圍絕經(jīng)期高血壓發(fā)病機制中西醫(yī)研究進展

史彬慧,盧笑暉,張 宇

圍絕經(jīng)期高血壓被定義為一種特殊時期的原發(fā)性高血壓。圍絕經(jīng)期是指女性從月經(jīng)紊亂出現(xiàn)與絕經(jīng)相關(guān)的內(nèi)分泌、生物學(xué)和臨床癥狀起,到最后1次月經(jīng)的后1年這段時間,通常發(fā)生在45～55歲[1]。根據(jù)《ISH2020國際高血壓實踐指南》,將高血壓定義為多次重復(fù)測量后診室收縮壓≥140 mmHg和(或)診室舒張壓≥90 mmHg[2]。符合高血壓標(biāo)準的圍絕經(jīng)期女性,在排除繼發(fā)性高血壓后,即可診斷為圍絕經(jīng)期高血壓。圍絕經(jīng)期高血壓呈現(xiàn)以收縮壓升高為主、夜間血壓不下降、血壓變異性大、波動性強的特點,且臨床癥狀較重,對壓力、情緒、勞累等因素更為敏感,血壓控制更加困難[3-4]。目前,治療圍絕經(jīng)期高血壓的治療策略與普通高血壓一致,尚無針對性循證醫(yī)學(xué)證據(jù),激素替代療法治療高血壓也仍存爭議。本研究從中醫(yī)、西醫(yī)角度對圍絕經(jīng)期高血壓的發(fā)病機制進行綜述,旨在為臨床治療提供參考。

1 西醫(yī)對圍絕經(jīng)期高血壓發(fā)病機制的認識

1.1 交感神經(jīng)系統(tǒng)

圍絕經(jīng)期婦女卵巢激素水平波動變化,雌激素水平下降,交感神經(jīng)活動增加,心臟交感-迷走神經(jīng)失衡,靜息心率增快,血管周圍神經(jīng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)作用于血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞引起血管收縮[5-6]。下丘腦室旁核是血壓控制的關(guān)鍵中樞,下丘腦室旁核中谷氨酸能神經(jīng)元的興奮可驅(qū)動交感神經(jīng)系統(tǒng),并導(dǎo)致高血壓[7]。雌激素已被證明通過作用于下丘腦室旁核中含有雌激素受體β(estrogen receptorβ,ERβ)的神經(jīng)元,下調(diào)N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionicacid receptor,AMPAR)的質(zhì)膜密度,抑制谷氨酸鹽(一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì))的傳遞,降低交感神經(jīng)活性[8-9]。研究表明,雌激素使血管表現(xiàn)出更高的β腎上腺素能敏感性和更低的α腎上腺素能敏感性以促進血管舒張,并且可能會增加絕經(jīng)前女性的交感神經(jīng)壓力反射敏感性,而有助于血壓調(diào)節(jié)[5,10-11]。此外,腎臟廣泛受腎交感傳出神經(jīng)支配,這種神經(jīng)支配的功能結(jié)果對全身容量狀態(tài)的調(diào)節(jié)是至關(guān)重要的。

1.2 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system,RAS)

雌激素通過增強或抑制RAS組分的表達,表現(xiàn)出心血管保護作用。雌激素可以減少腎素的產(chǎn)生,這可能是由于雌激素受體α(estrogen receptorα,ERα)的激活以及與表達腎素的腎小球旁細胞的核雌激素反應(yīng)元件的結(jié)合是基礎(chǔ)腎素表達所必需的[12]。在RAS中,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶可切割血管緊張素Ⅰ產(chǎn)生血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ),作用于血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱtype 1 receptor,AT1R)表現(xiàn)出血管收縮、促炎和促氧化等作用,作用于血管緊張素Ⅱ2型受體(angiotensin Ⅱtype 2 receptor,AT2R)則表現(xiàn)出血管舒張、抗炎作用[13-14]。大鼠卵巢切除后,血管平滑肌細胞AT1R mRNA穩(wěn)態(tài)水平顯著增加,且研究顯示,雌激素替代療法可以增強腎臟AT2R的表達,從而減弱Ang Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓[15-16]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2將AngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang-(1-7),結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體Mas有拮抗Ang Ⅱ的作用,并可作用于RAS以外的通路,抑制炎癥和氧化應(yīng)激,促進一氧化氮(nitric oxide,NO)或其他血管擴張劑的釋放[13]。體外實驗證明,雌激素可以增加Ang-(1-7)的產(chǎn)生[17],Costa-Fraga等[18]研究發(fā)現(xiàn),老年雌性小鼠的主動脈環(huán)對Ang-(1-7)反應(yīng)性降低,而經(jīng)雌激素替代治療后,Ang-(1-7)作用得到恢復(fù)?？傊?圍絕經(jīng)期雌激素的缺乏導(dǎo)致的RAS降壓臂功能減退及升壓臂增強是圍絕經(jīng)期高血壓發(fā)生的重要原因。

