度拉糖肽對肥胖2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者肝臟脂肪含量的影響

肖艷新 趙立威 李立琴 何姣

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是我國第一大慢性肝臟疾病，其病理表現(xiàn)為肝實質細胞脂肪變性。NAFLD 病程進展緩慢，如果發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），則發(fā)生肝纖維化、肝硬化甚至肝細胞肝癌的風險增高[1-2]。肥胖、2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、代謝綜合征是NASH 患者進展為肝纖維化的危險因素[3]。胰高血糖素樣肽-1 受體（glucagonlike peptide-1 receptor，GLP-1R）激動劑用于治療T2DM與肥胖，已證實能夠降低體重、改善脂質代謝與胰島素抵抗、減輕炎癥反應[4-5]。度拉糖肽是長效GLP-1R 激動劑，與較短效制劑比較，患者具有更好的耐受性和依從性[6]。本研究對肥胖T2DM 合并NAFLD 患者給予度拉糖肽治療，觀察治療后患者體重、代謝指標及肝臟脂肪含量等指標的變化情況，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2020 年11 月至2021 年7 月在保定市第一中心醫(yī)院門診及住院的肥胖T2DM 合并NAFLD患者64 例，42 例給予度拉糖肽治療（度拉糖肽組），其中男23 例，女19 例，年齡26～61（38.7±7.0）歲；22 例給予利拉魯肽治療（利拉魯肽組），其中男10 例，女12例，年齡23～56（41.1±7.9）歲。兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。納入標準：符合1999 年WHO 定義的糖尿病診斷和分型標準[7]；FPG 6.1～10.0 mmol/L 且糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1C，HbA1C）6.5%～9.0%；BMI≥24 kg/m2；符合2018 版《非酒精性脂肪性肝病防治指南》有關NAFLD 的診斷[8]。排除標準：既往有甲狀腺髓樣癌病史、多發(fā)性內分泌腺瘤綜合征或胰腺炎病史等；各種糖尿病急性并發(fā)癥，嚴重慢性并發(fā)癥，慢性并發(fā)癥急性發(fā)作期；嚴重心腦血管意外及肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、風濕性疾病病史；妊娠或哺乳期女性；入組前3個月應用過影響肝臟脂肪含量或肝功能的藥物。本研究經保定市第一中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查通過（批準文號：2020073），所有研究對象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 檢測指標 檢測兩組患者治療前及治療24 周后體重等一般資料、代謝指標，并行肝臟影像學檢查。抽取空腹靜脈血3 mL，采用日本Olympus AU2700 全自動生化分析儀測定血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、ALT、AST、FPG、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 h-PBG）；采用日本愛科來HA8180 高壓液相色譜分析法測定HbA1C；采用德國Cobas8000 電化學發(fā)光法測定空腹胰島素；采用美國IMMAGE800 蛋白分析儀散射比濁法測定CRP；采用XS-500i 電阻抗法測定PLT。穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）=FPG（mmol/L）×空腹胰島素（uU/mL）/22.5；計算肝纖維化4 因子指數(shù)（fibrosis index based on the 4 factor，F(xiàn)ib-4）=[年齡（歲）×AST（U/L）]/[PLT（109/L）×ALT1/2]。采用荷蘭Philips 公司EPIQ5 超聲儀器進行肝臟超聲檢查；采用法國Echosens 公司FibroScan 502 測定肝臟脂肪衰減值（controlled attenuation parameters，CAP）。采用美國General Electric 公司64 排CT 儀進行肝臟CT 檢查，測定肝臟、脾臟CT值，計算肝/脾CT比值。

1.2.2 治療方法 度拉糖肽組予度拉糖肽（美國禮來公司，規(guī)格：1.5 mg/0.5 mL，批號：S20190022）1.5 mg，1 次/周，皮下注射。利拉魯肽組予利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，規(guī)格：3 mL/18 mg，批號：J20110026）起始劑量為0.6 mg，1 次/d，皮下注射，若無不可耐受的不良反應，每周增加0.6 mg，至1.8 mg，1 次/d，維持該劑量至隨訪結束。如無禁忌所有患者均給予二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g/片，批號：J20120010）0.5 g，3 次/d，口服。同時給予常規(guī)飲食、運動指導：在目標能量攝入基礎上減少500 kcal/d 能量攝入；建議每周至少運動3 次，每周運動時間150～200 min。血糖達標范圍：FPG≤7 mmol/L，2 h-PBG≤10 mmol/L。如治療12 周后患者FPG 仍未達標，聯(lián)合其他降糖藥物或更改治療方案，同時患者退出研究。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。采用多元線性回歸分析治療后Fib-4、CAP、肝/脾CT 比值變化的影響因素。相關性分析采用Pearson 相關或Spearman 秩相關。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療后臨床資料比較 治療24 周后，度拉糖肽組體重、BMI、腰圍、TC、LDL-C、TG、FPG、2 h-PBG、HbA1C、HOMA-IR、ALT、AST、Fib-4、CRP、CAP 較治療前下降，HDL-C、肝/脾CT 比值較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。利拉魯肽組體重、BMI、腰圍、TG、FPG、2 h-PBG、HbA1C、HOMA-IR、ALT、AST、Fib-4、CAP 較治療前下降，肝/脾CT 比值較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；TC、LDL-C、HDL-C、CRP 與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。與利拉魯肽組比較，度拉糖肽組體重、BMI、腰圍、HOMA-IR 和CAP 下降，肝/脾CT 比值升高，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。與利拉魯肽組比較，度拉糖肽組體重、BMI、腰圍、TC、LDL-C、HbA1C、CRP 和CAP 下降程度更明顯，肝/脾CT 比值升高程度更明顯（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療24 周后臨床資料比較

