CYP2C19基因野生型氯吡格雷抵抗1例分析

李宏洋,谷東旭,劉鐵梅

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 輸血科，吉林 長(zhǎng)春130033)

1 臨床資料

唐某某，男，64歲，2017年11月15日入住吉林大學(xué)中日聯(lián)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科。三個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)易困倦，無(wú)意識(shí)障礙。發(fā)現(xiàn)血壓、血糖升高一個(gè)月，血壓最高160/90 mmHg，口服苯磺酸氨氯地平片5 mg 1/日，倍他樂(lè)克47.5 mg 1/日；餐前口服二甲雙胍0.5g 2/日，餐后口服三消平丸；控制尚好。

相關(guān)檢查結(jié)果 肝功：谷氨酸脫氫酶(GLDH)11.10 U/L，白球比例A/G 1.17。便常規(guī)、乙肝兩對(duì)半、心肌肌鈣蛋白、凝血四項(xiàng)未見(jiàn)明顯異常。糖化血紅蛋白6.5%。尿常規(guī)：葡萄糖3+。葡萄糖11.71 mmol/L。放射線檢查提示，右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈近端管壁混合斑塊形成，相應(yīng)管腔輕度狹窄。左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈近段管壁非鈣化斑塊形成，相應(yīng)管腔中度狹窄。左側(cè)鎖骨下動(dòng)脈近段管壁非鈣化斑塊形成，相應(yīng)管腔輕-中度狹窄。主動(dòng)脈弓管壁增厚，混合斑塊、非鈣化斑塊形成，管腔未見(jiàn)明顯狹窄。左側(cè)頂葉異常灌注區(qū)，考慮腦缺血失代償期。左側(cè)額、頂葉腦梗死，左側(cè)側(cè)腦室前角旁不排除腔隙性腦梗死。超聲提示，雙側(cè)頸部動(dòng)脈內(nèi)中膜局限性增厚伴斑塊形成(多發(fā))，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈起始處狹窄(70%-99%)，右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈起始處狹窄<50%，右側(cè)椎動(dòng)脈椎間隙段呈低流速高阻力血流信號(hào)改變，考慮顱內(nèi)段或入顱段閉塞或重度狹窄。雙側(cè)髂動(dòng)脈、股總動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。

診斷為腦供血不足，腦梗死，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈起始部中度狹窄、高血壓病2級(jí)(很高危)、2型糖尿病。治療原則為抗血小板聚集，改善循環(huán)，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，降壓，調(diào)糖等對(duì)癥支持治療。臨床依次給予了氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛治療后，患者病情未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。因此進(jìn)行血栓彈力圖以及基因多態(tài)性檢測(cè)。結(jié)果經(jīng)血栓彈力圖儀檢測(cè)抑制率均為0%；提示抗血小板藥無(wú)效，停止以上藥物治療。經(jīng)CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果為[*1/*1(681GG，636GG)]陽(yáng)性，提示氯吡格雷抵抗低風(fēng)險(xiǎn)。可見(jiàn)兩種檢測(cè)結(jié)果不相符。

2 討論

氯吡格雷，屬于噻吩吡啶類(lèi)衍生物，是一種無(wú)活性的前體藥物。在人體外不具有活性，需要經(jīng)過(guò)人體肝臟P450 酶系轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物[1]，選擇性、不可逆地與血小板膜表面的 P2Y12 受體結(jié)合，減少ADP的結(jié)合位點(diǎn)，阻斷 ADP 對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，促進(jìn)環(huán)磷酸腺苷(cAMP) 依賴(lài)的、前列腺素 E1(PGE1)刺激的舒血管物質(zhì)，刺激磷酸蛋白(VASP)磷酸化，阻斷血小板 GPⅡb/Ⅲa受體的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)，減少由ADP引起的血小板活化，從而抑制了血小板聚集。隨著氯吡格雷在臨床上的廣泛使用，個(gè)體間的療效差異日趨明顯，很多研究表明，部分患者在治療過(guò)程中未達(dá)到預(yù)期的效果，表現(xiàn)為對(duì)氯吡格雷的低反應(yīng)或無(wú)反應(yīng)，稱(chēng)為“氯吡格雷抵抗”[2]。即患者長(zhǎng)期按時(shí)服用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷但仍會(huì)發(fā)生缺血事件；或通過(guò)血栓彈力圖檢測(cè)血小板受氯吡格雷抑制程度,把二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板抑制率(ADP)<30%稱(chēng)氯吡格雷抵抗[3]。已有研究認(rèn)為這種抵抗與多種因素相關(guān)[4]，如藥物之間的相互作用，患者服藥情況，基礎(chǔ)疾病，高血糖，高血脂等，而肝臟P450 酶系中的CYP2C19 酶是最重要的遺傳性因素。

