氨基酸代謝物與線粒體自噬

王夢妍,褚秀玲,王琪琳

(1. 聊城大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院,山東 聊城 252059;2. 聊城大學(xué) 農(nóng)學(xué)與農(nóng)業(yè)工程學(xué)院 山東 聊城 252059)

1 引言

在活性氧(ROS)脅迫、營養(yǎng)缺乏、有毒化學(xué)物質(zhì)以及細(xì)胞衰老等外界條件的刺激下,線粒體DNA(mtDNA)突變會逐漸累積,細(xì)胞內(nèi)線粒體的膜電位會降低乃至去極化而受損。為了維持線粒體和細(xì)胞穩(wěn)態(tài),防止受損線粒體損傷細(xì)胞,損傷的線粒體被特異性標(biāo)記并被特異性包裹進(jìn)自噬體中,然后與溶酶體融合,從而在溶酶體中完成降解過程(見圖1)。線粒體自噬是一種通過特異性清除細(xì)胞質(zhì)中功能失調(diào)的線粒體從而維持線粒體功能完整性和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的選擇性自噬。線粒體自噬廣泛存在于哺乳動物中,對于維持細(xì)胞內(nèi)的線粒體平衡、線粒體質(zhì)量控制具有重要作用,因此調(diào)節(jié)線粒體自噬或許能成為治療某些疾病的一個新方向。

圖1 線粒體自噬的主要過程(引自Lu Y, et al. 2023)

氨基酸是蛋白質(zhì)合成的基本單位,它們也可以作為碳源為細(xì)胞提供生物能源;另外,某些氨基酸可以作為信號分子參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo),比如氨基酸能被相應(yīng)的傳感器感知,導(dǎo)致哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)的激活和自噬通量的抑制[1]。一些氨基酸相關(guān)代謝物在相應(yīng)條件下,可作為線粒體自噬的調(diào)節(jié)因子。線粒體自噬缺陷會導(dǎo)致受損線粒體的積累,這與多種疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。本文重點(diǎn)介紹了谷氨酰胺(氨)、γ-氨基丁酸、一氧化氮、亞精胺、褪黑素、半胱氨酸以及谷胱甘肽等氨基酸代謝物對線粒體自噬調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展,為進(jìn)一步研究氨基酸代謝物調(diào)控線粒體自噬機(jī)制提供一定的理論基礎(chǔ)。

2 谷氨酸代謝物與線粒體自噬

2.1 谷氨酰胺與線粒體自噬

谷氨酰胺作為最豐富的氨基酸,是核苷酸、氨基酸和六胺生物合成的氮源,也是谷氨酰胺分解為三羧酸循環(huán)中間物提供生物能的碳源,還可以參與線粒體自噬[2]。在谷氨酰胺分解過程中,谷氨酰胺通過氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ASCT2/SLC1A5進(jìn)入細(xì)胞,并在線粒體中被谷氨酰胺酶(GLS)催化轉(zhuǎn)化為谷氨酸,谷氨酸再被谷氨酸脫氫酶或丙氨酸或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)化為三羧酸循環(huán)的中間物α-酮戊二酸和氨。谷氨酰胺對自噬的調(diào)控較為復(fù)雜:一方面,谷氨酰胺生成的氨可以促進(jìn)線粒體自噬,通過產(chǎn)生的氨來調(diào)節(jié)溶酶體的pH值,從而調(diào)控溶酶體內(nèi)的降解過程以滿足細(xì)胞活動的需要[3];另一方面,谷氨酰胺可以間接激活mTOR,抑制自噬。氨以前被認(rèn)為是癌細(xì)胞中可擴(kuò)散的自噬誘導(dǎo)分子。研究發(fā)現(xiàn),添加氨可增加哺乳動物細(xì)胞中BNIP3(Bcl2相互作用蛋白3)、PINK1(PTEN 誘導(dǎo)的激酶1)和PRKN(Parkin RBR E3泛素蛋白連接酶)的表達(dá),導(dǎo)致線粒體自噬的增加。抑制GLS活性和谷氨酰胺戒斷可降低細(xì)胞BNIP3的表達(dá)[4]。在常氧條件下,氨暴露促進(jìn)缺氧誘導(dǎo)因子HIF1A的穩(wěn)定,并提高靶基因(包括Bnip3)的轉(zhuǎn)錄[5]。谷氨酸可以促進(jìn)PRKN易位到線粒體上進(jìn)行泛素化標(biāo)記;過量的谷氨酸也可以觸發(fā)Ca2+進(jìn)入線粒體,Ca2+與RHOT1(Ras homolog family member T1)結(jié)合,導(dǎo)致線粒體遷移受阻和PRKN募集到線粒體上,從而啟動線粒體自噬[6, 7]。

