王立新 劉長(zhǎng)虎 王明磊 梁軍 李敏 高琳琳
1濟(jì)南市第二人民醫(yī)院內(nèi)科,濟(jì)南 250001;2濟(jì)南市中心醫(yī)院保健兼老年一病房,濟(jì)南 250001;3濟(jì)南市第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,濟(jì)南 250013
2型糖尿病是臨床常見(jiàn)的慢性代謝紊亂性疾病,患者體內(nèi)存在胰島素抵抗、胰島素分泌相對(duì)不足,導(dǎo)致血糖升高,常伴有脂質(zhì)、蛋白質(zhì)代謝紊亂[1]。隨著病程進(jìn)展,可引發(fā)心腦血管、腎臟、視網(wǎng)膜、外周神經(jīng)等并發(fā)癥[2]。目前,臨床對(duì)于2型糖尿病的治療以飲食控制、適度運(yùn)動(dòng)以及藥物治療為主。二甲雙胍屬于雙胍類(lèi)降糖藥物,是目前臨床治療2型糖尿病的一線(xiàn)藥物,可通過(guò)增加外周組織對(duì)葡萄糖的利用而發(fā)揮降糖作用[3]。
格列美脲是一種新型磺脲類(lèi)降糖藥物,可通過(guò)調(diào)節(jié)胰島分泌而產(chǎn)生降糖作用。已有的研究認(rèn)為,二甲雙胍與格列美脲二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可產(chǎn)生協(xié)同作用,在短期內(nèi)即可達(dá)到滿(mǎn)意的血糖控制效果[4]。但對(duì)其作用機(jī)制以及對(duì)心血管系統(tǒng)的影響相關(guān)研究較少。本研究探討格列美脲聯(lián)合二甲雙胍和節(jié)律運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)2型糖尿病患者胰島功能、炎癥狀態(tài)和心血管危險(xiǎn)的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。
選取2020年1月至2023年2月來(lái)濟(jì)南市第二人民醫(yī)院治療的99例2型糖尿病患者,依據(jù)擲硬幣法分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組50例采用二甲雙胍結(jié)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療,觀察組49例采用格列美脲聯(lián)合二甲雙胍和節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療。對(duì)照組男31例,女19例;年齡45~73(61.25±2.64)歲;病程2~12(6.42±3.19)年。觀察組男30例,女19例;年齡44~71(61.31±2.60)歲;病程3~11(6.37±3.21)年。兩組患者性別、病程及年齡比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)?;颊呒凹覍偻獗敬窝芯坎⒑炇鹬橥鈺?shū),本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(JNEYE20230611)。
納入標(biāo)準(zhǔn):(1)患者年齡42~75歲;(2)患者符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]中的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)無(wú)血液系統(tǒng)疾病者;(4)不合并其他系統(tǒng)疾病患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)精神疾病患者;(2)惡性腫瘤或急性感染患者;(3)對(duì)本次研究藥物過(guò)敏患者;(4)肝腎功能不全者;(5)有出血傾向或者凝血功能障礙患者。
所有患者均控制飲食,對(duì)照組采用二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司)結(jié)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療,口服二甲雙胍0.25~0.50 g/次,2~3次/d,于餐中或餐后即刻服用。節(jié)律運(yùn)動(dòng):每日進(jìn)行有氧慢跑30~60 min,注意調(diào)節(jié)呼吸、控制步幅和速度,注意監(jiān)測(cè)心率,當(dāng)心率超過(guò)120次/min時(shí)停止運(yùn)動(dòng)。發(fā)生低血糖反應(yīng)時(shí)含服糖塊。觀察組采用格列美脲(賽諾菲安萬(wàn)特北京制藥有限公司)聯(lián)合二甲雙胍和節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療??诜窳忻离?~2 mg/d,于早餐前頓服。二甲雙胍和運(yùn)動(dòng)療法同對(duì)照組。兩組均于治療3個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。
