格列美脲聯(lián)合二甲雙胍和節(jié)律運(yùn)動干預(yù)對2型糖尿病患者胰島功能、心血管危險的影響

王立新 劉長虎 王明磊 梁軍 李敏 高琳琳

1濟(jì)南市第二人民醫(yī)院內(nèi)科，濟(jì)南 250001；2濟(jì)南市中心醫(yī)院保健兼老年一病房，濟(jì)南 250001；3濟(jì)南市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，濟(jì)南 250013

2型糖尿病是臨床常見的慢性代謝紊亂性疾病，患者體內(nèi)存在胰島素抵抗、胰島素分泌相對不足，導(dǎo)致血糖升高，常伴有脂質(zhì)、蛋白質(zhì)代謝紊亂［1］。隨著病程進(jìn)展，可引發(fā)心腦血管、腎臟、視網(wǎng)膜、外周神經(jīng)等并發(fā)癥［2］。目前，臨床對于2型糖尿病的治療以飲食控制、適度運(yùn)動以及藥物治療為主。二甲雙胍屬于雙胍類降糖藥物，是目前臨床治療2型糖尿病的一線藥物，可通過增加外周組織對葡萄糖的利用而發(fā)揮降糖作用［3］。

格列美脲是一種新型磺脲類降糖藥物，可通過調(diào)節(jié)胰島分泌而產(chǎn)生降糖作用。已有的研究認(rèn)為，二甲雙胍與格列美脲二者聯(lián)合應(yīng)用時可產(chǎn)生協(xié)同作用，在短期內(nèi)即可達(dá)到滿意的血糖控制效果［4］。但對其作用機(jī)制以及對心血管系統(tǒng)的影響相關(guān)研究較少。本研究探討格列美脲聯(lián)合二甲雙胍和節(jié)律運(yùn)動干預(yù)對2型糖尿病患者胰島功能、炎癥狀態(tài)和心血管危險的影響，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1.一般資料

選取2020年1月至2023年2月來濟(jì)南市第二人民醫(yī)院治療的99例2型糖尿病患者，依據(jù)擲硬幣法分為對照組和觀察組。對照組50例采用二甲雙胍結(jié)合節(jié)律運(yùn)動治療，觀察組49例采用格列美脲聯(lián)合二甲雙胍和節(jié)律運(yùn)動治療。對照組男31例，女19例；年齡45～73（61.25±2.64）歲；病程2～12（6.42±3.19）年。觀察組男30例，女19例；年齡44～71（61.31±2.60）歲；病程3～11（6.37±3.21）年。兩組患者性別、病程及年齡比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）?；颊呒凹覍偻獗敬窝芯坎⒑炇鹬橥鈺狙芯拷?jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（JNEYE20230611）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡42～75歲；（2）患者符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［5］中的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）無血液系統(tǒng)疾病者；（4）不合并其他系統(tǒng)疾病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神疾病患者；（2）惡性腫瘤或急性感染患者；（3）對本次研究藥物過敏患者；（4）肝腎功能不全者；（5）有出血傾向或者凝血功能障礙患者。

2.方法

所有患者均控制飲食，對照組采用二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司）結(jié)合節(jié)律運(yùn)動治療，口服二甲雙胍0.25～0.50 g/次，2～3次/d，于餐中或餐后即刻服用。節(jié)律運(yùn)動：每日進(jìn)行有氧慢跑30～60 min，注意調(diào)節(jié)呼吸、控制步幅和速度，注意監(jiān)測心率，當(dāng)心率超過120次/min時停止運(yùn)動。發(fā)生低血糖反應(yīng)時含服糖塊。觀察組采用格列美脲（賽諾菲安萬特北京制藥有限公司）聯(lián)合二甲雙胍和節(jié)律運(yùn)動治療?？诜窳忻离?～2 mg/d，于早餐前頓服。二甲雙胍和運(yùn)動療法同對照組。兩組均于治療3個月后評價療效。

3.觀察指標(biāo)

