基于“腦氣-腦神-腦髓”論治線粒體腦肌病

王 垚,李楠楠,任 珊,陳 路,康盛華,冉維正,張新寧,趙 迪,陳志剛

線粒體腦肌病是一類(lèi)由線粒體基因或核基因突變引起的線粒體功能障礙,三磷酸腺苷(ATP)合成不足,引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肌肉組織等多系統(tǒng)功能障礙的疾病[1]。該病目前分為線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及腦卒中樣發(fā)作、肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維、Keams-Sayre綜合征、線粒體神經(jīng)胃腸腦肌病4種亞型[2]。4種亞型均可見(jiàn)智能減退、精神行為異常、視力聽(tīng)力下降以及運(yùn)動(dòng)障礙等,但各亞型又有其各自的特征性表現(xiàn)。該病的預(yù)后較差,目前西醫(yī)缺乏敏感且有效的治療措施,多以對(duì)癥治療為主,療效有限[3]。因中藥治療多靶點(diǎn)的特點(diǎn),治療上有一定優(yōu)勢(shì)。陳志剛教授對(duì)于線粒體腦肌病有獨(dú)特的理解,并基于腦氣-腦髓-腦神的理論提出了線粒體腦肌病的核心病機(jī)體系,臨床上以此為指導(dǎo),療效顯著。

1 腦氣-腦髓-腦神的生理關(guān)系

陳志剛教授結(jié)合多年臨床經(jīng)驗(yàn),提出了中醫(yī)腦病學(xué)的腦氣-腦髓-腦神的辨證體系,認(rèn)為腦氣起著激發(fā)和推動(dòng)的作用,同時(shí)也是溝通腦髓與腦神的橋梁,腦髓是大腦的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),腦神是腦髓的外在表現(xiàn)、功能的體現(xiàn)[4]。

1.1 腦氣與腦髓

《難經(jīng)·八難》云:“氣者,人之根本也,根絕則莖葉枯矣”。提出人的生命活動(dòng)跟人體氣的盛衰與條達(dá)與否有著密不可分的關(guān)系。而腦氣作為腦的基本物質(zhì)與動(dòng)力也有著對(duì)于大腦活動(dòng)的激發(fā)與推動(dòng)的作用。腦氣旺盛,則大腦的生理活動(dòng)力強(qiáng);腦氣虛弱則大腦生命活動(dòng)力差;腦氣運(yùn)行紊亂,則腦的生理功能失調(diào)。腦位于頭顱之中,其實(shí)質(zhì)是由腦髓匯聚而成,故稱(chēng)“腦為髓?！薄！鹅`樞·海論》云:“髓海有余,則輕勁多力,自過(guò)其度。髓海不足,則腦轉(zhuǎn)耳鳴,脛酸眩冒,目無(wú)所見(jiàn),倦怠安臥”。表明了腦髓有著掌管感覺(jué)運(yùn)動(dòng)的功能。腎藏精氣,精化生腦髓。五臟通過(guò)經(jīng)脈將氣血精微輸送至腦髓,這其中需要腦氣對(duì)于五谷之氣的推動(dòng)作用?！鹅`樞·口問(wèn)》云:“故上氣不足,腦為之不滿(mǎn),耳為之苦命,頭為之苦傾目為之眩”?？梢?jiàn)腦氣不足,則可見(jiàn)腦髓不充,因而出現(xiàn)頭暈?zāi)垦５饶X竅不利的癥狀。