2.2 γ-氨基丁酸與線粒體自噬

γ-氨基丁酸(GABA)是谷氨酸在谷氨酸脫羧酶(GAD)的催化下合成的一種四碳非蛋白質(zhì)氨基酸,是大腦中最重要的一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。除了作為神經(jīng)遞質(zhì),γ-氨基丁酸還是神經(jīng)發(fā)生及神經(jīng)修復(fù)中的重要營養(yǎng)因子,參與調(diào)節(jié)氧化還原電位。γ-氨基丁酸與谷氨酸共同維持神經(jīng)興奮的平衡,這對避免情緒障礙的發(fā)生至關(guān)重要。γ-氨基丁酸(GABA)代謝紊亂在多種人類神經(jīng)系統(tǒng)疾病中均有表現(xiàn)[8, 9]。在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中,其中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸濃度升高,抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸濃度降低,可引起興奮的失調(diào)。此外,γ-氨基丁酸功能障礙導(dǎo)致興奮/抑制失衡也是誘發(fā)阿爾茨海默病(AD)的潛在因素,AD患者大腦中神經(jīng)遞質(zhì)失衡,興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸、天冬氨酸濃度降低,抑制性神經(jīng)遞質(zhì)甘氨酸濃度降低,GABA濃度升高[10]。β-淀粉樣蛋白(Aβ)及其合成的相關(guān)物質(zhì)可與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合而抑制GABA的釋放,還可切割其它底物調(diào)控GABA的功能[11]。

內(nèi)源性GABA水平的升高,可以抑制酵母過氧化物酶體自噬和線粒體自噬,但對其他自噬相關(guān)通路沒有抑制作用。這種過氧化物酶體自噬和線粒體自噬的缺陷可以通過補(bǔ)充雷帕霉素來修復(fù),這表明GABA通過mTOR激活依賴的方式抑制過氧化物酶體自噬和線粒體自噬。此外,補(bǔ)充GABA或者對乙醛脫氫酶5A1(aldehyde dehydrogenase 5 family member A1, ALDH5A1)進(jìn)行基因消融,會導(dǎo)致哺乳動物細(xì)胞內(nèi)形態(tài)異常線粒體的積累和有缺陷的線粒體自噬。因此GABA對線粒體自噬的抑制活性,可能與GABA紊亂相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[12]。

