巨噬細(xì)胞極化與結(jié)核分枝桿菌感染的研究進(jìn)展

吳顯勁 黃海勇 蕭樂瑤 徐軍發(fā)

由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,MTB)感染所致的結(jié)核病仍然是全球重大公共衛(wèi)生問題,據(jù)2022年全球結(jié)核病報(bào)告指出,2021年全球新發(fā)結(jié)核病患者數(shù)為1060萬例,發(fā)病率新增3.6%,耐藥結(jié)核病新增45萬例,在單一傳染病中高居榜首[1],結(jié)核病防治仍面臨巨大困難。巨噬細(xì)胞作為一類多能免疫細(xì)胞,其通過吞噬、清除和分泌功能來維持機(jī)體在抗感染中的穩(wěn)態(tài)過程,是抵御病原體入侵的第一道防線。

巨噬細(xì)胞是結(jié)核病免疫病理的核心細(xì)胞,是機(jī)體獲得抗結(jié)核免疫的主要細(xì)胞,在巨噬細(xì)胞殺傷MTB的過程中,巨噬細(xì)胞通過發(fā)生極化、自噬、凋亡和焦亡等發(fā)揮清除MTB的功能,在機(jī)體抗結(jié)核過程中發(fā)揮著極其重要的作用。當(dāng)MTB侵入人體后,在被巨噬細(xì)胞直接消殺的同時(shí),也啟動(dòng)了經(jīng)抗原提呈后的適應(yīng)性免疫,這一過程伴隨著殺菌和MTB免疫逃逸的長久斗爭,可使MTB長期持久地存活于免疫功能正常的巨噬細(xì)胞內(nèi)[2]。當(dāng)受到不同微環(huán)境因素的調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)時(shí),不同作用且功能相反的M1型(抑制MTB的生長)和M2型(抗炎并介導(dǎo)MTB免疫逃逸)巨噬細(xì)胞的平衡也會(huì)發(fā)生變化。極化后的巨噬細(xì)胞與各種細(xì)胞因子協(xié)同作用調(diào)節(jié)MTB感染的過程和結(jié)局,但MTB也可以通過破壞巨噬細(xì)胞成分,抑制相關(guān)作用因子的表達(dá)和釋放等影響巨噬細(xì)胞的極化方向,以利于自身在巨噬細(xì)胞內(nèi)的存活。本文就巨噬細(xì)胞極化與結(jié)核分枝桿菌感染的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為結(jié)核病疫苗的研制和抗結(jié)核治療提供思路。

一、極化在巨噬細(xì)胞抗MTB中的作用

(一)巨噬細(xì)胞極化的概述

巨噬細(xì)胞極化是來源于胚胎巨噬細(xì)胞的祖細(xì)胞和骨髓的巨噬細(xì)胞在不同環(huán)境因素下出現(xiàn)功能、表型和形態(tài)的分化[3]。極化的巨噬細(xì)胞有多種亞型,根據(jù)其功能的不同,主要存在兩種極化的狀態(tài),即經(jīng)典活化的M1型和選擇性活化的M2型[4];此外,也包括參與某些疾病的巨噬細(xì)胞,如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、CD169+巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞受體巨噬細(xì)胞等[5]。

M1型巨噬細(xì)胞可由輔助性T細(xì)胞1(Th1)細(xì)胞因子如γ-干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子(TNF-α)和細(xì)菌脂多糖(LPS)等刺激誘導(dǎo)而發(fā)生極化,并在極化后分泌高水平的促炎因子TNF-α、白細(xì)胞介素(IL)-1α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23、環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase 2, COX-2)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和低水平的IL-10,再通過激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生活性氧基團(tuán)(reactive oxygen species, ROS),參與感染期間病原體的清除[6-7]。因此,M1型巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗微生物和抗腫瘤活性,并介導(dǎo)ROS誘導(dǎo)的組織損傷、損傷組織的再生和傷口愈合,發(fā)揮促炎和細(xì)胞毒性作用[8-9]。