（1）比較兩組患者空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、餐后2 h血糖（2-hour postprandial glucose，2hPG）值；（2）比較兩組患者胰島素抵抗指數(shù)（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、胰島素敏感指數(shù)（insulin sensitivity index，ISI）及胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）；（3）比較兩組患者血清白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平；（4）比較兩組患者三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及總膽固醇（total cholesterol，TC）水平；（5）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括低血糖、肝功異常、心力衰竭、心動過快及心絞痛。

于治療前、治療3個月后抽取患者空腹靜脈血標(biāo)本10 ml，分裝于三支真空采血管，一支血標(biāo)本以轉(zhuǎn)速2 500 r/min離心10 min（離心半徑30 cm），取血清采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司BS-200型全自動生化分析儀檢測FPG、FINS、TG、TC、LDL-C。于進(jìn)食后2 h后再次取血同法檢測2hPG。計算HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。ISI=1/HOMA-IR。HOMA-β=20×FINS（/FPG-3.5）。一支血標(biāo)本采用日本Tosoh公司7180型全自動糖化血紅蛋白儀檢測HbA1c。一支血標(biāo)本以轉(zhuǎn)速3 500 r/min離心10 min（離心半徑30 cm），取血清采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司RT-96A型酶標(biāo)儀檢測IL-1β、CRP、TNF-α水平，酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒為上海臻科生物科技有限公司產(chǎn)品。

4.統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0軟件，計量資料包括年齡、FPG等，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，采用（）表示，獨立樣本t檢驗分析組間指標(biāo)差異，配對t檢驗分析組內(nèi)治療前后指標(biāo)差異；計數(shù)資料包括性別及不良反應(yīng)發(fā)生情況等，χ2檢驗分析組間指標(biāo)差異；P＜0.05即認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組治療效果比較（表1）

表1 兩組2型糖尿病患者治療效果比較（）

表1 兩組2型糖尿病患者治療效果比較（）

注：對照組采用二甲雙胍結(jié)合節(jié)律運(yùn)動治療，觀察組采用格列美脲聯(lián)合二甲雙胍和節(jié)律運(yùn)動治療；FPG為空腹血糖，HbA1c為糖化血紅蛋白，BMI為體質(zhì)量指數(shù)，F(xiàn)INS為空腹胰島素，2hPG為餐后2 h血糖；與同組治療前比較，aP＜0.05

治療后7.34±1.14a 8.04±1.23a-2.935 0.004組別觀察組對照組t值P值例數(shù)49 50 FPG（mmol/L）治療前9.03±1.38 8.98±1.40 0.179 0.858治療后6.68±1.21a 7.25±1.26a-2.295 0.024 HbA1c（%）治療前10.29±1.33 10.35±1.30-0.227 0.821治療后7.10±0.95a 7.71±1.03a-3.061 0.003 BMI（kg/m2）治療前24.84±2.47 24.79±2.52 0.100 0.921治療后24.52±2.36 24.63±2.38-0.231 0.818 FINS（μU/ml）治療前12.86±3.52 12.79±3.56 0.098 0.922治療后7.68±2.57a 8.94±2.96a-2.260 0.026 2hPG（mmol/L）治療前13.20±1.38 13.23±1.41-0.107 0.915

兩組治療前FPG、BMI、HbA1c、FINS、2hPG及治療后BMI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組治療后FPG、HbA1c、FINS及2hPG較治療前降低且治療后觀察組四項指標(biāo)均低于對照組（均P＜0.05）。

2.兩組治療前后胰島功能比較（表2）

表2 兩組2型糖尿病患者治療前后胰島功能比較（）

表2 兩組2型糖尿病患者治療前后胰島功能比較（）

注：對照組采用二甲雙胍結(jié)合節(jié)律運(yùn)動治療，觀察組采用格列美脲聯(lián)合二甲雙胍和節(jié)律運(yùn)動治療；HOMA-IR為胰島素抵抗指數(shù)，HOMA-β為胰島β細(xì)胞功能指數(shù)，ISI為胰島素敏感指數(shù)；與同組治療前比較，aP＜0.05