1.3 內(nèi)皮功能障礙

圍絕經(jīng)期女性內(nèi)皮功能下降與卵巢激素損失相關(guān)。卵巢激素對內(nèi)皮功能的影響是復(fù)雜且多途徑的。首先,雌激素作用于雌激素受體激活內(nèi)皮NO合酶(endothelial NO synthase,eNOS),促進NO釋放。研究證明,絕經(jīng)后婦女外周靜脈內(nèi)皮細胞中ERα受體和eNOS的表達低于年輕婦女[19-20]。Klawitter等[21]提出,絕經(jīng)后女性NO的底物L(fēng)-精氨酸相對缺乏導(dǎo)致NO合成減少,可能由雌激素水平下降引起。其次,雌激素可增加血管舒張因子的敏感性,從而降低引起血管舒張反應(yīng)所需的濃度[22]?；钚匝?reactive oxygen species,ROS)通過清除NO,損害內(nèi)皮功能,雌激素可以通過抗氧化作用增加NO的生物利用度[23]。此外,研究表明,絕經(jīng)后婦女的血漿內(nèi)皮素(endothelin,ET)濃度高于年輕女性,使內(nèi)皮收縮功能增強[24]。雌激素和黃體酮增加血管內(nèi)皮細胞內(nèi)皮素B型受體(endothelin B receptor,ETBR)表達,內(nèi)皮ETBR與ET-1結(jié)合后,誘導(dǎo)內(nèi)皮源性血管擴張劑如NO釋放,介導(dǎo)血管舒張[25-26]。圍絕經(jīng)期女性雄激素水平相對升高,其作用機制尚不明確,但高雄激素血癥女性,如多囊卵巢綜合征病人,表現(xiàn)為循環(huán)炎性因子升高、氧化應(yīng)激和ET-1水平升高[27-28]。

1.4 胰島素抵抗

胰島素抵抗的特征在于循環(huán)胰島素不能有效調(diào)節(jié)胰島素敏感組織和器官對葡萄糖的攝取和/或利用,表現(xiàn)為高胰島素血癥。薈萃分析顯示,絕經(jīng)后婦女的空腹血糖和胰島素水平顯著升高,表明絕經(jīng)后胰島素抵抗患病率增加。這可能與雌激素的胰島素敏感性保護作用相關(guān)[29]。一項涉及242例女性的臨床研究表明,絕經(jīng)后女性的胰島素抵抗水平對血壓水平有顯著影響,log胰島素抵抗指數(shù)與高血壓高風(fēng)險獨立關(guān)聯(lián)[30]。在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)依賴性信號通路受損,胰島素介導(dǎo)的內(nèi)皮血管舒張減弱,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙[31]。胰島素還通過PI3K激活糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶1(serum and glucocorticoid-regulated kinase-1,SGK1),提高上皮鈉離子通道(epithelial Na+channel,ENaC)介導(dǎo)的跨上皮Na+轉(zhuǎn)運,通過PI3K介導(dǎo)的途徑刺激SGK1的磷酸化,導(dǎo)致神經(jīng)前體細胞表達發(fā)育下調(diào)蛋白4-2的失活,抑制頂膜對ENaC的內(nèi)吞,從而刺激腎遠端腎小管對鈉的重吸收[32]。ENaC在脈管系統(tǒng)中也發(fā)揮作用,有可能導(dǎo)致血管硬化[33]。