M2型巨噬細(xì)胞可通過IL-4受體α(IL-4Rα)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6(STAT6)作用,從而被Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-13極化;另外,IL-10也可以通過IL-10受體(IL-10R)激活STAT3來調(diào)控M2型巨噬細(xì)胞極化;同時(shí)還可以由巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor, MCSF)、IL-33和IL-21等刺激發(fā)生極化,分泌大量的IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、IL-1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1ra)、趨化因子CC配體18(CCL18)、CCL17、CCL24、精氨酸酶1(arginase 1, Arg1)和基礎(chǔ)炎癥因子Fizz1(found in inflammatory zone 1),通過抑制T細(xì)胞的增殖和活化來調(diào)節(jié)Th2型免疫應(yīng)答[10]。M2型巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)大的吞噬、清除碎片和凋亡細(xì)胞、促進(jìn)組織修復(fù)和傷口愈合的能力;在MTB感染中,M2型巨噬細(xì)胞參與抗炎和組織修復(fù),有利于病原體的免疫逃逸[11]。根據(jù)誘導(dǎo)分化的分子不同,可將M2型巨噬細(xì)胞分為M2a、M2b、M2c和M2d共4種亞型[10,12-13]。其中,M2a巨噬細(xì)胞由IL-4或IL-13刺激產(chǎn)生,具有促進(jìn)細(xì)胞生長、組織修復(fù)和增加細(xì)胞內(nèi)吞活性的作用;M2b巨噬細(xì)胞由TOLL樣受體(Toll-like receptor, TLR)配體和IL-1β誘導(dǎo)形成,可通過促進(jìn)Th2分化調(diào)節(jié)免疫功能;M2c巨噬細(xì)胞由糖皮質(zhì)激素、IL-10和TGF-β刺激產(chǎn)生,加強(qiáng)凋亡細(xì)胞的吞噬作用;M2d巨噬細(xì)胞由TLR拮抗劑刺激形成,具有促進(jìn)血管生成和腫瘤生長的作用[14]。盡管M1型和M2型巨噬細(xì)胞兩種極化狀態(tài)功能迥異,相互拮抗,但在一定狀態(tài)下可相互轉(zhuǎn)換,共同維持著機(jī)體免疫的一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡[12]。

(二)巨噬細(xì)胞極化在結(jié)核性肉芽腫中的重要作用

MTB感染典型的病變是形成結(jié)核性肉芽腫,MTB進(jìn)入肺組織后,被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬、隔離形成吞噬體,并遷移到肺間質(zhì)形成肉芽腫,其他免疫細(xì)胞,包括中性粒細(xì)胞、上皮樣巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞等在感染階段被募集到肉芽腫組織周圍,吸收MTB并形成新生的肉芽腫[15-16]。結(jié)核性肉芽腫通過在上皮樣巨噬細(xì)胞的邊緣形成一個(gè)限氧環(huán)境來抑制MTB的生長和傳播,并將MTB包裹形成阻止細(xì)菌逃逸的屏障,將其與其他肺組織隔離,以利于細(xì)菌清除和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,使機(jī)體受益。但是,肉芽腫在一定程度上也限制了免疫細(xì)胞的運(yùn)輸和阻礙免疫效應(yīng)物進(jìn)入感染部位,導(dǎo)致與感染細(xì)胞直接相關(guān)的保護(hù)性細(xì)胞因子缺乏,為MTB提供了一個(gè)寬松的環(huán)境,使其免于清除并長期存活[17]。