1.2 腦氣與腦神

李時(shí)珍提出“腦為元神之府”,汪昂提出“人之記性皆在腦中”。即腦神是人體思維、意識(shí)、情感等精神活動(dòng)的主宰?！端貑?wèn)·宣明五氣篇》所云:“五臟所藏,心藏神,肺藏魄,肝藏魂,脾藏意,腎藏志,是謂五臟所藏”。也闡明不光是腦神掌管人的思維意識(shí),五臟也參與到了神識(shí)的管理中來(lái)。五臟的臟氣功能充沛,則腦中腦氣的氣機(jī)協(xié)調(diào),可以資助腦神發(fā)揮正常的生理作用?！爸髅鲃t下安”,腦神的功能協(xié)調(diào)也是腦氣及五臟之氣各司其職的基礎(chǔ)。腦氣與腦神的功能統(tǒng)一,才能使腦氣、腦神發(fā)揮各自正常生理功能。如果臨床上出現(xiàn)五臟六腑的功能衰敗,則很容易出現(xiàn)神志昏迷;同樣的,如果病人出現(xiàn)神識(shí)異常,也很可能出現(xiàn)臟腑經(jīng)絡(luò)功能紊亂。

1.3 腦髓與腦神

《素問(wèn)·五臟生成篇》云:“諸髓者,皆屬于腦”,揭示了腦髓具有可以支配骨髓、脊髓等“髓”的作用?！度A洋藏象約編》云:“夫居元首之內(nèi),貫腰脊之中,統(tǒng)領(lǐng)官骸,聯(lián)絡(luò)關(guān)節(jié)……腦髓是也”。揭示了腦髓的生理結(jié)構(gòu)特性。在這里,腦髓不僅僅指顱內(nèi)之髓,而是指所有位于骨腔之中,可以聯(lián)絡(luò)腦與四肢關(guān)節(jié)的腦髓、脊髓、骨髓。髓與腎的關(guān)系最為密切,腎藏精,腎精充盈,則髓的生化有源。腦髓的結(jié)構(gòu)完整,才能發(fā)揮腦神的生理作用。腦神有廣義、狹義之分,狹義的腦神指人的思維意識(shí)活動(dòng)以及情緒情感等。唐容川言:“人之才智,均出于腦髓”。即是說(shuō)明人的靈機(jī)靈感均是出自腦髓。而廣義的腦神是指人體整個(gè)生命活動(dòng)的主宰,即腦神通過(guò)支配腦髓、脊髓、骨髓等以鼓動(dòng)和維持生命活動(dòng)的力量。

2 基于腦氣-腦髓-腦神理論理解線粒體腦肌病病機(jī)

線粒體腦肌病是一種發(fā)作性的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,主要臨床表現(xiàn)為卒中樣發(fā)作、癲癇發(fā)作、頭痛、嘔吐、步態(tài)障礙、肢體乏力、智能障礙以及視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)障礙等,以癥狀進(jìn)行性加重為表現(xiàn)[5]。中醫(yī)方面并沒(méi)有該病病名,常根據(jù)其不同的臨床癥狀將其歸在“骨繇”“顫證”“癇癥”“癡呆”“頭痛”等病名。關(guān)于其病因病機(jī),其在不同階段的病機(jī)并不相同。線粒體腦肌病發(fā)病早期以腦氣紊亂、伏邪竄擾為主,鮮有虛癥。而隨著疾病的遷延反復(fù),因氣機(jī)逆亂而形成的痰邪血瘀留滯于腦髓,阻礙了腦髓生產(chǎn)的生理功能,此時(shí)更多屬于虛實(shí)夾雜。隨著病情綿延日久,久病消耗腦氣,腎虛髓減,病性則以虛為主。所以在辨證治療時(shí),應(yīng)審時(shí)度勢(shì),結(jié)合病人癥狀與病程共同判斷。