1.5 鹽敏感性

鹽敏感性增加是絕經(jīng)后高血壓發(fā)生的重要因素,鹽敏感病人的壓力利尿鈉曲線向右移動,維持體內(nèi)水鈉平衡的代價是升高血壓,圍絕經(jīng)期婦女RAS過度激活導(dǎo)致醛固酮抑制不足,可能是鹽敏感性增加的原因[34]。交感活動增加,腎素分泌增多、腎血流量減少,并且抑制無賴氨酸激酶4(with no lysine kinase 4,WNK4)導(dǎo)致鈉重吸收增多,表現(xiàn)出抗利鈉作用,可能是鹽敏感性增加的另一原因[35]。醛固酮及非醛固酮途徑如ROS等導(dǎo)致的鹽皮質(zhì)激素受體過度激活也可能導(dǎo)致血壓鹽敏感性增加,但絕經(jīng)前后對鹽皮質(zhì)激素受體激活作為鹽敏感性介質(zhì)的作用的影響未明確[36]。此外,向心性肥胖病人腹內(nèi)和腎周脂肪對腎臟的物理壓迫、脂肪細胞衍生的醛固酮釋放因子、NO生物利用度降低導(dǎo)致的內(nèi)皮功能障礙以及胰島素抵抗都會增加潛在的血壓鹽敏感性[37-38]。

1.6 其他

我國圍絕經(jīng)期女性的臨床研究發(fā)現(xiàn),血清總膽紅素與高血壓風(fēng)險呈顯著負相關(guān),其具體機制不完全清楚,可能部分歸因于總膽紅素已知的強抗氧化、抗炎能力[39]。Li等[40]研究發(fā)現(xiàn),雌激素衰減使大鼠主動脈長鏈和超長鏈神經(jīng)酰胺亞型含量增加,鞘氨醇激酶-1來源的1磷酸鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate,S1P)減少,神經(jīng)酰胺/S1P變阻器失衡,血管張力改變,血壓升高,推測與神經(jīng)酰胺減少NO增加ROS的作用、S1P-S1P1-eNOS-NO通路下調(diào)和S1P-S1P2/3-Rho激酶-肌球蛋白輕鏈磷酸酶-磷酸化肌球蛋白輕鏈通路上調(diào)相關(guān)。絕經(jīng)前女性對T細胞介導(dǎo)的高血壓具有保護作用,一旦女性進入絕經(jīng)期,體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細胞的耗竭導(dǎo)致T細胞依賴性炎癥過程上調(diào),致使絕經(jīng)后女性血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓顯著增加[41]。

2 中醫(yī)對圍絕經(jīng)期高血壓病因病機的認識

2.1 腎陰虧虛,肝陽上亢

《傅青主女科》云:“經(jīng)水出諸腎”,女子七七之年,地道不通,經(jīng)水?dāng)嘟^,腎氣漸衰,《圣濟總錄·補虛明耳目》曰:“若腎經(jīng)不足,肝元自虛,水木不能相生?！蓖醣：徒淌谡J為,相火需腎水涵之以安位,然而圍絕經(jīng)期女性腎陰本虛,腎水不得滋養(yǎng)肝陰,制約肝陽,以致肝陽上亢,甚則引動虛風(fēng),從而出現(xiàn)眩暈、失眠、血壓升高等癥狀[42]。顧寧教授認為,圍絕經(jīng)期高血壓病機應(yīng)以腎虛為本,女性絕經(jīng)后,或因精血不足,或因腎氣衰退,肝臟失于濡養(yǎng),功能失常,肝氣滯而不暢,亢而為害,致使眩暈、血壓升高[43]。

2.2 情志不和,肝郁化火

《素問》中記載:“肝者,將軍之官,謀慮出焉”“肝者,魂之居也”,首肯了肝在情志活動中的調(diào)節(jié)作用。肝主疏泄,情志舒暢,則肝氣沖和調(diào)達,氣機升降出入有序,不致郁遏,血脈調(diào)暢而不病。更年期女性正處于身體內(nèi)環(huán)境、工作生活發(fā)生重大變化的時期,極易出現(xiàn)喜怒不節(jié)。楊傳華教授認為,圍絕經(jīng)期女性情緒受困,內(nèi)應(yīng)于肝,肝氣郁結(jié),疏泄失職,血行不暢而導(dǎo)致圍絕經(jīng)期高血壓發(fā)病,且肝氣郁久化火,血脈受其鼓動,亦可導(dǎo)致血壓升高[44]。楊衍濤教授指出“女子以肝為先天”,認為肝郁是本病的發(fā)病關(guān)鍵,并提出“虛而致郁”的觀點,“五十歲,肝氣始衰”肝氣虛,疏泄無力,因而致郁,而后出現(xiàn)郁熱或血瘀等病理改變,導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[45]。

2.3 腎精不足,臟腑失養(yǎng)

