嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺分別聯(lián)合激素誘導(dǎo)緩解狼瘡性腎炎的效果比較

陳承斌，朱世浪，韋筱荷

（玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院腎內(nèi)風(fēng)濕免疫科，廣西 玉林 537000）

狼瘡性腎炎為一種繼發(fā)性腎小球腎炎，臨床表現(xiàn)為蛋白尿、血尿等腎病癥狀，同時(shí)還可伴發(fā)皮疹、口腔潰瘍、關(guān)節(jié)痛、低熱及食欲減退等全身癥狀。臨床常采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑、生物制劑等進(jìn)行治療[1]。其中以環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療方案應(yīng)用較多，但環(huán)磷酰胺極易導(dǎo)致患者染色體變異，具有生殖毒性，不良反應(yīng)較多，不適合長期使用[2]。嗎替麥考酚酯是一種有機(jī)化合物，不僅能有效抑制機(jī)體免疫激活及免疫復(fù)合物的生成，還能阻礙腎小球硬化，生殖毒性小于環(huán)磷酰胺，適用于育齡期女性患者[3]。本研究探討嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺分別聯(lián)合激素誘導(dǎo)緩解狼瘡性腎炎的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020 年1 月至2022 年12 月于玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院進(jìn)行治療的106 例狼瘡性腎炎患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（56 例）與觀察組（50 例）。對(duì)照組患者中男性7 例，女性49 例；年齡20～60 歲，平均年齡（49.89±10.05）歲；病程3～72 個(gè)月，平均病程（29.78±9.56）個(gè)月。觀察組患者中男性6 例，女性44例；年齡18～60 歲，平均年齡（45.56±10.13）歲；病程5～72 個(gè)月，平均病程（25.78±9.56）個(gè)月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合狼瘡性腎炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②首次患病者；③近期未使用過免疫抑制劑、生物制劑者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、哺乳期者；②出現(xiàn)嚴(yán)重感染或顱內(nèi)高壓者；③合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變者。

1.2 治療方法對(duì)照組患者采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素治療。注射用環(huán)磷酰胺（山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H14023686，規(guī)格：0.2 g/瓶）每次0.5～1.0 g/m2，加9%氯化鈉注射液20 mL 稀釋后靜脈注射，1 次/月。并給予醋酸潑尼松片（新鄉(xiāng)市常樂制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H41020214，規(guī)格：5 mg/片）0.6～1.0 mg/（kg·d），1 次/d，清晨頓服，4～6 周后劑量遞減，每1～2 周減量10%，直至劑量≤7.5 mg/d 維持治療。觀察組患者采用嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療。嗎替麥考酚酯分散片（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052083，規(guī)格：0.25 g/片）0.75～1.0 g/次，2 次/d，激素用法用量同對(duì)照組。持續(xù)治療6 個(gè)月后評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患者臨床療效。參考《中國狼瘡腎炎診斷和治療指南》[4]評(píng)價(jià)療效。顯效：關(guān)節(jié)痛、食欲減退等臨床癥狀完全消失，尿蛋白≤0.5 g/24 h，無活動(dòng)性尿沉渣，血清白蛋白≥35 g/L，血肌酐正?；蛘呱摺苷；€值10%；有效：臨床癥狀得到緩解，0.5 g/24 h＜尿蛋白≤3 g/24 h，20 g/L＜血清白蛋白＜35 g/L，血肌酐升高≤正常基線值10%；無效：臨床癥狀無緩解甚至加重，尿蛋白＞3 g/24 h，血清白蛋白≤20 g/L，血肌酐升高＞正?；€值 10%?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者疾病活動(dòng)度。采用系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)性指數(shù)（SLEDAI）評(píng)估患者治療前及治療6 個(gè)月后疾病活動(dòng)度情況。SLEDAI 分?jǐn)?shù)范圍為0～105 分，分值越高則疾病活動(dòng)度越高[5]。③比較兩組患者24 h 尿蛋白定量及補(bǔ)體C3 水平。采集患者清晨第二次排尿尿液，另外留取24 h 尿液，采用羅氏生化儀（德國羅氏，型號(hào)：Cobas 702）以比濁法測(cè)定24 h 尿蛋白定量。采集患者治療前及治療6 個(gè)月后的空腹肘靜脈血4 mL，采用離心機(jī)（北京京立離心機(jī)有限公司，型號(hào)：LDZ5-2）以3 000 r/min 進(jìn)行離心10 min，分離血清，采用羅氏生化儀以免疫比濁法測(cè)定補(bǔ)體C3 水平。④比較兩組患者免疫指標(biāo)陽性率。取血清方式同③，以免疫印跡法測(cè)定抗核小體抗體（ANuA）及抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體（抗ds-DNA 抗體）陽性情況。⑤比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括肺部感染、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、月經(jīng)紊亂及脫發(fā)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0 系統(tǒng)處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（）表示，組間和組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者總有效率（94.00%）高于對(duì)照組（80.36%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者SLEDAI 評(píng)分比較治療前，兩組患者SLEDAI 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者SLEDAI 評(píng)分均降低，且與對(duì)照組相比，觀察組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者SLEDAI 評(píng)分比較（分，）

表2 兩組患者SLEDAI 評(píng)分比較（分，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)性指數(shù)。

