清蛋白-膽紅素指數(shù)和系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)與肺癌病理參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系

齊瑩瑩,林琳

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院＆鄭州人民醫(yī)院檢驗(yàn)科,鄭州 450000;2.河南省腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科,鄭州 450000)

肺癌是全球公認(rèn)致死率最高的惡性腫瘤,其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)約占肺癌的85%,具有早期診斷困難、治愈率低及預(yù)后差等特點(diǎn)[1]。研究發(fā)現(xiàn),炎癥反應(yīng)在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著重要作用,在諸多的炎癥指標(biāo)中,以中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophil count,NEUT#)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PLT)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(lymphocyte count,LYM#)組成的系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)(systemic immune inflammatory index,SII)與惡性腫瘤患者預(yù)后相關(guān),高水平SII患者往往預(yù)后較差,生存時(shí)間較短,是晚期NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后預(yù)測(cè)因子[2]。近年來,有研究顯示SII與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用于NSCLC預(yù)后預(yù)測(cè)的效果顯著,能有效提高復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性,如SII分別聯(lián)合C反應(yīng)蛋白/清蛋白、晚期肺癌炎癥指數(shù)及清蛋白/LYM#等[3]。清蛋白-膽紅素指數(shù)(albumin-bilirubin index,AlbI)是一種高效評(píng)估肝功能的新指標(biāo),包括血清清蛋白(albumin,Alb)和總膽紅素(total bilirubin,T-Bil)兩項(xiàng)[4]。研究指出,總膽紅素與中性粒細(xì)胞可能存在協(xié)同作用,參與肺癌免疫調(diào)節(jié),并與肺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)[5-6];清蛋白在肺癌進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要作用,可能是NSCLC患者預(yù)后生存的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[7],但AlbI與肺癌的關(guān)系報(bào)道少見。因此,本研究擬探討AlbI和SII與NSCLC患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系,并分析AlbI、SII在NSCLC預(yù)后中的作用,以期明確AlbI與SII聯(lián)合的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值,從而為提高患者預(yù)后預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性、制定最佳治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 選取2020年3月至2022年3月在鄭州人民醫(yī)院就診的NSCLC患者120例作為研究對(duì)象。男72例,女48例,年齡(52.57±12.94)歲;腫瘤位置:中央型33例,周圍型87例;腫瘤平均直徑(3.86±1.98)cm;分化程度:低分化41例,中分化63例,高分化16例;TNM分期:Ⅰ期39例,Ⅱ期36例,Ⅲ期45例;T分期:T1 65例,T2 24例,T3 27例,T4 4例;N分期:N0 45例,N1 44例,N2 31例;病理類型:腺癌94例,鱗狀細(xì)胞癌16例,腺鱗癌8例,其他2例;手術(shù)方式:肺段切除術(shù)29例,肺葉切除術(shù)35例,楔形切除術(shù)56例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)病理組織學(xué)確診為NSCLC;(2)術(shù)前無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,既往無抗癌治療史;(3)行手術(shù),并接受放療或化療;(4)臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)TNM Ⅳ期;(2)合并急性感染、嚴(yán)重胃、肝、腎及其他器質(zhì)性疾病或惡性腫瘤;(3)3個(gè)月內(nèi)有輸血、類固醇激素治療者;(4)手術(shù)期因手術(shù)并發(fā)癥死亡、中途退出或失訪者。本研究經(jīng)鄭州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào):20210156),所有患者及家屬均知情同意。