(1)比較兩組患者空腹血糖(fasting plasma glucose,F(xiàn)PG)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、空腹胰島素(fasting insulin,F(xiàn)INS)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial glucose,2hPG)值;(2)比較兩組患者胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)、胰島素敏感指數(shù)(insulin sensitivity index,ISI)及胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-β);(3)比較兩組患者血清白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平;(4)比較兩組患者三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)及總膽固醇(total cholesterol,TC)水平;(5)比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括低血糖、肝功異常、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)快及心絞痛。
于治療前、治療3個(gè)月后抽取患者空腹靜脈血標(biāo)本10 ml,分裝于三支真空采血管,一支血標(biāo)本以轉(zhuǎn)速2 500 r/min離心10 min(離心半徑30 cm),取血清采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司BS-200型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)FPG、FINS、TG、TC、LDL-C。于進(jìn)食后2 h后再次取血同法檢測(cè)2hPG。計(jì)算HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。ISI=1/HOMA-IR。HOMA-β=20×FINS(/FPG-3.5)。一支血標(biāo)本采用日本Tosoh公司7180型全自動(dòng)糖化血紅蛋白儀檢測(cè)HbA1c。一支血標(biāo)本以轉(zhuǎn)速3 500 r/min離心10 min(離心半徑30 cm),取血清采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司RT-96A型酶標(biāo)儀檢測(cè)IL-1β、CRP、TNF-α水平,酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒為上海臻科生物科技有限公司產(chǎn)品。
數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0軟件,計(jì)量資料包括年齡、FPG等,數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布,采用()表示,獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析組間指標(biāo)差異,配對(duì)t檢驗(yàn)分析組內(nèi)治療前后指標(biāo)差異;計(jì)數(shù)資料包括性別及不良反應(yīng)發(fā)生情況等,χ2檢驗(yàn)分析組間指標(biāo)差異;P<0.05即認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
表1 兩組2型糖尿病患者治療效果比較()
表1 兩組2型糖尿病患者治療效果比較()
注:對(duì)照組采用二甲雙胍結(jié)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療,觀察組采用格列美脲聯(lián)合二甲雙胍和節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療;FPG為空腹血糖,HbA1c為糖化血紅蛋白,BMI為體質(zhì)量指數(shù),F(xiàn)INS為空腹胰島素,2hPG為餐后2 h血糖;與同組治療前比較,aP<0.05
治療后7.34±1.14a 8.04±1.23a-2.935 0.004組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)49 50 FPG(mmol/L)治療前9.03±1.38 8.98±1.40 0.179 0.858治療后6.68±1.21a 7.25±1.26a-2.295 0.024 HbA1c(%)治療前10.29±1.33 10.35±1.30-0.227 0.821治療后7.10±0.95a 7.71±1.03a-3.061 0.003 BMI(kg/m2)治療前24.84±2.47 24.79±2.52 0.100 0.921治療后24.52±2.36 24.63±2.38-0.231 0.818 FINS(μU/ml)治療前12.86±3.52 12.79±3.56 0.098 0.922治療后7.68±2.57a 8.94±2.96a-2.260 0.026 2hPG(mmol/L)治療前13.20±1.38 13.23±1.41-0.107 0.915
兩組治療前FPG、BMI、HbA1c、FINS、2hPG及治療后BMI比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);兩組治療后FPG、HbA1c、FINS及2hPG較治療前降低且治療后觀察組四項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組(均P<0.05)。
表2 兩組2型糖尿病患者治療前后胰島功能比較()
表2 兩組2型糖尿病患者治療前后胰島功能比較()