3 精氨酸代謝物與線粒體自噬

3.1 一氧化氮與線粒體自噬

一氧化氮(NO)是由一氧化氮合酶(NOS)催化精氨酸形成的一種親脂性、高擴(kuò)散性和短壽命的代謝物。NO可作為一種信號分子,在正常生理和疾病發(fā)生中都發(fā)揮著多種調(diào)控作用。比如,NO調(diào)控靶底物的S-亞硝基化,并參與翻譯后的調(diào)控和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[13]。過量的NO被轉(zhuǎn)化為有毒的活性氮,與電子傳遞鏈組分結(jié)合,會導(dǎo)致線粒體功能的破壞[14]。NO可以啟動PINK1-PRKN介導(dǎo)的線粒體自噬,即使在PINK1耗盡的細(xì)胞中,NO供體的暴露也會觸發(fā)PRKN易位到線粒體上。原因可能是PRKN在Cys323位點(diǎn)上的S-亞硝基化增強(qiáng)了E3泛素連接酶的活性,促進(jìn)了線粒體自噬[15, 16]。這種NO誘導(dǎo)的線粒體自噬可以促進(jìn)PINK1缺失的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞從線粒體損傷中恢復(fù)。然而,其他研究報道PINK1或PRKN的S-亞硝基化,導(dǎo)致PRKN向線粒體的易位顯著減少[17, 18]。研究表明,NO可能通過不同的機(jī)制干擾自噬小體的形成[19]。NO調(diào)控線粒體自噬似乎更為復(fù)雜,需要對其調(diào)控機(jī)制進(jìn)一步深入研究。

3.2 亞精胺與線粒體自噬

亞精胺是另一種由精氨酸衍生的多胺代謝物。對于哺乳動物,可以通過膳食補(bǔ)充、腸道微生物合成以及以精氨酸為前體的自主合成來獲取亞精胺。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),亞精胺是一種自噬依賴的抗衰老分子[20-22]。亞精胺可刺激小鼠心肌細(xì)胞的線粒體自噬,維持線粒體功能,延緩心臟衰老[23, 24]。因此,亞精胺具有高度的心臟保護(hù)作用。暴露于亞精胺,肌肉干細(xì)胞也會重新建立線粒體自噬功能,并導(dǎo)致肌肉干細(xì)胞衰老的逆轉(zhuǎn)[25]。

3.2.1 ATM調(diào)控亞精胺誘導(dǎo)的線粒體自噬。毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)(ataxia telangiectasia mutated, ATM)蛋白通過啟動線粒體自噬,在線粒體功能障礙的反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。有研究表明,亞精胺通過誘導(dǎo)線粒體去極化來誘導(dǎo)線粒體自噬,從而引發(fā)線粒體自噬體和線粒體溶酶體的形成,從而促進(jìn)PINK1在線粒體上的積累和PARKIN由胞質(zhì)向受損線粒體的易位,最終導(dǎo)致細(xì)胞線粒體質(zhì)量的降低,即發(fā)生線粒體自噬[26]。然而在ATM蛋白激酶抑制劑KU55933預(yù)處理的細(xì)胞中,PINK1的積累和PARKIN的易位受到抑制,PARKIN與自噬標(biāo)志蛋白LC3或PINK1的共定位也受到顯著影響。ATM蛋白激活了亞精胺誘導(dǎo)的線粒體自噬的級聯(lián)反應(yīng),在線粒體自噬過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用,通過調(diào)節(jié)PINK1的積累和PARKIN的易位來控制線粒體自噬的正常進(jìn)行。亞精胺誘導(dǎo)的線粒體自噬與ATM蛋白激酶依賴的PINK1-PRKN通路的激活有關(guān)[26]。在大多數(shù)哺乳動物細(xì)胞中,線粒體對選擇性自噬識別的啟動主要是由PTEN誘導(dǎo)的PINK1/PARKIN信號通路介導(dǎo)的。作為一種絲氨酸/蘇氨酸激酶,PINK1選擇性地穩(wěn)定在有缺陷線粒體的外膜上,來誘導(dǎo)線粒體自噬。積累的PINK1將胞質(zhì)中E3泛素連接酶PARKIN引入線粒體,隨后PARKIN泛素化線粒體表面的某些蛋白質(zhì),最終導(dǎo)致有缺陷線粒體的分離和降解[26]。然而PINK1/PARKIN信號級聯(lián)是如何啟動的還有待進(jìn)一步研究。

