免疫應(yīng)答方面具有顯著價(jià)值及作用，可有效減輕肝細(xì)胞損傷[10]。本研究中，與治療前比，治療后兩組患者血清MDA、IFN-γ 水平均顯著降低，且觀察組更低，血清SOD、IL-4 水平均顯著升高，且觀察組更高，觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率更低，但與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎的基礎(chǔ)上添加恩替卡韋治療可顯著抑制應(yīng)激反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)，且安全性良好。其原因在于，恩替卡韋與阿德福韋酯聯(lián)合治療慢性乙型病毒性肝炎可以有效抑制機(jī)體的應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)免疫功能，而阿德福韋酯、恩替卡韋聯(lián)合用藥，確保兩者發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，恩替卡韋彌補(bǔ)了阿德福韋酯的不足，有效減少肝細(xì)胞的損傷確保療效、保證了用藥安全性[11]。

綜上，在阿德福韋酯治療慢性乙型病毒性肝炎的基礎(chǔ)上添加恩替卡韋治療臨床療效顯著，可有效改善患者肝功能，減輕機(jī)體的應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，且安全性良好，具備臨床推廣價(jià)值。