2.1 腦氣紊亂,邪氣竄擾

腦氣的正常運(yùn)行是腦功能健全的基礎(chǔ),需要先天稟賦的充備,也需要后天之氣的充養(yǎng)。然而《素問(wèn)·評(píng)熱病論篇》言:“邪之所湊,其氣必虛”。若人體感染外邪,腦氣功能紊亂,可旋即發(fā)病,可見(jiàn)頭痛,可見(jiàn)癇癥,可見(jiàn)中風(fēng)。然而《靈素節(jié)注類(lèi)編·熱病》云:“邪伏血?dú)庵?必隨生陽(yáng)之氣而動(dòng),動(dòng)甚則病發(fā),然其發(fā)也,隨其所注而無(wú)定處?！比绻庑扒秩敫?則腦氣夾風(fēng)、痰、瘀等邪氣易伏于體內(nèi)發(fā)病,外風(fēng)侵襲,內(nèi)風(fēng)擾動(dòng),腦氣失衡,隨著腦氣的盛衰而侵?jǐn)_人體,其發(fā)病位置并不固定。若伏邪竄擾五竅,可發(fā)為視力模糊、聽(tīng)力下降;若邪氣竄擾頭部,可見(jiàn)頭痛;邪氣竄擾腦絡(luò)腦髓,見(jiàn)認(rèn)知下降、智能障礙;邪氣竄擾肢體經(jīng)絡(luò)可導(dǎo)致步態(tài)障礙、肢體乏力等。王永炎院士也曾提出“腦氣絡(luò)”概念,認(rèn)為其是承載腦氣流動(dòng)的通道,而其現(xiàn)代醫(yī)學(xué)本質(zhì)是大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),邪氣的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念更類(lèi)似于神經(jīng)炎癥反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞壞死、凋亡等。因此,腦氣紊亂,邪氣竄擾是線粒體腦肌病的發(fā)病基礎(chǔ)。

2.2 腦氣不足,痰瘀毒邪留滯腦髓

由于伏邪傷人具有反復(fù)發(fā)作以及潛伏的特性,且久病耗傷人體正氣。如《溫病條辨》云:“伏邪不肯解散,正陽(yáng)餒弱”,也闡明了伏邪潛藏于體內(nèi)時(shí)會(huì)反復(fù)耗傷人體正氣,使正氣虛衰。《靈樞·口問(wèn)》云:“上氣不足,腦為之不滿(mǎn),耳為之苦鳴,頭為之苦傾,目為之?！?。說(shuō)明腦氣不足會(huì)導(dǎo)致腦髓不充,進(jìn)而出現(xiàn)耳鳴、頭沉、目眩等臨床癥狀?！鞍俨∩跉狻?若腦氣不足,激發(fā)推動(dòng)之力弱,則氣血精微的循行受阻,致使痰瘀互結(jié),毒邪內(nèi)生。線粒體腦肌病常見(jiàn)有癲癇癥狀,而所謂“無(wú)痰不作癇”也是強(qiáng)調(diào)了痰邪在疾病中的重要作用。水濕停聚,聚而成痰,阻于經(jīng)絡(luò),侵?jǐn)_腦髓,故而可見(jiàn)癇癥發(fā)作。同時(shí),無(wú)形之痰又可隨著氣機(jī)升降而遍布肢體百骸,故而可見(jiàn)肢體運(yùn)動(dòng)不利。《醫(yī)林改錯(cuò)》云:“抽風(fēng)之癥,氣虛無(wú)疑……血管無(wú)氣,必停留而淤”腦氣不足,氣不攝血,離經(jīng)之血便是瘀,血行瘀滯同樣可見(jiàn)癇癥、頭痛等癥。腦氣不足,邪氣留滯腦髓,蘊(yùn)久而成毒。毒邪常與痰濕、瘀血裹挾為患,形成毒損腦髓的病機(jī)。毒邪可化風(fēng)、化火,也可引動(dòng)伏邪,合而擾亂腦髓。