3.2.2 亞精胺通過mTOR信號通路誘導(dǎo)線粒體自噬。亞精胺還能提高自噬和線粒體自噬相關(guān)成分,包括BECN1、MAP1LC3、PINK1、PRKN、ULK1和ATG蛋白,并促進(jìn)AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)的激活和mTOR的抑制[27]。AMPK/mTOR信號通路在激活自噬中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。有關(guān)大鼠的研究表明,亞精胺可顯著增加AMPK的磷酸化,降低mTOR的磷酸化,自噬體數(shù)量增加,從而促進(jìn)線粒體自噬;而用AMPK抑制劑處理后,p-AMPK和p-mTOR的表達(dá)水平則與上述研究結(jié)果相反,表明線粒體自噬被抑制[28]。因此,亞精胺可通過AMPK/mTOR信號通路增強(qiáng)自噬通量。mTOR是線粒體自噬的關(guān)鍵調(diào)控因子,可磷酸化ATG13和ULK(Unc-51-like kinase),且對ULK活性具有抑制作用,阻止線粒體自噬體的形成。由此可見,亞精胺可抑制mTOR磷酸化,并激活A(yù)MPK的磷酸化,AMPK在功能水平上抑制mTOR,可以進(jìn)一步促進(jìn)亞精胺誘導(dǎo)的線粒體自噬。然而,這些研究主要以外源性亞精胺作為模型,而內(nèi)源性亞精胺在線粒體自噬中的確切功能和機(jī)制尚不清楚。

4 色氨酸代謝物與線粒體自噬

4.1 褪黑素與線粒體自噬

N-乙?；?5-甲氧基色胺(褪黑素)是一種色氨酸來源的僅在松果體中合成的多效內(nèi)源性激素,主要參與日常和季節(jié)節(jié)律的最佳協(xié)調(diào)。褪黑素具有顯著的線粒體保護(hù)特性,可以改善線粒體的完整性,并對多種心血管和神經(jīng)退行性疾病具有預(yù)防作用。褪黑素能清除活性氧ROS毒性,抑制ROS介導(dǎo)的胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞EIF2AK4/GCN2(真核翻譯起始因子2α激酶4)-ATF4(轉(zhuǎn)錄激活因子4)-BNIP3依賴的線粒體自噬,緩解鎘誘導(dǎo)的胎兒生長受限[29]。此外,褪黑素通過PPARG(過氧化物酶體增殖物激活受體γ)-FUNDC1(線粒體自噬受體)拮抗血小板的線粒體自噬,從而抑制線粒體能量的產(chǎn)生,抑制血小板過度活躍,減輕心肌缺血-再灌注損傷[30]。然而,PPARG信號通路如何調(diào)控FUNDC1依賴的線粒體自噬尚不清楚。褪黑素還通過抑制線粒體膜復(fù)合物(VDAC1-HK2-mPTP)拮抗心臟微血管中的線粒體自噬。褪黑素激活A(yù)MPK,促進(jìn)DNM1L(dynamin 1 like)在Ser37位點(diǎn)的磷酸化,但在Ser616位點(diǎn)去磷酸化,鈍化DNM1L依賴的線粒體分裂。線粒體結(jié)構(gòu)的維持可恢復(fù)VDAC1-HK2的相互作用,阻止mPTP開放和PINK1-PRKN激活,最終阻斷線粒體自噬,減輕缺血-再灌注誘導(dǎo)的心臟損傷[31]。褪黑素激活阿爾茨海默病小鼠模型的ALDH2(乙醛脫氫酶2)-CGAS(環(huán)GMP-AMP合酶)-STING1(干擾素反應(yīng)刺激因子cGAMP相互作用因子1)-TBK1(TANK結(jié)合激酶1)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)軸,并恢復(fù)心肌細(xì)胞的線粒體自噬[32]。在非酒精性脂肪肝發(fā)病過程中,褪黑素可抑制NR4A1(nuclear receptor subfamily 4 group A member 1)的表達(dá),從而阻斷DNA激活的蛋白激酶催化亞基PRKDC和TP53的活化,導(dǎo)致BNIP3上調(diào),線粒體自噬重建,改善肝細(xì)胞線粒體功能[33]。因此,褪黑素對線粒體自噬的影響是復(fù)雜的,且與環(huán)境有關(guān)。

