兒茶酚胺質(zhì)譜測(cè)定鑒別妊娠期嗜鉻細(xì)胞瘤1例*

陳芷陽(yáng),譚麗,郭哲,龔興,李子陽(yáng),吳偉民,項(xiàng)忠元,龍琪琛,胡敏

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)科,長(zhǎng)沙 410011)

1 病歷資料

患者女性,33歲,因“停經(jīng)8月余,頭痛1 d”于2022年12月29日入住我院產(chǎn)科。自述1 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)劇烈頭痛,難以入睡,伴血壓升高,伴血管搏動(dòng)感,無(wú)發(fā)熱、無(wú)惡心嘔吐。外院檢測(cè)新冠陽(yáng)性,頭部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)及磁共振平掃未見(jiàn)明顯異常。入院查體示:體溫 36.3 ℃,脈搏 90次/分,呼吸 20次/分,血壓 101/65 mmHg。神清,心肺查體未聞及異常,腹部膨隆,未見(jiàn)腹壁靜脈曲張,全腹無(wú)壓痛及反跳痛,移動(dòng)性濁音陰性,雙下肢無(wú)水腫。患者既往體健,無(wú)手術(shù)、外傷史、輸血史。門(mén)診以頭痛查因、胎盤(pán)功能減退、宮內(nèi)孕34+3周單活胎、妊娠合并輕度貧血收住入院。

2 診療過(guò)程及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果

入院后完善高敏肌鈣蛋白、N端腦利鈉肽前體、血常規(guī)、心肌酶、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、尿常規(guī)、輸血前檢查,抗核抗體、陰道分泌物培養(yǎng)均未見(jiàn)明顯異常,糖化血紅蛋白6.1%(↑),D-二聚體0.98 μg/mL(纖維蛋白原等量單位,↑)。因患者頭痛加劇,疼痛時(shí)間逐漸延長(zhǎng),妊娠期用藥存在限制,考慮35周胎肺已成熟,結(jié)合患者及其家屬要求剖宮產(chǎn)終止妊娠,于2023年1月4日行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)?；颊咦匀朐汉蠼o予口服拜新同及拉貝洛爾聯(lián)用降壓仍疼痛頻發(fā),難以正常入睡,頭痛時(shí)血壓可達(dá)200/110 mmHg。1月9日,患者入廁后暈倒,約1 min后清醒,測(cè)血壓高達(dá)205/113 mmHg,當(dāng)日行全院會(huì)診。會(huì)診意見(jiàn):結(jié)合既往病史,考慮繼發(fā)性高血壓,不排除嗜鉻細(xì)胞瘤,亦不排除可逆性血管收縮綜合征,完善血兒茶酚胺、尿24 h 3-甲氧基-4-羥苦杏仁酸(vanillylmandelic acid, VMA)、腎上腺CT、心電圖等檢查,停用拜新同、拉貝洛爾,予尼莫地平解除腦血管痙攣、布洛芬止痛治療。

檢查結(jié)果回報(bào):腎上腺CT增強(qiáng)掃描示左腎上腺結(jié)節(jié)(26 mm),性質(zhì)待定。VMA 34.2 μmol/d(參考區(qū)間≤ 60.2 μmol/d),24 h尿量 1 850 mL(↑)。PET-CT示:左側(cè)腎上腺區(qū)放射性濃聚的結(jié)節(jié)灶,考慮神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能性大。進(jìn)一步使用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法(liquid chromatography tandem mass spectrometry, LC-MS/MS)檢測(cè)術(shù)前、術(shù)后兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物,結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兒茶酚胺及代謝物質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果

結(jié)合患者CT、兒茶酚胺及代謝物檢測(cè)結(jié)果與陣發(fā)性高血壓及典型三聯(lián)征(頭痛、心悸、多汗),臨床嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤(pheochromocytoma and paraganglioma, PPGL)診斷明確。于本院泌尿外科行腹腔鏡下左腎上腺腫物切除術(shù),成功切除腫瘤(約3 cm×3 cm)及其周?chē)M織,腎上腺腫物病理診斷為嗜鉻細(xì)胞瘤。術(shù)后一般情況良好,復(fù)查兒茶酚胺及代謝物正常(表1),術(shù)前、術(shù)后兒茶酚胺及代謝物質(zhì)譜見(jiàn)圖1。出院后門(mén)診復(fù)診血壓正常(108/78 mmHg),囑半年后復(fù)查兒茶酚胺。

注:DA,多巴胺;E,腎上腺素;NE,去甲腎上腺素;3-MT,3-甲氧基酪胺;MN,甲氧基腎上腺素;NMN,甲氧基去甲腎上腺素。

3 討論

PPGL是造成內(nèi)分泌性高血壓的少見(jiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,約占高血壓患者的0.1%～0.6%。其中,嗜鉻細(xì)胞瘤起源于腎上腺髓質(zhì),可通過(guò)分泌大量?jī)翰璺影芳捌浯x產(chǎn)物造成患者陣發(fā)或持續(xù)性高血壓,甚至造成高血壓危象。妊娠期高血壓疾病作為產(chǎn)科常見(jiàn)的并發(fā)癥,是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍生兒病死率升高的主要原因之一[1]。其中,妊娠合并嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma in pregnancy, PIP)極為罕見(jiàn),發(fā)病率僅約0.007%[2]。臨床上,PIP的診斷存在著發(fā)病率極低、臨床癥狀不典型等諸多挑戰(zhàn),使其易漏診或誤診為妊娠期高血壓或子癇前期。若能及時(shí)診斷PIP,孕婦及胎兒的病死率可從17%～24%和50%～62%分別降至1%～5%和14%～15%[3]。

兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物濃度測(cè)定是PPGL定性診斷的主要依據(jù),包括原型物質(zhì)DA、E、NE,中間代謝產(chǎn)物3-MT、MN、NMN以及終末代謝產(chǎn)物VMA和高香草酸。其中,MN及NMN統(tǒng)稱(chēng)為甲氧基腎上腺素類(lèi)物質(zhì)(metanephrines, MNs),二者因具有腫瘤持續(xù)產(chǎn)生、不易降解的特點(diǎn),已成為PPGL特異性診斷標(biāo)志物[4]。但MNs假陽(yáng)性率仍有20%左右,若NMN、MN單項(xiàng)升高3倍以上,或二者均升高,可降低假陽(yáng)性率,臨床需進(jìn)一步檢查以確診PPGL[4]。VMA診斷PPGL的敏感性為46%～77%,特異性為86%～99%,但其假陰性率高達(dá)10%～29%。如本案例中,患者送檢VMA結(jié)果為陰性,但E、NE以及MNs均升高,可見(jiàn)單一送檢VMA在臨床上易造成漏診。

兒茶酚胺及代謝物檢測(cè)方法學(xué)經(jīng)歷了一系列更迭:生物分析法、比色法以及化學(xué)發(fā)光法靈敏度低,不能滿(mǎn)足臨床需求;熒光法易受到內(nèi)源性化合物干擾;液相色譜與電化學(xué)聯(lián)用法雖提高了檢測(cè)靈敏度和選擇性,但測(cè)試耗時(shí)長(zhǎng),抗干擾能力一般[5]。隨著質(zhì)譜技術(shù)的快速發(fā)展,LC-MS/MS走進(jìn)臨床視野,它可以從色譜和質(zhì)譜2個(gè)維度根據(jù)相對(duì)分子質(zhì)量和理化特性對(duì)物質(zhì)進(jìn)行分離,不存在抗原抗體交叉反應(yīng),較免疫學(xué)方法精密度更高,假陰性率更低[6-7]。此外,LC-MS/MS可同時(shí)測(cè)定多種待測(cè)物質(zhì),并對(duì)皮克級(jí)別的待測(cè)物也顯示出了優(yōu)秀性能,可極大程度上滿(mǎn)足臨床對(duì)兒茶酚胺等痕量代謝物的檢測(cè)需求。目前,國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家共識(shí)均推薦實(shí)驗(yàn)室使用LC-MS/MS作為兒茶酚胺及代謝物的“金標(biāo)準(zhǔn)”檢測(cè)技術(shù)[4,8]。在本案例中,筆者使用LC-MS/MS檢測(cè)患者外周血兒茶酚胺及代謝物濃度,該患者M(jìn)Ns水平升高,后續(xù)腎上腺CT示腎上腺結(jié)節(jié),結(jié)合患者高血壓以及頭痛、心悸、多汗三聯(lián)征,最終及時(shí)確診PPGL。術(shù)后癥狀緩解,兒茶酚胺及代謝物分泌水平降至正常,血壓正常。

對(duì)PIP患者來(lái)說(shuō),腫瘤切除時(shí)機(jī)取決于胎齡、孕婦癥狀的嚴(yán)重程度以及與終止妊娠相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)[9]。同時(shí),術(shù)前充分的藥物準(zhǔn)備格外重要,應(yīng)使用酚芐明、哌唑嗪等更為安全的α受體阻滯劑控制血壓。同時(shí),與經(jīng)陰道分娩相比,PIP剖宮產(chǎn)母嬰病死率可從33%降至19%[10-11]。如本案例,患者正處于妊娠晚期,使用藥物控制血壓,維持到足月剖宮妊娠后進(jìn)行手術(shù)是最佳選擇。值得注意的是,在PPGL患者中,β類(lèi)受體阻滯劑必須在α受體阻滯劑之后使用,直接使用將引起反常性血壓升高[12]。這也明確了為何該患者早期使用妊娠期高血壓治療藥物β類(lèi)受體阻滯劑拜新同及拉貝洛爾時(shí)療效不佳。

對(duì)于妊娠期高血壓患者,臨床需要警惕PIP事件的發(fā)生,可及時(shí)送檢兒茶酚胺及代謝物檢測(cè)以鑒別診斷。目前PIP相關(guān)診療指南缺乏,及時(shí)的鑒別診斷、充分的術(shù)前準(zhǔn)備以及合適的圍手術(shù)期處理需多學(xué)科緊密合作。