2.3 腎虛髓虧,神機(jī)失用

腦髓是由腎精滋養(yǎng)而成?！吨T病源候論》云:“腎氣不成,則腦髓不足”。若病人患病日久,正氣陽(yáng)氣會(huì)耗傷更甚,見(jiàn)臟腑功能減退。“腎者,作強(qiáng)之官,伎巧出焉”,表明腎氣的充盛是腦思維活動(dòng)的必要條件。若腎精不足,則腦髓也會(huì)隨之衰減。腦氣具有充養(yǎng)腦髓的功能,腦髓充足則腦力充沛,耳聰目明;反之則會(huì)有反應(yīng)遲鈍、記憶力減退等。隨著腦氣不足、腦髓失養(yǎng),腦神也會(huì)出現(xiàn)功能障礙。狹義的腦神是指人的思維意識(shí),當(dāng)腦氣腦髓的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變時(shí),病人的魂、神、魄、意、志均可能會(huì)發(fā)生改變,可出現(xiàn)癡呆、健忘、癲狂癇等臨床癥狀。廣義的腦神則是指大腦支配人體一切生命活動(dòng)的總合?！澳X為元神之府”,當(dāng)腦神失去了腎精的滋養(yǎng),腦神支配五臟六腑功能活動(dòng)的能力減弱,則會(huì)出現(xiàn)各種相關(guān)臨床癥狀。在《中國(guó)神經(jīng)系統(tǒng)線粒體病的診治指南》[1]中也提出病人可能出現(xiàn)腦灰質(zhì)變性相關(guān)癥狀、壞死性脊髓病相關(guān)癥狀、小腦共濟(jì)失調(diào)相關(guān)癥狀,甚至?xí)霈F(xiàn)線粒體相關(guān)心肌病的情況,幾乎涵蓋了中醫(yī)腦病相關(guān)的所有系統(tǒng)相關(guān)的臨床癥狀[6]。

3 腦氣-腦髓-腦神理論在線粒體腦肌病治療中的應(yīng)用

線粒體腦肌病是一種由于線粒體DNA功能缺陷,引起ATP合成障礙,導(dǎo)致能量來(lái)源不足的疾病[7]。其累及大腦、肌肉時(shí)被稱(chēng)為線粒體腦肌病,主要臨床表現(xiàn)有發(fā)作性頭痛、發(fā)作性腦卒中、癲癇、精神異常、惡心、嘔吐、智能障礙等,其臨床表現(xiàn)常反復(fù)發(fā)作[8]。腦氣作為推動(dòng)氣血精微流動(dòng)的功能概念,與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中能量的概念有異曲同工之妙。腦氣與腎精相互滋長(zhǎng),腦氣不足則能量不足。故在治療上應(yīng)當(dāng)以補(bǔ)益元?dú)鉃楸尽，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為因能量代謝障礙引起的乳酸堆積會(huì)造成不可逆的神經(jīng)損傷。而中醫(yī)方面,腦氣不足,虛氣留滯而引起的邪氣潛伏、痰瘀毒損留滯腦髓也有類(lèi)似的病理過(guò)程。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療上是以瓜氨酸等促進(jìn)乳酸代謝以清除代謝產(chǎn)物,而中醫(yī)治療則是以祛邪治療為主。隨著病情遷延,病人會(huì)因?yàn)榉磸?fù)卒中、癲癇等發(fā)作而出現(xiàn)嚴(yán)重的智能減退與運(yùn)動(dòng)障礙,最終導(dǎo)致死亡。在這個(gè)階段,病人多屬本虛標(biāo)實(shí)之證。腦氣不足,腎虛髓減、腦神失養(yǎng)為本,痰濁、瘀血、毒邪留滯腦髓為標(biāo)。

