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    細胞因子在糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)病中作用的研究進展

    2023-11-24 03:51:56萬小波
    大醫(yī)生 2023年21期
    關(guān)鍵詞:內(nèi)皮細胞視網(wǎng)膜細胞因子

    付 鵬,萬小波

    (柳州市人民醫(yī)院眼科,廣西 柳州 545006)

    糖尿病是威脅人體健康的主要代謝性疾病之一,近年隨著國內(nèi)經(jīng)濟發(fā)展、人們生活水平提升及飲食結(jié)構(gòu)變化,糖尿病發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢[1]。糖尿病的主要危害在于其引起的各類并發(fā)癥,其中糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病較為嚴重的并發(fā)癥之一,其發(fā)病早期為非增殖性DR,以眼底微動脈瘤為特征,繼而進展為增殖性DR,伴有眼底硬性及軟性滲出、新生血管及出血等癥狀[2]。導致DR 的危險因素較多,包括血糖、血壓及血脂異常等,血管系統(tǒng)異常中的血-視網(wǎng)膜屏障破壞,血管通透性增加及進行性血管內(nèi)皮細胞損傷與細胞丟失等,均是導致DR 進展的因素[3]。炎癥因子、血管生成等在DR 發(fā)病中發(fā)揮著重要作用,且近年來臨床對DR 發(fā)生機制的相關(guān)研究逐漸增多[4]。為進一步分析和了解炎癥細胞因子、血管生長相關(guān)因子、趨化因子及新型細胞因子在DR 發(fā)生、發(fā)展中的作用機制,本研究檢索整理相關(guān)研究文獻,總結(jié)既往研究結(jié)果,分析上述各細胞因子與DR 的關(guān)系,從而為臨床有關(guān)DR 發(fā)病機制研究、新型藥物研制等內(nèi)容提供理論依據(jù),現(xiàn)作如下綜述。

    1 DR 患病率

    糖尿病于全球范圍內(nèi)的患病率較高,且目前正處于迅速增長期。據(jù)2021 年國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計,我國糖尿病患者人數(shù)超過1.4 億,位居全球第一[5]。DR 作為糖尿病患者一類高發(fā)的眼部并發(fā)癥,其患病率因國家、地區(qū)及種族而存在較大差異,發(fā)展中國家整體患病率高于發(fā)達國家[6]。國內(nèi)研究結(jié)果顯示,農(nóng)村地區(qū)的患病率高于城市,北方地區(qū)的患病率高于南方及東部地區(qū)[7]。

    2 DR 的發(fā)病機制

    DR 發(fā)病機制比較復雜,目前暫未完全明確,主要假說包括糖基化終末產(chǎn)物的作用、多元醇通路激活、蛋白激酶C 活化與氧化應激及炎癥反應等。機體內(nèi)血糖長期處于較高水平可引發(fā)缺血及缺氧癥狀,進而導致大量的細胞因子釋放及生長因子表達異常,多種細胞因子發(fā)揮不同的生物活性,互相調(diào)節(jié)和作用,導致微循環(huán)障礙,使微血管阻塞與血-視網(wǎng)膜屏障破裂,產(chǎn)生血管滲漏、神經(jīng)退行性變化、毛細血管無灌注及新生血管生成等,進而造成反復性玻璃體積血和牽拉性視網(wǎng)膜脫離等各類并發(fā)癥[8]。

    相關(guān)研究指出,DR 屬于炎癥介質(zhì)介導的慢性、低度免疫炎癥過程[9]。DR 炎癥變化主要包括白細胞浸潤、視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)黏附,進而引起DR 復雜的病理及生理過程。DR 患者機體內(nèi)促炎細胞因子和抗炎細胞因子的分泌處于異常狀態(tài),引起視網(wǎng)膜有關(guān)功能障礙,并導致疾病進展。