“腎者,主蟄,封藏之本,精之處也”?！毒霸廊珪っT余義》記載:“五臟之陰氣,非此(即腎)不能滋;五臟之陽氣,非此不能發(fā)”,腎中元陰元陽是臟腑氣化的物質(zhì)基礎(chǔ),腎精濡養(yǎng)五臟六腑是臟腑功能正常的前提。腦為髓之海,腎主骨生髓,《靈樞·海論》云:“髓海不足,則腦轉(zhuǎn)耳鳴,脛酸眩冒”。圍絕經(jīng)期女性,腎精匱乏,不能充養(yǎng)血脈,濡潤腦竅,以致眩暈;腎陰腎陽不足,不能溫煦五臟之陽,滋養(yǎng)五臟之陰,諸臟腑功能失常,氣血津液運化失度,萬邪蜂起,而致眩暈[44,46]。

2.4 沖任失調(diào),陰陽失衡

《素問·陰陽應(yīng)象大論》言:“年四十而陰氣自半,起居衰也?！闭f明人至四十陰氣開始自然衰減,且女性在絕經(jīng)前常經(jīng)歷孕產(chǎn)耗傷氣血,至七七之年,任脈虛,太沖脈衰少,陰血俱虛。郭氏醫(yī)學(xué)流派認為陰血虛是婦女更年期基礎(chǔ)病理特點,在此基礎(chǔ)上,或因素體陰虛陽勝,或因肝郁化熱傷陰,或因脾胃瘀熱傷陰,致使陰傷更勝,陽亢于上,發(fā)為圍絕經(jīng)期高血壓,陰虛陽亢是此病核心病機[47]。劉春華教授治療圍絕經(jīng)期高血壓亦重視陰陽,認為圍絕經(jīng)期女性陰陽失衡,或陰虛陽亢,氣血逆亂,上擾頭目而作眩暈;或陰陽不足,陽氣不能載陰血上行,濡養(yǎng)清竅,虛而作眩[48]。

2.5 其他

郭倩等[49]基于“心主神明”“心主血脈”理念,提出圍絕經(jīng)期高血壓病位在心,病機關(guān)鍵在于心氣虛,其推動血液運行的功能失常,脈道瘀阻,痰濁內(nèi)生,本虛標(biāo)實,以致此病,并提出心為神之主,故圍絕經(jīng)期女性血壓受情緒波動影響大。吳婷婷等[50]認為圍絕經(jīng)期高血壓病機總屬心、肝、腎陰血虧虛,重視血液對各臟腑組織的濡養(yǎng)作用,心生血與肝藏血功能減退,血難載氣充養(yǎng)腦竅,則生眩暈,魂難守舍,則生不寐。楊德錢教授認為,腎陰虧虛,水火不濟,心火亢動,是圍絕經(jīng)期高血壓的發(fā)病機制之一[51]。此外,早在東漢張仲景便首次提出“痰飲致?！?“心下有支飲,其人苦冒眩”(《金匱要略》),痰濕中阻,清陽不升,濁陰不降,而發(fā)眩暈。朱丹溪更是提出“無痰不作?！?并將其分為虛痰、濕痰、火痰者?，F(xiàn)代中醫(yī)中,顧寧教授認為痰飲是圍絕經(jīng)期高血壓常見的病理因素,治療當(dāng)以健脾祛痰為原則[43]。

3 小 結(jié)

綜上所述,圍絕經(jīng)期高血壓是多因素相互作用的結(jié)果,既往研究著重于RAS以及交感神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)。盡管其他如胰島素抵抗、炎癥、氧化應(yīng)激等因素已被證實參與了圍絕經(jīng)期高血壓的形成,但其具體作用機制及在發(fā)病中的作用占比仍需進一步探索,針對這些機制的藥物研究也亟待完成。中醫(yī)整體觀念以及辨證論治的特點使其治療圍絕經(jīng)期高血壓有獨到的優(yōu)勢,辨治以五臟為綱,陰陽為目,結(jié)合女性此時期特殊生理特點,五臟之中尤重肝腎,陰陽之中?，F(xiàn)陰虛,然而目前中醫(yī)學(xué)對圍絕經(jīng)期高血壓的系統(tǒng)論述仍不充分,上述多為各家經(jīng)驗之談,仍需觀察歸納總結(jié)建立體系以供臨床參考。高血壓是發(fā)展心血管相關(guān)疾病的主要獨立危險因素,闡明相關(guān)機制,確定具有治療潛力的靶點,中西醫(yī)結(jié)合論治,能夠指導(dǎo)更有效、更合理的降壓方案,為圍絕經(jīng)期高血壓的特異治療提供新思路。