臨證治療時(shí),常分期治療。在疾病早期時(shí)以腦氣紊亂為主,病性尚未深入腦髓,治療時(shí)以固護(hù)腦氣為主,常用黃芪赤風(fēng)湯加減治療。以黃芪補(bǔ)益元?dú)?防風(fēng)平肝息風(fēng),赤芍活血通絡(luò),可相對(duì)溫和地調(diào)氣。在治療時(shí)也可以添加蜂房、半枝蓮等兼顧祛邪解毒之品。研究表明,黃芪赤風(fēng)湯可以改善腦梗死病人腦組織病理變化,并減少炎癥反應(yīng)[9]。在疾病的中晚期,病性深入腦髓,病性常虛實(shí)夾雜。治療上當(dāng)以標(biāo)本兼治,在補(bǔ)腎益髓的基礎(chǔ)上酌情予祛痰、化瘀之品等。常以補(bǔ)益類(lèi)中藥方劑為主,如地黃飲子、圣愈湯等,治療上脾腎雙補(bǔ)、補(bǔ)腎與益髓并重。常用熟地黃、山萸肉、黃精等補(bǔ)益腎氣,以楮實(shí)子、沙苑子、菟絲子等補(bǔ)腎益髓,以人參、黃芪等大補(bǔ)元?dú)?。研究發(fā)現(xiàn),圣愈湯可以促進(jìn)缺血性腦卒中病人的功能恢復(fù)[10]。地黃飲子可以提高阿爾茨海默病大鼠線粒體合成能力,從而改善學(xué)習(xí)和工作記憶能力[11]。

4 驗(yàn)案舉隅

病人,男,39歲,于2020年9月21日于我院門(mén)診因“視力下降、發(fā)作性抽搐3年”就診。病人3年前勞累后出現(xiàn)發(fā)作性抽搐伴意識(shí)不清,發(fā)作持續(xù)3 min后好轉(zhuǎn),于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,考慮癲癇發(fā)作,查腦電圖未見(jiàn)明顯異常,囑病人定期觀察。2017年1月—2020年7月病人自覺(jué)視力下降,語(yǔ)言表達(dá)能力減弱,認(rèn)知水平下降,無(wú)癲癇發(fā)作。2020年7月病人無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左手麻木,左上肢不自主動(dòng)作,持續(xù)時(shí)間1 min左右,間隔10 min后再次發(fā)作。當(dāng)日病人出現(xiàn)類(lèi)似癥狀10次左右,持續(xù)1～3 min,期間3次發(fā)作時(shí)伴有意識(shí)喪失。病人遂于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,考慮癲癇發(fā)作,予抗癲癇治療后癲癇發(fā)作減少。2020年8月病人無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛伴嘔吐3次,病人遂于外院就診,行相關(guān)輔助檢查后考慮線粒體腦肌病可能,予艾地苯醌片及輔酶Q10片口服治療。病人為求中醫(yī)治療于我院就診。就診時(shí)見(jiàn):意識(shí)清楚,精神差,語(yǔ)言表達(dá)不全,邏輯障礙,左耳聽(tīng)力下降,認(rèn)知功能障礙,失讀,失寫(xiě),失定向,失計(jì)算,四肢肌肉力量可,未見(jiàn)明顯運(yùn)動(dòng)遲緩及共濟(jì)失調(diào)。尿頻尿急,大便調(diào),眠可。既往體健。查體:意識(shí)清楚,語(yǔ)言表達(dá)不全,其他顱神經(jīng)查體陰性、構(gòu)音可,反應(yīng)慢,記憶力減退,失讀,失寫(xiě),失定向,失計(jì)算,大便不能自理。四肢肌力Ⅴ級(jí),四肢肌張力正常。左手輪替變慢,雙手指鼻穩(wěn)準(zhǔn),步態(tài)正常。病理征陰性,深淺感覺(jué)未見(jiàn)明顯異常。舌淡暗,苔薄黃。輔助檢查:2020年7月23日活動(dòng)前乳酸為3.22 mmol/L;活動(dòng)后乳酸為4.59 mmol/L;簡(jiǎn)明智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分23分;蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分20分。2020年7月28日頭顱磁共振成像(MRI):右側(cè)顳頂葉皮層異常信號(hào)。自身免疫性腦炎相關(guān)抗體未見(jiàn)異常;副腫瘤綜合征相關(guān)抗體未見(jiàn)異常;腦脊液檢查未見(jiàn)異常;基因檢測(cè)未見(jiàn)明顯異常。西醫(yī)診斷:線粒體腦肌病;中醫(yī)診斷:癇癥,腎虛髓虧,毒損腦絡(luò)證。治療以補(bǔ)腎益髓充腦氣、解毒通絡(luò)復(fù)腦氣,處方:黃芪25 g,紅參10 g,山茱萸15 g,何首烏10 g,肉蓯蓉15 g,三七12 g,楮實(shí)子15 g,白蒺藜15 g,石菖蒲35 g,遠(yuǎn)志12 g,茺蔚子9 g,鹿角片45 g,紅景天10 g,預(yù)知子12 g,蜂房15 g,土茯苓30 g,白芷20 g,靈芝10 g,水牛角30 g,琥珀3 g,珍珠粉0.6 g,沉香6 g,甘草10 g。中藥顆粒劑,每日1劑,水沖服。