    3 傳統(tǒng)細胞因子與DR 的關(guān)系

    3.1 炎性細胞因子炎癥是指機體對損傷、應激及病原體侵襲而發(fā)生的非特異性反應,由模式識別受體[如Toll樣受體(TLR)和晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)受體]識別,大多數(shù)TLR 激活髓樣分化因子88(MyD88)途徑應答配體后生成促炎細胞因子。在TLR 激活結(jié)合蛋白后,MyD88 激活后與白細胞介素-1(IL-1)受體結(jié)合激酶,誘導磷酸化下激酶是由有絲分裂原激活的蛋白激酶,與腫瘤壞子因子受體蛋白6、核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)激活后并釋放出多種炎癥因子,如白細胞介素-6(IL-6)等[10]。IL-6 可以誘導血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 并促進新生血管,血管通透性增加并使內(nèi)皮細胞骨架形態(tài)改變,細胞通透性增加能提高血管緊張素Ⅱ受體的表達,內(nèi)皮細胞氧化應激增加可刺激生成血管緊張素Ⅱ受體,導致 DR 病情進展。白細胞介素-1α(IL-1α)能誘導中性粒細胞募集,在炎癥發(fā)生初期階段引發(fā)組織損傷。作為單核細胞分泌的促炎細胞因子,巨噬細胞與細胞表面受體結(jié)合,進而激活MyD88 信號,炎癥細胞存活并利于炎癥基因表達。當IL-1α 水平增加后,視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞變形下引起視網(wǎng)膜缺血,此時NF-κB 刺激誘導一氧化氮合酶的氧化應激反應,視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞形成受損[11]。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)由活化單核細胞、巨噬細胞產(chǎn)生,自身生物效應能實現(xiàn)對分子黏附、增殖、分化及細胞凋亡的調(diào)節(jié),且在免疫系統(tǒng)細胞信號轉(zhuǎn)導中可以發(fā)揮重要作用,抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導,往往與高胰島素血癥、胰島素抵抗存在密切聯(lián)系。同時,在惡病質(zhì)發(fā)生、發(fā)展中,TNF-α 同樣發(fā)揮著重要作用,也是降低DR 患者BMI 的重要原因[12]。DR 患者眼內(nèi)炎癥的發(fā)生與TNF-α 關(guān)系緊密,早期TNF-α 激活視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞并增加視網(wǎng)膜血管通透性,中后期誘導細胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧,使VEGF表達增加,當血管外機制、新生血管形成后,纖維連接蛋白增殖可以誘導白細胞聚集及單核細胞趨化、上調(diào)黏附分子并激活NF-κB,刺激各種轉(zhuǎn)錄因子、生長因子,持續(xù)誘導炎癥反應。

    3.2 血管生長相關(guān)因子血管內(nèi)皮功能障礙為視網(wǎng)膜缺血的重要因素,而高血糖持續(xù)刺激、活性氧生成及炎癥反應等會引起VEGF 表達上調(diào),而其水平上調(diào)并與受體結(jié)合后能促進血管生成。在DR 患者中VEGF 可作為評估指標,而抗VEGF 藥物為臨床治療選擇新的方向。成纖維生長因子(FGF)具有促進血管生成、利于傷口愈合的作用。研究顯示,F(xiàn)GF 是形成增殖膜的相關(guān)細胞因子,通過抑制蛋白酶合成介導炎癥反應,利于肌成纖維細胞分化[13]?;|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)可降解細胞外基質(zhì)成分。研究表明,生理條件下MMPs 可以誘導視網(wǎng)膜細胞機制的重塑,處于病理狀態(tài)下誘導視網(wǎng)膜細胞凋亡后參與到特定蛋白結(jié)構(gòu)域介導的信號功能的局部蛋白水解,與細胞表面受體之間存在相互作用[14]。

    3.3 趨化因子趨化因子與多項生物化學、生理活動關(guān)系緊密,在免疫系統(tǒng)發(fā)育、維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著核心作用,可以參與免疫反應及炎癥反應。趨化因子的結(jié)構(gòu)為同源性的細胞因子大家族,依據(jù)是否激活時表達劃分為炎癥趨化因子和穩(wěn)態(tài)趨化因子[15]。單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)為第一個被廣泛研究的趨化因子家族成員之一。目前認為,在DR 發(fā)病中血清及眼內(nèi)MCP-1 水平偏高,且與DR 的嚴重程度密切相關(guān)[16]。此外,MCP-1 能通過增加膠原蛋白表達實現(xiàn)對MMPs 的調(diào)節(jié),進而激活成纖維細胞表型參與到組織纖維化過程中。