注:對(duì)照組采用二甲雙胍結(jié)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療,觀察組采用格列美脲聯(lián)合二甲雙胍和節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療;HOMA-IR為胰島素抵抗指數(shù),HOMA-β為胰島β細(xì)胞功能指數(shù),ISI為胰島素敏感指數(shù);與同組治療前比較,aP<0.05
ISI治療后2.95±0.43a 2.64±0.47a 3.422 0.001組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)49 50 HOMA-IR治療前4.14±0.85 4.12±0.87 0.116 0.908治療后2.15±0.39a 2.39±0.40a-3.022 0.003 HOMA-β治療前36.54±3.80 36.61±3.77-0.092 0.927治療后47.63±2.75a 45.91±2.61a 3.192 0.002治療前1.63±0.36 1.65±0.37-0.273 0.786
治療前兩組胰島功能比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);治療后兩組HOMA-IR較治療前降低,且觀察組降低幅度大于對(duì)照組(均P<0.05),治療后兩組ISI及HOMA-β比治療前上升,且治療后觀察組高于對(duì)照組(均P<0.05)。
表3 兩組2型糖尿病患者治療前后血清炎癥因子比較()
表3 兩組2型糖尿病患者治療前后血清炎癥因子比較()
注:對(duì)照組采用二甲雙胍結(jié)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療,觀察組采用格列美脲聯(lián)合二甲雙胍和節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療;IL-1β為白細(xì)胞介素-1β,CRP為C反應(yīng)蛋白,TNF-α為腫瘤壞死因子;與同組治療前比較,aP<0.05
治療后8.62±1.36a 9.54±1.59a-3.091 0.003組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)49 50 IL-1β(ng/L)治療前12.85±3.04 12.64±3.08 0.341 0.734治療后4.86±1.02a 5.48±1.23a-2.727 0.008 CRP(mg/L)治療前3.75±0.05 3.74±0.06 0.900 0.370治療后1.34±0.03a 1.39±0.04a-7.025<0.001 TNF-α(ng/L)治療前23.42±3.82 23.26±3.90 0.206 0.837
治療前兩組血清炎癥因子比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);治療后兩組IL-1β、CRP及TNF-α 3個(gè)炎癥因子水平比治療前降低且治療后觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)。
表4 兩組2型糖尿病患者治療前后血脂指標(biāo)比較(mmol/L,)
表4 兩組2型糖尿病患者治療前后血脂指標(biāo)比較(mmol/L,)
注:對(duì)照組采用二甲雙胍結(jié)合節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療,觀察組采用格列美脲聯(lián)合二甲雙胍和節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療;TG為三酰甘油,TC為總膽固醇,LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇;與同組治療前比較,aP<0.05
TG TC LDL-C治療后2.50±0.29a 2.69±0.32a-3.094 0.003組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)49 50治療前5.23±1.16 5.19±1.14 0.173 0.863治療后4.17±1.18a 4.73±1.02a-2.528 0.013治療前4.82±2.23 4.75±2.27 0.155 0.877治療后2.28±0.95a 2.89±1.13a-2.904 0.005治療前3.70±0.38 3.73±0.40-0.382 0.703
治療前兩組血脂指標(biāo)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);治療后兩組TG、LDL-C及TC水平較治療前下降,且觀察組患者下降幅度更大(均P<0.05)。
表5 兩組2型糖尿病患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]
觀察組低血糖、肝功異常、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)速及心絞痛不良反應(yīng)總發(fā)生率與對(duì)照組患者比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