4.2 犬尿氨酸與線粒體自噬

除了參與褪黑激素的生物合成之外,色氨酸還可以參與犬尿氨酸途徑,犬尿氨酸途徑是關(guān)于NAD+從頭合成的唯一代謝途徑。犬尿氨酸通路的紊亂是許多衰老疾病的潛在致病因素。隨著衰老和線粒體功能障礙,參與這一途徑的酶逐漸失活。犬尿氨酸代謝的終點(diǎn)產(chǎn)物犬尿烯酸和NAD+以及代謝分支中的幾種中間代謝產(chǎn)物,是這些疾病的潛在干預(yù)靶點(diǎn)[34,35]。NAD+作為一種有效的線粒體自噬誘導(dǎo)因子,通過犬尿氨酸途徑的從頭合成對于維持線粒體完整性至關(guān)重要。通過補(bǔ)充色氨酸或增加代謝通量進(jìn)而增加NAD+的產(chǎn)生,可增強(qiáng)秀麗隱桿線蟲的線粒體功能,壽命延長和病理延遲[36],而犬尿氨酸途徑相關(guān)的關(guān)鍵酶的功能喪失則會導(dǎo)致先天性器官畸形[37]。此外,犬尿氨酸途徑也可以獨(dú)立于代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)線粒體的完整性。KMO(犬尿氨酸3-單加氧酶)是犬尿氨酸途徑中的限速酶之一,定位于線粒體外膜[38]。全基因組RNAi篩選發(fā)現(xiàn)KMO是線粒體形態(tài)學(xué)和PRKN依賴的線粒體自噬的調(diào)節(jié)因子。在cn/KMO缺陷果蠅中,線粒體質(zhì)量增加但呼吸能力下降,支持了KMO可能調(diào)節(jié)線粒體自噬的觀點(diǎn)。果蠅的研究表明,cn/KMO與pink1、park和Drp1/DNM1L在基因上相互作用,且不依賴于犬尿氨酸的代謝[39]。然而,其潛在的機(jī)制尚不清楚。

5 含硫氨基酸與線粒體自噬

5.1 半胱氨酸與線粒體自噬

半胱氨酸和甲硫氨酸是主要的含硫氨基酸,主要通過清除自由基和活性氧來維持細(xì)胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)[40]。因此,半胱氨酸和甲硫氨酸都能影響線粒體自噬活性并不意外。硫化氫(H2S)是一種重要的氣體遞質(zhì),在調(diào)節(jié)心血管功能中起著重要作用,它是由半胱氨酸經(jīng)胱硫醚γ-裂解酶(CSE)和胱硫醚β-合成酶(CBS)轉(zhuǎn)化而成的[41]。CSE可以利用半胱氨酸或同型半胱氨酸在其輔助因子5-磷酸吡哆醛(PLP)的存在下產(chǎn)生H2S。CBS不單單從半胱氨酸中產(chǎn)生H2S,也可以通過半胱氨酸和同型半胱氨酸結(jié)合產(chǎn)生H2S。H2S水平在細(xì)胞中受到嚴(yán)格控制,因為氣體信號分子的過?；蛉狈Χ际怯泻Φ摹＞€粒體在H2S分解代謝中起核心作用,參與調(diào)節(jié)H2S的穩(wěn)態(tài)水平。低濃度的H2S對機(jī)體健康有益,但高濃度的H2S具有毒性,特別是通過干擾某些線粒體蛋白的氧化磷酸化或巰基化而對線粒體產(chǎn)生毒性[42]。已有研究表明,H2S可以通過調(diào)控線粒體自噬來保護(hù)心臟。H2S與蛋白質(zhì)反應(yīng),將蛋白質(zhì)上氨基酸的巰基(-SH)修飾為SSH,進(jìn)而激活蛋白質(zhì)發(fā)揮生物功能[43]。