2020年11月19日二診,家屬訴:病人反應(yīng)慢較前好轉(zhuǎn),大便恢復(fù)自理,仍有記憶力減退,煩躁易怒,小便控制能力較前好轉(zhuǎn),近期無(wú)癲癇發(fā)作。前方去沉香、琥珀,水牛角減量至15 g,加用膽南星6 g,黃連9 g,蓮子心5 g。

2021年1月隨訪:家屬訴病人精神體力好轉(zhuǎn),小便頻急好轉(zhuǎn),認(rèn)知水平較前好轉(zhuǎn),情緒較前平穩(wěn)。

按語(yǔ):此病人腦氣不足,腦髓失充,故見(jiàn)記憶力下降。腦氣裹挾伏邪竄擾腦髓,故見(jiàn)反復(fù)癲癇發(fā)作;腎虛髓海不足,腦竅不利,故語(yǔ)言不利、聽(tīng)力下降。腦氣竄擾,邪氣阻遏氣機(jī),故生頭痛。腦氣虧虛、腎精不足,腎氣失司,故見(jiàn)小便頻急。病人患病日久,久病耗傷,神機(jī)失用,故見(jiàn)多種認(rèn)知障礙。該病人屬于本虛標(biāo)實(shí)之證,腦氣虧虛、腎虛髓減為本,痰瘀毒邪侵?jǐn)_腦髓為標(biāo)。治療時(shí)可從腦氣-腦髓-腦神三者著手,補(bǔ)益元?dú)庖怨套o(hù)腦氣,補(bǔ)腎填髓以滋養(yǎng)腦髓,醒腦開(kāi)竅以激發(fā)腦神。方中黃芪、人參大補(bǔ)元?dú)?山茱萸、何首烏、肉蓯蓉、楮實(shí)子補(bǔ)腎填精,遠(yuǎn)志、石菖蒲化痰醒腦開(kāi)竅,水牛角、琥珀、珍珠粉定驚安神,蜂房、土茯苓清熱解毒。二診時(shí),病人訴反應(yīng)慢好轉(zhuǎn),自理能力較前好轉(zhuǎn),故將沉香、琥珀、水牛角減量;病人訴情緒急躁,故加用黃連、蓮子心等清心安神?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也證實(shí)黃芪中黃芪多糖與黃芪甲苷都具有調(diào)節(jié)線粒體功能的作用[12];紅參中的紅參皂苷也對(duì)細(xì)胞氧化應(yīng)激具有保護(hù)作用[13]。病人先后治療3個(gè)月余,覺(jué)精神體力、認(rèn)知水平、自理能力較前好轉(zhuǎn),提示臨床治療有效。先后兩診,以扶正祛邪為基本原則,使扶正不留邪,驅(qū)邪不傷正。

綜上所述,從腦氣-腦髓-腦神角度出發(fā),在線粒體腦肌病發(fā)病中,應(yīng)審時(shí)度勢(shì),重視腦氣、腦髓、腦神在不同時(shí)機(jī)的變化,治療時(shí)有的放矢,以達(dá)到內(nèi)外權(quán)衡的目的。