結(jié)核性肉芽腫形成的早期,巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)以M1型巨噬細(xì)胞為主,可明顯促進(jìn)結(jié)核性肉芽腫的形成,表現(xiàn)為肉芽腫樣結(jié)構(gòu)數(shù)量增加,巨噬細(xì)胞體積增大,降低MTB的載量。但隨著時(shí)間的推移,M1型巨噬細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)水平逐漸降低,而M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)水平逐漸升高,表現(xiàn)出與M1型巨噬細(xì)胞相反的作用[18-19]。因此,在非肉芽腫性肺組織中可見M1型和M2型極化的巨噬細(xì)胞,而在結(jié)核性肉芽腫后期、壞死性和非壞死性肉芽腫中均以M2型巨噬細(xì)胞為主[19]。M2型巨噬細(xì)胞標(biāo)志物在結(jié)核性肉芽腫內(nèi)部區(qū)域更為豐富,表明結(jié)核病灶內(nèi)M1型與M2型巨噬細(xì)胞表型的平衡可能決定了肉芽腫組織內(nèi)特定區(qū)域MTB的控制。另有研究也表明,與藥物敏感結(jié)核病相比,耐多藥/廣泛耐藥結(jié)核病(multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis,MDR/XDR-TB)的M2型巨噬細(xì)胞極化率比M1型巨噬細(xì)胞極化率更高,說明選擇性激活的M2型巨噬細(xì)胞在MTB規(guī)避宿主免疫防御方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用,并可能導(dǎo)致MDR/XDR-TB治療失敗,從而發(fā)生慢性持續(xù)性的感染[20-21]。

二、巨噬細(xì)胞極化的抗MTB機(jī)制

MTB侵入機(jī)體后,巨噬細(xì)胞表面的TLR、C型凝集素受體(C-type lectin receptor, CLR)、清道夫受體(scavenger receptor, SR)、NOD樣受體和環(huán)鳥苷酸-腺苷酸合成酶等模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor, PRR)均可識(shí)別MTB的病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMP)[22],尤其是TLR家族成員涉及到MTB的胞壁抗原、脂蛋白和毒力蛋白等眾多抗原的識(shí)別[23]。TLR是模式識(shí)別受體對(duì)感染性微生物最具代表性的免疫反應(yīng),但那些在巨噬細(xì)胞表面表達(dá)的TLR受體可能對(duì)預(yù)防MTB感染并沒有太大貢獻(xiàn);相反,CLR對(duì)識(shí)別MTB的PAMP更為重要[24-26]。這些表面受體在MTB感染時(shí)能快速啟動(dòng)固有免疫防御,刺激巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子,從而發(fā)揮殺菌作用。

大量研究證實(shí),巨噬細(xì)胞極化相關(guān)信號(hào)通路有JAK/STAT通路、JNK通路、PI3K/AKT通路、Notch通路和NF-κB信號(hào)通路等[5,18]?；顒?dòng)性肺結(jié)核患者的IL-37水平下降,并伴隨著IFN-γ和IL-12濃度降低及IL-10和TGF-β水平升高,而治療后IL-37水平升高,抑制了促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生和誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2表型發(fā)展[27]。但有研究通過MTB感染缺失IL-4Rα的小鼠,發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞在結(jié)核病進(jìn)展中并未起到核心作用[28]。另有研究發(fā)現(xiàn),在MTB抗原存在的情況下,絲氨酸蛋白酶、凝血酶和胰蛋白酶可誘導(dǎo)人單核細(xì)胞釋放IL-4,同時(shí)上調(diào)巨噬細(xì)胞甘露糖受體CD206,通過蛋白激酶激活的受體蛋白酶激活受體(PAR)-1和PAR-2來調(diào)節(jié)單核細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞分化[29]。而在MTB處理Wnt5a敲除小鼠的肺組織和骨髓來源的巨噬細(xì)胞時(shí),炎性因子(TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-6)分泌減弱,同時(shí)誘導(dǎo)非極化的M0巨噬細(xì)胞向M2表型發(fā)展,增加了MTB感染小鼠非極化的M0巨噬細(xì)胞的凋亡[30]。另外,早期分泌抗原靶6(ESAT-6)驅(qū)動(dòng)非極化的M0巨噬細(xì)胞和抗炎的M2型巨噬細(xì)胞向促炎M1表型分化,隨后誘導(dǎo)全活性巨噬細(xì)胞從M1表型向M2表型轉(zhuǎn)換[31]。在感染MTB后,M1型巨噬細(xì)胞固有免疫應(yīng)答基因(innate immunity regulatory gene, Inregs)表達(dá)增多,通過自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene, ATG)-Ras相關(guān)蛋白7(Rab7)-組織蛋白酶途徑向T細(xì)胞增加抗原呈遞,或在ATG5啟動(dòng)子處表現(xiàn)出組蛋白乙酰化增加并產(chǎn)生自噬,以達(dá)到抗結(jié)核效果[32]。隨著時(shí)間的推移,在MTB感染后期觀察到巨噬細(xì)胞從M1型向M2型的轉(zhuǎn)化,M2型巨噬細(xì)胞的抑制殺菌作用為MTB繞過宿主免疫系統(tǒng)攻擊創(chuàng)造了有利條件。