外源性H2S可以抑制腦缺血損傷造成的氧化應(yīng)激,改善神經(jīng)元線粒體功能從而起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。有研究認(rèn)為,當(dāng)線粒體自噬在某些疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮正面作用時,外源性H2S處理可上調(diào)線粒體自噬;當(dāng)自噬發(fā)揮負(fù)面作用時,外源性H2S則通過下調(diào)線粒體自噬發(fā)揮保護(hù)作用。外源性H2S促進(jìn)PRKN募集到線粒體上并增強(qiáng)PINK1-PRKN介導(dǎo)的線粒體自噬[44]。H2S介導(dǎo)的PRKN和線粒體自噬相關(guān)的去泛素化酶USP8的巰基化增強(qiáng)了相應(yīng)的酶活性,促進(jìn)了PINK1-PRKN介導(dǎo)的線粒體自噬[45,46]。外源性H2S可保護(hù)缺血再灌注導(dǎo)致的神經(jīng)元線粒體功能損傷,降低神經(jīng)元的線粒體自噬程度,從而對神經(jīng)元進(jìn)行保護(hù),Akt/mTOR通路在其中起調(diào)控作用。在同型半胱氨酸存在的條件下,CBS、CSE和3MST(3-巰基丙酮酸硫基轉(zhuǎn)移酶)的三重基因治療的體外腎動脈培養(yǎng)會產(chǎn)生更多的H2S。

5.2 甲硫氨酸與線粒體自噬

除了半胱氨酸,甲硫氨酸是另一種含硫氨基酸。蛋白質(zhì)中的甲硫氨酸殘基易被氧化,因此甲硫氨酸構(gòu)成了抗氧化防御機(jī)制的一種重要成份,并對細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)有重要貢獻(xiàn)[48]。限制含甲硫氨酸的飲食可以顯著延長酵母、果蠅、小鼠等各種模式生物的健康壽命。線粒體自噬是延長壽命所必需的[49]。實(shí)驗發(fā)現(xiàn),在甲硫氨酸限制期間,PRKN和磷酸化泛素顯著增加,表明PINK1-PRKN參與了這種線粒體自噬[50]。來自甲硫氨酸代謝的S-腺苷甲硫氨酸是重要的甲基供體,它能促進(jìn)PPP2/PP2A(蛋白磷酸酶2)催化亞基的甲基化,導(dǎo)致自噬和選擇性線粒體自噬的不足[51]。S-腺苷甲硫氨酸也可以作為信號分子,通過mTOR信號通路抑制線粒體自噬。已有研究表明,線粒體自噬受營養(yǎng)敏感的靶標(biāo)TORC1的調(diào)控。然而營養(yǎng)成分調(diào)控TORC1通路的具體機(jī)制還不是很不清楚。