    4 新型細胞因子與DR 的關(guān)系

    4.1 生長分化因子-15(GDF-15) GDF-15 是GDF-15 基因編碼后生成的、具有多種生物學效應的應激反應蛋白,參與細胞增殖、分化及凋亡過程。當機體處于缺氧、缺血及腫瘤等病理條件下,GDF-15 表達水平呈現(xiàn)上升趨勢,進而激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(ERK1/2)、蘇氨酸蛋白激酶(AKT)等相關(guān)信號通路,有效調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞增殖、分化、遷移及血管生成作用[17]。在缺氧、炎癥等病理情況下,GDF-15 表達增加,經(jīng)旁分泌/自分泌等途徑作用于細胞后參與到細胞增殖、凋亡等過程[18]。

    4.2 胰島素樣生長因子-1(IGF-1) IGF-1 約有45%的結(jié)構(gòu)與胰島素相似,以親水表面部分為主,IGF-1 有胰島素樣活性[19]。IGF-1 可激活缺氧誘導因子,使眼內(nèi)VEGF、促紅細胞生成素表達水平升高。同時,視網(wǎng)膜多數(shù)細胞中的IGF-1 分泌后會生成多種內(nèi)皮細胞,如血管內(nèi)皮細胞、膠質(zhì)細胞等。IGF-1 也會在人視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細胞中表達,能促進缺氧誘導因子1α(HIF-1α)蛋白質(zhì)合成,VEGF 的表達隨之增加,在人類視網(wǎng)膜色素上皮細胞(RPE)的活化中,IGF-1 在激活VEGF 后形成新生毛細血管[20]。依據(jù)上述結(jié)果可知,在DR 患者玻璃體液中IGF-1 水平上升參與并促進了DR 的發(fā)生、發(fā)展。

    4.3 甘露糖結(jié)合凝集素(MBL) MBL 為一種與先天性防御有關(guān)的血清凝集素,與微生物中的不同糖配體結(jié)合后經(jīng)MBL 絲氨酸蛋白激酶激活凝聚素通路實現(xiàn)吞噬、凝集細胞及誘導炎癥反應的作用。當前認為MBL 會引起炎癥及補體活化,與糖尿病血管并發(fā)癥有關(guān);且DR 患者血清中MBL 水平明顯升高,推測MBL 水平可以作為反映DR病情的生物標記物[21]。研究顯示,DR 患者中MBL 水平高于健康受試者,且隨著病變程度加重其水平呈現(xiàn)上升趨勢,補體凝集素激活后并引起DR 發(fā)生、發(fā)展[22]。上述結(jié)果證實,DR 的發(fā)生與MBL 水平有關(guān),今后可進一步研究其具體作用機制。

    4.4 轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β) TGF-β 可調(diào)控細胞增殖、凋亡及分化,為一類具有多重功效的生物因子。TGF-β 信號通路可以對肌層纖維細胞產(chǎn)生介導作用,造成細胞外基質(zhì)(ECM)過量積累而出現(xiàn)視網(wǎng)膜組織收縮和功能受損[23]。細胞因子信號在視網(wǎng)膜組織纖維化反應中發(fā)揮著重要作用,因眼部病變與多種病理性纖維性疾病有關(guān),如角膜混濁、黃斑下纖維化及增殖性視網(wǎng)膜疾病等。肌層纖維細胞經(jīng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)為肌成纖維細胞,生成大量炎癥介質(zhì)及異常ECM 蛋白,當ECM 蛋白過量分泌后造成累積則間接重塑ECM,產(chǎn)生瘢痕及無功能組織[24]。在肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化過程中,TGF-β 信號通路在其中發(fā)揮著重要作用,激活經(jīng)典信號通路中Smad 同源物3(Smad3)后,與基因啟動子結(jié)合并誘導促纖維化分子轉(zhuǎn)錄,引起肌層纖維細胞活化和ECM 沉積[25]。同時,TGF-β 信號通路下纖維化介導作用破壞視網(wǎng)膜神經(jīng)組織,纖維血管瘢痕增生形成后引起繼發(fā)性視網(wǎng)膜脫落,造成視力不可逆損傷。TGF-β 信號通路介導的纖維化在增殖性DR 發(fā)病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,其中最為重要的特征表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細胞EMT 過程及ECM 的過量積累[26]。基于TGF-β 信號通路中調(diào)節(jié)因子多樣性、潛在信號傳導途徑復雜性,能抑制視網(wǎng)膜組織病理性纖維化的可能性,經(jīng)靶向治療能有效控制DR 進展。