2.2 度拉糖肽治療24周后患者CAP、肝/脾CT比值差值與體重、代謝指標及炎癥指標的相關性分析 相關性分析顯示，體重、BMI、HbA1C下降水平與CAP下降水平均呈正相關（r=0.412、0.405、0.327，均P＜0.05）；體重、BMI、FPG、HOMA-IR 下降水平與肝/脾CT比值升高水平均呈負相關（r=-0.391、-0.449、-0.539、-0.458，均P＜0.05），見表3。

表3 度拉糖肽治療24 周后患者CAP、肝/脾CT 比值差值與體重、代謝指標及炎癥指標的相關性分析

2.3 度拉糖肽治療24 周后患者CAP、肝/脾CT 比值變化的影響因素 多元線性回歸分析顯示，以CAP 差值為因變量，以體重、BMI、HbA1C差值為自變量，體重、HbA1C差值是CAP 下降的影響因素（均P＜0.05）；以肝/脾CT 比值差值為因變量，以體重、BMI、FPG、HOMA-IR差值為自變量，F(xiàn)PG、BMI差值是肝/脾CT 比值升高的影響因素（均P＜0.01），見表4。

表4 度拉糖肽治療24 周后患者CAP、肝/脾CT 比值變化的影響因素

3 討論

營養(yǎng)過剩是肝細胞脂質過度堆積的根本原因，NAFLD 已成為90%以上的肥胖、近70%的超重和約25%的正常體重患者的主要健康問題[9]。目前尚缺乏有效針對NAFLD 的治療藥物，但減重、飲食和運動生活方式干預是基本治療措施[10]。研究證實，利拉魯肽能夠改善胰島素敏感性和脂質代謝，降低體重和肝臟脂肪含量[11]。也有兩項研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療12 周并未改善肝臟脂肪含量，但這兩項研究只持續(xù)12 周，陰性結果可能與干預時間較短有關[12-13]。目前有關度拉糖肽對NAFLD 患者肝臟脂肪含量影響研究較少。本研究給予肥胖T2DM 合并NAFLD 患者度拉糖肽治療24 周，患者的體重及肝臟脂肪含量下降，肝功能及糖脂代謝紊亂改善，胰島素抵抗減輕。

Kuchay 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，給予合并NAFLD 的T2DM患者度拉糖肽治療24 周，患者體重和肝臟脂肪含量明顯下降。本研究應用振動控制瞬時彈性成像技術檢測CAP 及肝/脾CT 比值評估肝臟脂肪含量，發(fā)現(xiàn)度拉糖肽治療24 周時患者CAP 下降（20.8±7.5）dB/m，較利拉魯肽治療組CAP 水平更低。而肝/脾CT 比值上升0.2±0.1，較利拉魯肽治療組水平更高。提示度拉糖肽可減少肝臟脂肪肝含量，與Kuchay 等[14]的研究結果一致。在LEAN 研究中，給予NAFLD 患者利拉魯肽治療48周，降低了肝臟脂肪含量并延緩了肝硬化進展[15]。有關度拉糖肽研究發(fā)現(xiàn)，度拉糖肽可以降低T2DM 患者肝酶[16]，但并未減少NASH 的血液標志物角蛋白-18 及Ⅲ型前膠原肽水平[17]。本研究顯示,度拉糖肽治療后患者肝酶及Fib-4 較前下降，提示度拉糖肽對NASH 及延緩肝臟纖維化可能有一定作用，但需要病理研究支持。

本研究發(fā)現(xiàn)，度拉糖肽治療24 周后患者體重下降7.7%，與利拉魯肽治療組比較，體重水平更低，且多元線性回歸分析提示CAP 下降與體重下降密切相關，與既往研究結果一致[14]。既往研究證明，熱量限制引起的體重減輕5%～10%可明顯改善NAFLD/NASH 病理[18]。Petit等[19]選取口服二甲雙胍和（或）胰島素促泌劑、皮下注射胰島素血糖控制不佳的T2DM 患者，給予利拉魯肽1.2 mg、1 次/d 皮下注射治療24 周后，應用MRI 評估患者肝臟脂肪含量，發(fā)現(xiàn)治療后肝臟脂肪含量下降，且與體重下降呈正相關。本研究結果顯示，度拉糖肽降低CAP 作用優(yōu)于利拉魯肽，可能與其降低體重更為顯著有關。度拉糖肽治療后患者CRP 水平較利拉魯肽組水平更低，推測體重下降后患者體內慢性炎癥水平下降也是肝臟脂肪含量改善的原因之一。

本研究發(fā)現(xiàn)，度拉糖肽治療24 周后糖脂代謝紊亂明顯改善，但較利拉魯肽治療組無統(tǒng)計學差異。多元線性回歸分析提示CAP 下降與血糖下降密切相關?；A研究顯示，肝臟新生脂肪生成受碳水化合物反應元件結合蛋白轉錄因子調控，而血糖升高時該轉錄因子水平增高[20]。度拉糖肽可能通過降低血糖從而達到降低肝內脂肪作用。

本研究度拉糖肽治療組有3 例患者因消化道不良反應退出研究，停藥后癥狀均緩解，無其他嚴重不良事件發(fā)生。度拉糖肽治療24 周能夠有效降低肝臟脂肪含量，優(yōu)于利拉魯肽，且安全性良好。本研究樣本量小且尚未進行長時間隨訪，應進一步開展隨機對照大樣本研究，并延長隨訪時間，明確度拉糖肽治療T2DM 合并NAFLD 患者持續(xù)作用及是否可延緩或避免肝纖維化發(fā)生。