組別 例數(shù) 治療前 治療后觀察組 50 13.21±4.15 1.56±0.52*對(duì)照組 56 13.65±5.26 4.21±1.01*t 值 0.474 16.678 P 值 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者24 h 尿蛋白定量及補(bǔ)體C3 水平比較治療前，兩組患者24 h 尿蛋白定量、補(bǔ)體C3 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者24 h 尿蛋白定量水平低于治療前，補(bǔ)體C3 水平高于治療前，且觀察組24 h 尿蛋白定量水平和補(bǔ)體C3 水平改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者24 h 尿蛋白定量及補(bǔ)體C3 水平比較（）

表3 兩組患者24 h 尿蛋白定量及補(bǔ)體C3 水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 24 h 尿蛋白定量(g) 補(bǔ)體C3(g/L)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 2.45±0.51 0.64±0.16* 0.43±0.23 0.98±0.31*對(duì)照組 56 2.43±0.23 1.36±0.26* 0.44±0.21 0.73±0.24*t 值 0.265 16.934 0.234 4.669 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者免疫指標(biāo)陽性率比較治療前，兩組患者ANuA、抗ds-DNA 抗體陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者ANuA、抗ds-DNA 抗體陽性率低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者免疫指標(biāo)陽性率比較[例(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)生發(fā)生情況比較觀察組發(fā)生肺部感染、轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、月經(jīng)紊亂及脫發(fā)的患者有12 例，對(duì)照組有20 例，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)生發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡常累及腎臟，其中狼瘡性腎炎是導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者死亡的主要并發(fā)癥，目前已引起臨床醫(yī)師的重視。環(huán)磷酰胺屬于免疫抑制劑，是誘導(dǎo)治療狼瘡性腎炎的一線藥物，但毒副作用較明顯，不利于患者預(yù)后[6]。另外，當(dāng)采用環(huán)磷酰胺沖擊治療時(shí)，若累積服用藥物總量達(dá)到600 mg 仍無顯著療效，一般需選用其他免疫抑制劑進(jìn)行治療。嗎替麥考酚酯口服后能快速被機(jī)體吸收，并轉(zhuǎn)化為麥考酚酸，同時(shí)對(duì)T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞具備高選擇性[7]。因此，本研究比較狼瘡性腎炎患者分別采用嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素和環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素的臨床療效，以期優(yōu)化臨床治療方式。

本研究顯示，與對(duì)照組比較，觀察組患者治療有效率更高，治療后兩組患者SLEDAI 評(píng)分均降低，且觀察組降低幅度更大，提示嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素誘導(dǎo)緩解狼瘡性腎炎的臨床療效更顯著，可有效降低患者疾病活動(dòng)度。嗎替麥考酚酯能有效阻礙T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞的增殖，減少ANuA 及抗ds-DNA 抗體等自身抗體的形成，進(jìn)而減少免疫復(fù)合物在腎臟積累及腎臟損害。而環(huán)磷酰胺對(duì)機(jī)體DNA 影響較大，可抑制DNA 的合成與功能[8]。另外，環(huán)磷酰胺可導(dǎo)致患者發(fā)生骨髓抑制并損傷肝腎功能，不利于疾病預(yù)后[9]。24 h 尿蛋白定量作為評(píng)估腎功能的可靠指標(biāo)，且臨床大部分系統(tǒng)紅斑狼瘡患者血清補(bǔ)體C3 水平下降與病情惡化聯(lián)系密切。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者24 h 尿蛋白定量水平低于治療前，補(bǔ)體C3 水平高于治療前，且觀察組24 h 尿蛋白定量水平和補(bǔ)體C3 水平改善情況優(yōu)于對(duì)照組，提示嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素更有益于改善患者24 h 尿蛋白定量及補(bǔ)體C3 水平。

抗體是機(jī)體免疫系統(tǒng)重要的組成部分，主要是以免疫球蛋白來對(duì)抗病原微生物，但免疫系統(tǒng)有時(shí)會(huì)將自身某些器官作為靶點(diǎn)進(jìn)行攻擊，進(jìn)而釋放特殊抗體，稱為“自身抗體”，如果自身抗體的水平超過某一閾值，就可能對(duì)機(jī)體造成損傷，檢測(cè)相關(guān)自身抗體水平對(duì)疾病診斷和療效評(píng)估具有重要作用。其中ANuA 主要出現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血清中，特異度較高，與疾病活動(dòng)度有關(guān)，隨著系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情的控制，ANuA 可以轉(zhuǎn)陰。另外，抗ds-DNA 抗體作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的特異性抗體，具備較高的特異度與敏感度，且與疾病活動(dòng)度關(guān)系密切[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者ANuA、抗ds-DNA抗體陽性率低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，提示嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療狼瘡性腎炎更有利于抑制患者自身抗體的表達(dá)。本研究顯示，觀察組有12 例患者發(fā)生不良反應(yīng)，對(duì)照組有20 例，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素誘導(dǎo)緩解狼瘡性腎炎未增加不良反應(yīng)，安全性理想，與胡欽鳳[11]的研究結(jié)論相符。但本研究仍存在不足之處，如樣本量較小等，今后可增加樣本量進(jìn)行多樣本、多中心研究，以獲得更具說服力的結(jié)果。

綜上所述，與環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素相比，嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素誘導(dǎo)緩解狼瘡性腎炎臨床療效更優(yōu)，可有效降低患者24 h 尿蛋白定量，提高補(bǔ)體C3 水平，改善疾病活動(dòng)度，并抑制相關(guān)抗體表達(dá)，安全性理想。