5.3 谷胱甘肽與線粒體自噬

谷胱甘肽(GSH),γ-L-谷氨酰-L-半胱氨酰-甘氨酸三肽,是細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵決定因子,由谷氨酸半胱氨酸連接酶(GCL)連接半胱氨酸和谷氨酸生成γ-谷氨酰半胱氨酸,然后由谷胱甘肽合成酶(GSS)催化γ-谷氨酰半胱氨酸和甘氨酸生成GSH。線粒體谷胱甘肽在許多過程中發(fā)揮重要作用,包括鐵硫簇的生物合成、過氧化氫解毒以及神經(jīng)疾病的發(fā)生[52]。GSH通過GSH依賴的過氧化物酶參與氧化應(yīng)激反應(yīng)并被轉(zhuǎn)化為氧化型GSH(GSSG)。雖然GSH在線粒體中不是從頭合成的,但有證據(jù)表明多種線粒體相關(guān)的GSH載體蛋白可以介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)GSH的線粒體轉(zhuǎn)運(yùn),并決定線粒體內(nèi)的氧化還原穩(wěn)態(tài)[53]。在酵母中,化學(xué)或基因操作誘導(dǎo)的內(nèi)源性GSH減少啟動選擇性線粒體自噬,但不啟動一般性自噬,這種線粒體自噬可以通過補(bǔ)充細(xì)胞通透性的GSH或抗氧化劑N-乙酰-L-半胱氨酸來抑制,以使細(xì)胞GSH豐度正常化[54]。另外,GSH抑制ATG32(一種線粒體錨定蛋白,對線粒體自噬至關(guān)重要)的表達(dá),會導(dǎo)致線粒體自噬缺陷[55]。酵母的線粒體自噬與磷脂生物合成途徑有關(guān),磷脂酰乙醇胺通過兩個甲基轉(zhuǎn)移酶(Cho2和Opi3)轉(zhuǎn)化為磷脂酰膽堿。在線粒體自噬誘導(dǎo)條件下,缺乏甲基轉(zhuǎn)移酶Opi3的細(xì)胞表現(xiàn)出Cho2抑制的延遲,導(dǎo)致谷胱甘肽水平異常增加和ATG32的抑制[55]。然而,GSH是否能調(diào)節(jié)哺乳動物細(xì)胞中的線粒體自噬,目前尚不清楚。

6 結(jié)語

氨基酸作為生物生命活動的重要營養(yǎng)物質(zhì)之一,在提高機(jī)體的免疫力、增強(qiáng)機(jī)體的抗應(yīng)激能力以及維持碳平衡、氮平衡等方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。營養(yǎng)缺乏,尤其是氨基酸缺乏,會誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生線粒體自噬,在短時間內(nèi)使細(xì)胞在特殊生理狀態(tài)下維持合成代謝與分解代謝的平衡。氨基酸相關(guān)代謝物作為線粒體自噬的調(diào)節(jié)物,在線粒體自噬中的作用和機(jī)制是不相同的(見表1),也是非常復(fù)雜的。不同氨基酸代謝物對不同細(xì)胞線粒體自噬的調(diào)控機(jī)制存在差異,目前大多數(shù)氨基酸代謝物調(diào)控線粒體自噬的深層次機(jī)制尚不清楚。

表1 氨基酸相關(guān)代謝物對線粒體自噬的調(diào)控

線粒體是一種高度動態(tài)的細(xì)胞器,具有不斷的融合、分裂、遷移、生物發(fā)生和去除的特性。這些線粒體行為相互協(xié)調(diào),以維持正常的線粒體質(zhì)量和數(shù)量。不同的途徑通過感知不同的線粒體應(yīng)激來協(xié)調(diào)線粒體自噬以用于線粒體質(zhì)量控制,這表明維持適當(dāng)?shù)木€粒體自噬活性來維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)是非常必要的。以往的一些研究,旨在探索內(nèi)源性代謝物在線粒體自噬中的生理相關(guān)性,主要依賴于這些代謝物或代謝前體的外源性管理。在某些情況下,這些外源性補(bǔ)充量可能大大超過了內(nèi)源性水平。因此,內(nèi)源性代謝物在線粒體自噬調(diào)控中確切的生理作用有待進(jìn)一步深入研究。研究已經(jīng)證明,氨基酸代謝物的優(yōu)化調(diào)控可以驅(qū)動適當(dāng)水平的線粒體自噬,為相關(guān)疾病的干預(yù)提供理想的營養(yǎng)設(shè)計。因此利用現(xiàn)代分子生物學(xué)方法,研究不同氨基酸代謝物對不同細(xì)胞線粒體自噬的調(diào)控機(jī)制,對進(jìn)一步揭示氨基酸代謝物對生命體新陳代謝及生長發(fā)育的機(jī)制具有重要意義。