隨著老齡化社會(huì)的到來(lái),中國(guó)2型糖尿病患者的數(shù)量呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)態(tài)勢(shì),流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),中國(guó)2型糖尿病的患病率從20世紀(jì)80年代的0.67%升高至2013年的10.40%[6]。中國(guó)由于人口基數(shù)較大,已成為世界上2型糖尿病患者最多的國(guó)家[7]。飲食、運(yùn)動(dòng)等生活方式干預(yù)以及藥物治療是目前臨床治療2型糖尿病的主要方法,而降糖治療是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程,選擇安全、有效的降糖藥物對(duì)于控制血糖、減少并發(fā)癥非常重要[8]。二甲雙胍是2型糖尿病的一線(xiàn)用藥,單用或聯(lián)合應(yīng)用均可取得一定的療效[9]。
格列美脲是第三代磺脲類(lèi)降糖藥物,可促進(jìn)胰島素分泌,作用時(shí)間持久,降血糖效果良好。與其他磺脲類(lèi)降糖藥物相比,格列美脲引起的低血糖反應(yīng)更少[10]。本研究發(fā)現(xiàn),兩組治療后FPG、HbA1c、FINS及2hPG較治療前降低且治療后觀察組四項(xiàng)指標(biāo)均低于對(duì)照組。治療后兩組ISI、HOMA-β比治療前上升,且治療后觀察組高于對(duì)照組;HOMA-IR較治療前降低,且觀察組降低幅度大于對(duì)照組患者。這一結(jié)果提示,格列美脲聯(lián)合二甲雙胍及節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療2型糖尿病可更好地降低血糖、改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。這與已有的研究報(bào)道結(jié)論一致[11]。這是由于二甲雙胍可通過(guò)提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性,促進(jìn)葡萄糖的利用率,并控制肝糖原異生和肝糖輸出而控制血糖[12]。格列美脲可誘導(dǎo)胰島素β細(xì)胞去極化,開(kāi)放電壓敏感鉀通道,引起鈣離子內(nèi)流,通過(guò)胞吐作用刺激胰島素分泌而降低血糖水平[13]。兩種藥物聯(lián)用時(shí)可通過(guò)不同的降糖機(jī)制發(fā)揮協(xié)同增效作用,更好地糾正機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),降低血糖水平。
機(jī)體胰島素抵抗是引起2型糖尿病的主要原因,胰島素抵抗與機(jī)體微炎癥、肥胖、某些疾病等有關(guān)[14]。IL-1β是引起機(jī)體微炎癥最活躍的細(xì)胞因子,可促進(jìn)胰島素抵抗,引起血管內(nèi)皮受損,與2型糖尿病患者的血管并發(fā)癥有關(guān)[15]。CRP是敏感的炎癥因子,在炎癥早期即可升高[16]。TNF-α高表達(dá)時(shí)可促進(jìn)脂肪分解,引起血漿游離脂肪酸升高而導(dǎo)致胰島素抵抗[17]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組IL-1β、CRP和TNF-α水平比治療前降低且治療后觀察組低于對(duì)照組。這一結(jié)果提示,格列美脲聯(lián)合二甲雙胍及節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療2型糖尿病可更好地減輕機(jī)體微炎癥狀態(tài),這是其減輕胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)的重要機(jī)制。這是由于格列美脲除降糖作用外,還具有抑制血小板聚集、抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用[18]。李鳳等[19]研究證實(shí),格列美脲可顯著降低2型糖尿病患者血糖,改善脂代謝,降低血清IL-1β水平、抑制NALP3炎性小體的活性,具有良好的抗炎作用。
2型糖尿病患者常伴有脂質(zhì)代謝紊亂,體內(nèi)TC、TG等含量增多時(shí)可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞內(nèi)膽固醇積聚過(guò)度,從而影響胰島β細(xì)胞功能[12]。本研究發(fā)現(xiàn),治療后兩組TG、LDL-C及TC水平較治療前下降,且觀察組患者下降幅度更大。這一結(jié)果提示,格列美脲聯(lián)合二甲雙胍及節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療2型糖尿病有助于調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝,減輕高脂血癥狀態(tài),從而保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。
本研究還發(fā)現(xiàn),對(duì)照組與觀察組低血糖、肝功異常、心力衰竭、心動(dòng)過(guò)速及心絞痛不良反應(yīng)總發(fā)生率相仿。這一結(jié)果提示,格列美脲聯(lián)合二甲雙胍及節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療2型糖尿病的安全性良好,不會(huì)顯著增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。
綜上所述,格列美脲聯(lián)合二甲雙胍及節(jié)律運(yùn)動(dòng)治療2型糖尿病,降糖效果更好,能明顯改善患者的胰島功能、血脂水平,患者炎癥反應(yīng)更低,心血管不良反應(yīng)少。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突