ISI治療后2.95±0.43a 2.64±0.47a 3.422 0.001組別觀察組對照組t值P值例數(shù)49 50 HOMA-IR治療前4.14±0.85 4.12±0.87 0.116 0.908治療后2.15±0.39a 2.39±0.40a-3.022 0.003 HOMA-β治療前36.54±3.80 36.61±3.77-0.092 0.927治療后47.63±2.75a 45.91±2.61a 3.192 0.002治療前1.63±0.36 1.65±0.37-0.273 0.786

治療前兩組胰島功能比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后兩組HOMA-IR較治療前降低，且觀察組降低幅度大于對照組（均P＜0.05），治療后兩組ISI及HOMA-β比治療前上升，且治療后觀察組高于對照組（均P＜0.05）。

3.兩組治療前后血清炎癥因子比較（表3）

表3 兩組2型糖尿病患者治療前后血清炎癥因子比較（）

表3 兩組2型糖尿病患者治療前后血清炎癥因子比較（）

注：對照組采用二甲雙胍結(jié)合節(jié)律運(yùn)動治療，觀察組采用格列美脲聯(lián)合二甲雙胍和節(jié)律運(yùn)動治療；IL-1β為白細(xì)胞介素-1β，CRP為C反應(yīng)蛋白，TNF-α為腫瘤壞死因子；與同組治療前比較，aP＜0.05

治療后8.62±1.36a 9.54±1.59a-3.091 0.003組別觀察組對照組t值P值例數(shù)49 50 IL-1β（ng/L）治療前12.85±3.04 12.64±3.08 0.341 0.734治療后4.86±1.02a 5.48±1.23a-2.727 0.008 CRP（mg/L）治療前3.75±0.05 3.74±0.06 0.900 0.370治療后1.34±0.03a 1.39±0.04a-7.025＜0.001 TNF-α（ng/L）治療前23.42±3.82 23.26±3.90 0.206 0.837

治療前兩組血清炎癥因子比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后兩組IL-1β、CRP及TNF-α 3個炎癥因子水平比治療前降低且治療后觀察組低于對照組（均P＜0.05）。

4.兩組治療前后血脂指標(biāo)比較（表4）

表4 兩組2型糖尿病患者治療前后血脂指標(biāo)比較（mmol/L，）

表4 兩組2型糖尿病患者治療前后血脂指標(biāo)比較（mmol/L，）

注：對照組采用二甲雙胍結(jié)合節(jié)律運(yùn)動治療，觀察組采用格列美脲聯(lián)合二甲雙胍和節(jié)律運(yùn)動治療；TG為三酰甘油，TC為總膽固醇，LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；與同組治療前比較，aP＜0.05

TG TC LDL-C治療后2.50±0.29a 2.69±0.32a-3.094 0.003組別觀察組對照組t值P值例數(shù)49 50治療前5.23±1.16 5.19±1.14 0.173 0.863治療后4.17±1.18a 4.73±1.02a-2.528 0.013治療前4.82±2.23 4.75±2.27 0.155 0.877治療后2.28±0.95a 2.89±1.13a-2.904 0.005治療前3.70±0.38 3.73±0.40-0.382 0.703

治療前兩組血脂指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后兩組TG、LDL-C及TC水平較治療前下降，且觀察組患者下降幅度更大（均P＜0.05）。

5.兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（表5）

表5 兩組2型糖尿病患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

觀察組低血糖、肝功異常、心力衰竭、心動過速及心絞痛不良反應(yīng)總發(fā)生率與對照組患者比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

討論

隨著老齡化社會的到來，中國2型糖尿病患者的數(shù)量呈現(xiàn)快速增長態(tài)勢，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國2型糖尿病的患病率從20世紀(jì)80年代的0.67%升高至2013年的10.40%［6］。中國由于人口基數(shù)較大，已成為世界上2型糖尿病患者最多的國家［7］。飲食、運(yùn)動等生活方式干預(yù)以及藥物治療是目前臨床治療2型糖尿病的主要方法，而降糖治療是一個長期的過程，選擇安全、有效的降糖藥物對于控制血糖、減少并發(fā)癥非常重要［8］。二甲雙胍是2型糖尿病的一線用藥，單用或聯(lián)合應(yīng)用均可取得一定的療效［9］。