CYP2C19 酶在氯吡格雷體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，在第一步氧化過(guò)程中有45%的作用受 CYP2C19 基因編碼的蛋白質(zhì)介導(dǎo)，在第二步氧化中有20%作用受 CYP2C19 基因編碼的蛋白質(zhì)介導(dǎo)[5]，因此氯吡格雷藥物的療效在很大程度上受CYP2C19 基因多態(tài)性的影響。CYP2C19 存在于肝微粒體中，其基因位于人類(lèi)第 10 號(hào)染色體q24.1-q24.3 位點(diǎn)[6]，CYP2C19*1 為編碼代謝酶的正常功能等位基因，CYP2C19*1/*1即野生型。據(jù)目前發(fā)現(xiàn)CYP2C19 至少存在20種突變基因，CYP2C19*2 型及 CYP2C19*3 型是最主要的兩種突變型等位基因[7]。這種突變型等位基因是功能缺失型等位基因，攜帶這種基因的患者，氯吡格雷的代謝降低，對(duì)于血小板的抑制作用減少，造成氯吡格雷抵抗，臨床血栓事件增加。

雖然CYP2C19突變基因是氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而此患者經(jīng)CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果為[*1/*1(681GG，636GG)]陽(yáng)性，即野生型基因，表達(dá)正常的蛋白產(chǎn)物，發(fā)揮正常的代謝酶作用。但是患者經(jīng)TEG檢測(cè)結(jié)果氯吡格雷的抑制率為0%。臨床上對(duì)于這種氯吡格雷抵抗的患者，一般采用更換其他作用機(jī)制的藥物如西洛他唑；更多的情況是換用一種新型的具有更強(qiáng)的抑制血小板聚集作用的藥物替格瑞洛[8]繼續(xù)治療；一般可以取得更好抗血小板作用，減少缺血性事件的發(fā)生。但是此患者在停用氯吡格雷，依次改用西洛他唑和替格瑞洛，經(jīng)過(guò)TEG檢測(cè)，上述兩種藥物的血小板抑制率也是0%。而且氯吡格雷與西洛他唑的MA-ADP為61.9 mm,替格瑞洛的MA-ADP為66.5 mm。MA-ADP正常值范圍是31-47 mm，<31 mm出血風(fēng)險(xiǎn)增加，>47 mm血栓風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。此患者對(duì)上述三種常用抗血小板藥物均表現(xiàn)為抵抗?fàn)顟B(tài)，從MA-ADP數(shù)據(jù)分析，依然存在很大的血栓風(fēng)險(xiǎn)。

由TEG檢測(cè)結(jié)果可知，患者對(duì)于氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛的抑制率均為0%，檢測(cè)結(jié)果與臨床表現(xiàn)相符，用藥后病情并沒(méi)有好轉(zhuǎn)，醫(yī)生建議待患者胃部疾病好轉(zhuǎn)后改用阿司匹林繼續(xù)治療。但是CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)結(jié)果為[*1/*1(681GG，636GG)]陽(yáng)性，從基因檢查可知，患者表達(dá)的是正常的基因，產(chǎn)生氯吡格雷抵抗幾率很低，這與臨床表現(xiàn)以及TEG的檢查結(jié)果相背?？梢?jiàn)氯吡格雷抵抗不能僅依賴(lài)基因的檢測(cè)，也證明了TEG在檢測(cè)抗血小板藥物的抵抗方面的重要作用，同時(shí)提示我們雖然基因是否突變是氯吡格雷抵抗最重要的因素，但并不是唯一的因素，還可能與患者基礎(chǔ)疾病、高血糖、高血脂等因素相關(guān)。而本患者為2型糖尿病，所以氯吡格雷抵抗也可能是由于高血糖導(dǎo)致。糖尿病患者往往伴有高血糖，胰島素抵抗等因素，這些因素均容易導(dǎo)致血小板功能紊亂，造成血小板的高聚集，高活化，降低抗血小板藥物的血小板抑制作用。糖尿病患者血液中P選擇素增加；空腹血糖的升高造成平均血小板體積的增加；以及高血糖造成血小板產(chǎn)生過(guò)多的ATP[10]都將導(dǎo)致血小板活性的增高，增加氯吡格雷抵抗的幾率。

氯吡格雷療效的個(gè)體差異越來(lái)越受到臨床的關(guān)注，但是這種抵抗的機(jī)制受很多因素的影響。CYP2C19基因多態(tài)性在氯吡格雷抵抗中發(fā)揮重要作用，但并不是唯一的影響因素。如上述病例，雖然CYP2C19為正常野生型基因，但是仍舊表現(xiàn)為氯吡格雷抵抗，而且對(duì)于西洛他唑和替格瑞洛也表現(xiàn)為抵抗。所以此患者氯吡格雷抵抗可能與其他基礎(chǔ)疾病相關(guān)，或者是高血糖影響了抗血小板藥物的療效，導(dǎo)致抵抗。