值得注意的是,一種靶向CD44的納米脂質(zhì)體能夠促進(jìn)促炎因子IL-1β、TNF-α和IL-12的分泌,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)CD4+T細(xì)胞抗原的提呈,有效幫助宿主抵抗結(jié)核感染[33]。通過制備脂質(zhì)體包裹靶向腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表達(dá)基因的siRNA,包裹siRNA的脂質(zhì)體靶向并沉默信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)STAT3和缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α),增加浸潤的巨噬細(xì)胞(如CD11b+細(xì)胞)進(jìn)入到腫瘤微環(huán)境的水平,提高了M1型巨噬細(xì)胞(如CD169+細(xì)胞)數(shù)量,從而獲得抗腫瘤治療應(yīng)答[34]。目前,尚未有關(guān)于脂質(zhì)體靶向巨噬細(xì)胞極化在結(jié)核病治療方面的研究,但研究人員可以借鑒這一研究思路,比如學(xué)習(xí)脂質(zhì)體包裹mRNA在新型冠狀病毒疫苗中的成功應(yīng)用[35],使脂質(zhì)體靶向治療成為抗結(jié)核治療中極具潛力的一種手段,如從利用脂質(zhì)體靶向并調(diào)控巨噬細(xì)胞極化角度出發(fā),增強(qiáng)宿主殺傷MTB的免疫能力。

在一項(xiàng)關(guān)于脊柱結(jié)核的研究中發(fā)現(xiàn),STAT1和CXCL10不僅參與了骨破壞和重建,而且作為主要轉(zhuǎn)錄因子參與了脊髓結(jié)核的M1型巨噬細(xì)胞的極化,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)展[36]。鞘氨醇-1-磷酸(S1P)類似物通過將巨噬細(xì)胞極化為M1型巨噬細(xì)胞,減少了抗炎細(xì)胞因子IL-10的分泌,并誘導(dǎo)感染巨噬細(xì)胞中一氧化痰(NO)的分泌,在分枝桿菌感染后提供宿主防御潛力[37]。另外,前列腺素E2(PGE2)通過前列腺素受體EP2/EP4抑制人巨噬細(xì)胞中1,25-二羥基維生素D3誘導(dǎo)的人源陽離子抗菌肽(hCAP18)/IL-37的表達(dá),同時(shí)PGE2損害了維生素D3誘導(dǎo)的組織蛋白酶的表達(dá)和伴隨的自噬激活,促進(jìn)了巨噬細(xì)胞中MTB的生長[38]。諸多研究表明,眾多信號(hào)通路參與了巨噬細(xì)胞的極化,但MTB感染對(duì)巨噬細(xì)胞極化的影響尚未完全闡明。對(duì)巨噬細(xì)胞極化及其調(diào)節(jié)機(jī)制進(jìn)行深入研究,探索其潛在機(jī)制可能成為抗結(jié)核治療的新突破。