格列美脲是第三代磺脲類降糖藥物，可促進(jìn)胰島素分泌，作用時間持久，降血糖效果良好。與其他磺脲類降糖藥物相比，格列美脲引起的低血糖反應(yīng)更少［10］。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后FPG、HbA1c、FINS及2hPG較治療前降低且治療后觀察組四項指標(biāo)均低于對照組。治療后兩組ISI、HOMA-β比治療前上升，且治療后觀察組高于對照組；HOMA-IR較治療前降低，且觀察組降低幅度大于對照組患者。這一結(jié)果提示，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍及節(jié)律運(yùn)動治療2型糖尿病可更好地降低血糖、改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。這與已有的研究報道結(jié)論一致［11］。這是由于二甲雙胍可通過提高外周組織對胰島素的敏感性，促進(jìn)葡萄糖的利用率，并控制肝糖原異生和肝糖輸出而控制血糖［12］。格列美脲可誘導(dǎo)胰島素β細(xì)胞去極化，開放電壓敏感鉀通道，引起鈣離子內(nèi)流，通過胞吐作用刺激胰島素分泌而降低血糖水平［13］。兩種藥物聯(lián)用時可通過不同的降糖機(jī)制發(fā)揮協(xié)同增效作用，更好地糾正機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，降低血糖水平。

機(jī)體胰島素抵抗是引起2型糖尿病的主要原因，胰島素抵抗與機(jī)體微炎癥、肥胖、某些疾病等有關(guān)［14］。IL-1β是引起機(jī)體微炎癥最活躍的細(xì)胞因子，可促進(jìn)胰島素抵抗，引起血管內(nèi)皮受損，與2型糖尿病患者的血管并發(fā)癥有關(guān)［15］。CRP是敏感的炎癥因子，在炎癥早期即可升高［16］。TNF-α高表達(dá)時可促進(jìn)脂肪分解，引起血漿游離脂肪酸升高而導(dǎo)致胰島素抵抗［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組IL-1β、CRP和TNF-α水平比治療前降低且治療后觀察組低于對照組。這一結(jié)果提示，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍及節(jié)律運(yùn)動治療2型糖尿病可更好地減輕機(jī)體微炎癥狀態(tài)，這是其減輕胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的重要機(jī)制。這是由于格列美脲除降糖作用外，還具有抑制血小板聚集、抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用［18］。李鳳等［19］研究證實，格列美脲可顯著降低2型糖尿病患者血糖，改善脂代謝，降低血清IL-1β水平、抑制NALP3炎性小體的活性，具有良好的抗炎作用。

2型糖尿病患者常伴有脂質(zhì)代謝紊亂，體內(nèi)TC、TG等含量增多時可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞內(nèi)膽固醇積聚過度，從而影響胰島β細(xì)胞功能［12］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后兩組TG、LDL-C及TC水平較治療前下降，且觀察組患者下降幅度更大。這一結(jié)果提示，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍及節(jié)律運(yùn)動治療2型糖尿病有助于調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減輕高脂血癥狀態(tài)，從而保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。

本研究還發(fā)現(xiàn)，對照組與觀察組低血糖、肝功異常、心力衰竭、心動過速及心絞痛不良反應(yīng)總發(fā)生率相仿。這一結(jié)果提示，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍及節(jié)律運(yùn)動治療2型糖尿病的安全性良好，不會顯著增加不良反應(yīng)風(fēng)險。

綜上所述，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍及節(jié)律運(yùn)動治療2型糖尿病，降糖效果更好，能明顯改善患者的胰島功能、血脂水平，患者炎癥反應(yīng)更低，心血管不良反應(yīng)少。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突