    4.5 人類軟骨糖蛋白-39(YKL-40) YKL-40 歸屬于奇凝集素家族,存在于脊椎動物及無脊椎動物中,由免疫活性細胞生成,能參與細胞外的基質(zhì)重構(gòu)及炎癥反應等各類病理過程[27]。有關(guān)YKL-40 在機體中的功能暫未完全明確,其產(chǎn)生的主要部位為退化關(guān)節(jié)軟骨與炎癥或者增生性滑膜、纖維化肝組織及膠質(zhì)瘤,其中YKL-40 的生成與惡性腫瘤、肥胖、腎病、糖尿病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、冠狀動脈疾病、腦卒中及炎癥性腸病等疾病有關(guān),YKL-40 在病毒及細菌急性感染期間,也與免疫反應及炎癥有關(guān)[28]。且有研究顯示,糖尿病與DR 患者的外周血YKL-40 水平存在異常升高現(xiàn)象[29]。YKL-40 于DR 發(fā)展期間的作用能通過其對代謝過程產(chǎn)生的影響進行解釋,其能激活糖代謝、細胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)錄及遷移等各類細胞獲得期間發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白激酶C 和磷酸肌醇-1,3 激酶信號通路,抑制細胞凋亡,能加快血管內(nèi)皮細胞趨化、附著、擴張及遷移。因此,YKL-40 有望成為DR 的預警因子,發(fā)揮有效的監(jiān)測作用。

    5 DR 的治療

    患者在確診為糖尿病后,需要定期進行眼底檢查,當裸眼或者矯正視力處于正常水平時,盡量間隔半年進行1次眼底檢查,當發(fā)現(xiàn)存在視力障礙時,需要及時在醫(yī)師指導下開展檢查及治療。①首先需要控制機體的血糖水平,減少血糖波動,需在醫(yī)師指導下合理使用降糖藥物;②當患者不存在視力障礙或者視力發(fā)生輕微下降時,能在眼科醫(yī)師指導下,及時采取改善視網(wǎng)膜血液循環(huán)的藥物治療;③當眼底出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管、無灌注區(qū)時,需要進行眼底激光治療。激光治療的主要目的并非是提升視力,而是防止DR 進一步發(fā)展,以達到維持患者當前視力水平、減少DR 所致失明發(fā)生的目標;④當玻璃體出血時,先采取藥物止血處理,待出血穩(wěn)定后予改善循環(huán)治療以促進出血吸收;積血持續(xù)無法吸收者,需行玻璃體切割手術(shù),同時加以全視網(wǎng)膜激光光凝治療;⑤對于并發(fā)黃斑水腫和新生血管形成的患者優(yōu)先選擇眼內(nèi)注射抗VEGF 藥物,并及時完成視網(wǎng)膜激光光凝治療[30]。

    6 小結(jié)

    DR 是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一,能導致視力障礙甚至失明等嚴重后果,嚴重影響患者的生活質(zhì)量,增加了社會的經(jīng)濟負擔。DR 發(fā)病過程復雜,且尚未完全明確,有多種細胞因子參與其中。DR 是一種慢性、低度炎癥性疾病,同時也是一種微血管疾病。當機體處于高血糖水平狀態(tài)時,患者局部、全身炎癥介質(zhì)水平的表達增加,炎癥環(huán)境的形成,是DR 發(fā)生與發(fā)展的重要原因。DR 是由多細胞因子參與所導致的疾病,包括傳統(tǒng)的炎性細胞因子(包括IL-1、IL-6、TNF-α、VEGF、MMP 及MCP-1)和新型細胞因子(GDF-15、IGF-1、MBL 等)的共同參與,部分已經(jīng)證實與DR 發(fā)生、發(fā)展有關(guān)聯(lián),但部分依然處于研究之中,對實際應用及診斷效能上仍需開展大規(guī)模研究證實。

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