三、MTB抑制巨噬細(xì)胞極化的分子機(jī)制

宿主巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)對(duì)入侵病原體的免疫反應(yīng)的進(jìn)展至關(guān)重要,其中M2型巨噬細(xì)胞能夠介導(dǎo)病原體免疫逃逸。MTB通過自身分泌的毒力因子,抑制促炎M1型巨噬細(xì)胞的極化,誘導(dǎo)具有抗炎和免疫抑制的M2型巨噬細(xì)胞極化,逃避宿主免疫殺傷以利于其自身的存活[39]。M2型巨噬細(xì)胞可能會(huì)逃避MTB特異性CD4+T細(xì)胞的捕殺,從而延遲啟動(dòng)適應(yīng)性免疫,并提供促進(jìn)細(xì)菌傳播的早期生存生態(tài)位;另外,M2型巨噬細(xì)胞還可以充當(dāng)誘餌,即使在IL-10存在的情況下也可以將保護(hù)性MTB特異性T細(xì)胞從感染部位中轉(zhuǎn)移開,降低T細(xì)胞抗結(jié)核的作用[40]。MTB脫落1-結(jié)核菌素腺苷(1-TbAd)可誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞中的三酰甘油酯和膽固醇酯的儲(chǔ)存,導(dǎo)致溶酶體成熟停滯和自噬阻斷,且1-TbAd 在巨噬細(xì)胞脂質(zhì)進(jìn)入受限的條件下還可促進(jìn)MTB的生長[41]。MTB的PPE36(Rv2108)蛋白可通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)信號(hào)傳導(dǎo)來抑制巨噬細(xì)胞向成熟M1型巨噬細(xì)胞的極化、降低線粒體脫氫酶活性、抑制CD16的表達(dá),并抑制促炎細(xì)胞因子IL-6和TNF-α以及趨化因子CXCL9、CXCL10、CCL3和CCL5的表達(dá),從而減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴對(duì)免疫器官的免疫損傷[42]。MTB分泌蛋白R(shí)v1987激活PI3K/Akt1/mTOR信號(hào)通路并抑制胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶(PI3K)負(fù)調(diào)控因子SHIP的表達(dá),誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞極化,明顯降低巨噬細(xì)胞的殺菌能力[43]。在結(jié)核感染的潛伏期,MTB的小分子熱休克蛋白(Hsp16.3)通過人C-C趨化因子受體2/CX3趨化因子受體1(CCRL2/CX3CR1)激活A(yù)KT/ERK/p38MAPK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生M2表型和促進(jìn)Th2細(xì)胞應(yīng)答,并抑制巨噬細(xì)胞的自噬和凋亡以利于自身在巨噬細(xì)胞的存活[44-45]。更早的報(bào)道顯示,MTB伴侶蛋白DnaK(Rv0350)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出更高的Arg1活性、IL-10的產(chǎn)生及Fizz1和Ym1蛋白的表達(dá),使巨噬細(xì)胞極化為M2型巨噬細(xì)胞[46]。MTB的甘露糖修飾的脂阿拉伯甘露聚糖(Man LAM)可誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌TGF-β,促進(jìn)IL-10分泌并協(xié)同抑制IFN-γ的產(chǎn)生,下調(diào)MHC Ⅱ類分子來阻斷吞噬體成熟并抑制抗原遞呈,以利于MTB的自身存活[47]。這些相關(guān)蛋白有利于MTB在巨噬細(xì)胞內(nèi)形成潛伏感染并促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化,加速在機(jī)體內(nèi)的播散,促進(jìn)肉芽腫形成并有可能引發(fā)重癥結(jié)核病。

四、總結(jié)與展望

巨噬細(xì)胞極化在抗感染免疫中發(fā)揮著重要作用。結(jié)核病灶內(nèi)同時(shí)存在M1型和M2型巨噬細(xì)胞,MTB感染早期巨噬細(xì)胞極化以M1型為主,達(dá)到有效的抗原提呈、促炎介質(zhì)的合成和釋放以及吞噬作用,在疾病的后期,巨噬細(xì)胞向M2型極化。促炎型的M1型巨噬細(xì)胞具有吞噬、產(chǎn)生劇毒活性氧和氮物質(zhì)及殺菌肽的功能,產(chǎn)生吞噬體和發(fā)生自噬,或?qū)z入的病原體輸送到溶酶體進(jìn)行破壞?？寡仔蚆2型巨噬細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)、組織重塑、纖維化和寄生蟲感染控制中發(fā)揮重要的穩(wěn)態(tài)和適應(yīng)性生理作用。結(jié)核病變區(qū)內(nèi)M1/M2型巨噬細(xì)胞表型的平衡決定了肉芽腫區(qū)MTB的生存狀態(tài)。

已有研究表明,MTB能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為M2型巨噬細(xì)胞,削弱M1型巨噬細(xì)胞引起的炎癥風(fēng)暴,降低NO含量、減少溶酶體溶解MTB,利用M2型巨噬細(xì)胞的抗炎作用利于自身抵抗機(jī)體免疫殺傷,促進(jìn)自身在宿主體內(nèi)的存活。例如,Rv1987蛋白通過激活PI3K/AKT/mTOR通路誘發(fā)M2型巨噬細(xì)胞極化,削弱宿主清除MTB的能力以促進(jìn)其在機(jī)體內(nèi)的生存和增殖[43];而IL-4能誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化,因此,缺乏IL-4的小鼠對(duì)MTB感染有著更好的免疫力表現(xiàn)[48]。盡管不少研究揭示了巨噬細(xì)胞極化與抗結(jié)核免疫間的聯(lián)系(圖1),但仍需做出更多努力來闡明MTB誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制,這將有助于理解MTB如何調(diào)控機(jī)體免疫促進(jìn)自身生存。關(guān)于在MTB感染中M1/M2型巨噬細(xì)胞如何轉(zhuǎn)換,是否存在其他M2型巨噬細(xì)胞削弱免疫抵抗、MTB如何影響巨噬細(xì)胞極化,以及巨噬細(xì)胞主動(dòng)極化為M1型巨噬細(xì)胞殺傷MTB的機(jī)制等,這些問題仍需進(jìn)一步闡明。

圖1 巨噬細(xì)胞極化殺傷MTB和MTB調(diào)控巨噬細(xì)胞極化逃避殺傷示意圖

脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)在感染性疾病中的應(yīng)用逐漸增多,最著名的應(yīng)用之一即是Moderna制備脂質(zhì)體包裹的mRNA新型冠狀病毒疫苗[49],而脂質(zhì)體包裹靶向巨噬細(xì)胞極化的相關(guān)mRNA、藥物用于宿主抗結(jié)核感染還有待實(shí)踐。同時(shí),納米材料的應(yīng)用也為該領(lǐng)域帶來了新拓展,例如納米氧化鋅硒顆粒能誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞極化,促進(jìn)感染MTB的巨噬細(xì)胞的自噬和凋亡,由此抑制胞內(nèi)MTB的生長[50]。因此,應(yīng)用納米材料靶向抑制MTB的毒力因子、靶向刺激并誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞極化殺傷MTB、控制M2型巨噬細(xì)胞極化等,幫助宿主清除MTB,有利于抗結(jié)核的有效治療,這或許能夠?yàn)镸TB的治療提供全新視野。

目前,對(duì)于巨噬細(xì)胞極化是如何參與到抗結(jié)核治療中的了解還比較少,進(jìn)一步認(rèn)識(shí)結(jié)核病進(jìn)展中巨噬細(xì)胞極化的作用機(jī)制,將有助于提供結(jié)核病治療的新思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)吳顯勁:收集資料,文章撰寫;黃海勇:查閱/整理/分析文獻(xiàn);蕭樂瑤:負(fù)責(zé)繪圖,文章修改;徐軍發(fā):設(shè)計(jì)文章思路,對(duì)知識(shí)性內(nèi)容進(jìn)行批判性審閱