1.2方法

1.2.1一般及臨床資料收集 在鄭州人民醫(yī)院電子病歷管理系統(tǒng)中采集患者一般及臨床資料。其中一般資料包括性別、年齡、吸煙及既往病史,臨床資料包括腫瘤位置、腫瘤直徑、分化程度、TNM分期、T分期、N分期、病理類型。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 采集患者術(shù)前一周內(nèi)的空腹靜脈血10 mL。取5 mL全血于EDTA-K2抗凝管中,采用BC6000全自動(dòng)血液分析儀(深圳邁瑞科技有限公司)檢測(cè)患者血常規(guī)指標(biāo),觀察并記錄NEUT#、PLT及LYM#、SII計(jì)算公式:NEUT#×PLT/LYM#[8];另取5 mL于非抗凝管中,室溫靜置30 min,1 500×g離心10 min,分離血清,置于4 ℃冰箱中待用。分別按照人血清清蛋白檢測(cè)試劑盒和總膽紅素檢測(cè)試劑盒(上?？瓢┥锛夹g(shù)有限公司)說明書,利用Gobas6000全自動(dòng)生化檢測(cè)儀(瑞士羅氏公司)檢測(cè)患者血清清蛋白和總膽紅素水平,AlbI計(jì)算公式:-0.085×Alb(g/L)+0.66×logT-Bil(μmol/L)。AlbI越低表示患者肝功能越好[9]。以上血標(biāo)本均無溶血、脂血等現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)操作均由經(jīng)過培訓(xùn)且取得初級(jí)職稱以上的同一檢驗(yàn)技師進(jìn)行操作。

1.2.3隨訪 對(duì)肺癌患者術(shù)后定期隨訪。根據(jù)《非小細(xì)胞肺癌術(shù)后隨訪中國(guó)胸外科專家共識(shí)》[10]制定患者隨訪計(jì)劃:術(shù)后隨訪1年,前3個(gè)月內(nèi)每月隨訪一次,之后每3個(gè)月隨訪一次,記錄患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)和死亡情況。隨訪方式包括門診復(fù)查、電話或微信隨訪,隨訪截止日期為2023年3月31日或患者死亡。本研究患者隨訪時(shí)間為1～12個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為6個(gè)月。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有資料均采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料表示為例數(shù)(n)或百分?jǐn)?shù)(%),組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析,組間比較采用Log-Rank檢驗(yàn),建立COX回歸模型分析預(yù)后影響因素;采用二元Logistic回歸確定AlbI-SII聯(lián)合的預(yù)測(cè)概率,繪制AlbI、SII單項(xiàng)及AlbI-SII聯(lián)合的ROC曲線以評(píng)估AlbI、SII及AlbI-SII對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值,并對(duì)ROC曲線下面積(AUCROC)進(jìn)行Z檢驗(yàn)。以P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1AlbI、SII預(yù)測(cè)肺癌患者預(yù)后的ROC曲線分析 采用ROC曲線對(duì)肺癌患者預(yù)后進(jìn)行分析,術(shù)前AlbI、SII對(duì)患者復(fù)發(fā)無預(yù)測(cè)價(jià)值,其AUCROC分別為0.501(95%CI:0.408～0.593)和0.548(95%CI:0.454～0.639);但對(duì)患者死亡預(yù)測(cè)價(jià)值較高(P<0.05),其中AlbI的AUCROC為0.713(95%CI:0.623～0.792)、cut-off值為-2.18,敏感性和特異性分別為72.55%和63.77%;SII的AUCROC為0.787(95%CI:0.703～0.857),cut-off值為602.94,敏感性和特異性分別為62.75%和82.61%。見圖1。

2.2AlbI、SII與NSCLC患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系 ROC曲線分析結(jié)果顯示,AlbI、SII預(yù)測(cè)患者死亡的cut-off值分別為-2.18和602.94,以cut-off值為界限分為AlbI低水平組(≤-2.18,n=64)和高水平組(>-2.18,n=56);SII低水平組(≤602.94,n=74)和高水平組(>602.94,n=46)。結(jié)果顯示,與AlbI低水平組相比,高水平組AlbI患者年齡>60歲的比例增多,高分化比例減少,低分化比例增多,TNM分期、N分期均較晚;而與SII低水平組相比,高水平組SII患者低分化比例增多,N分期較晚。見表1。

2.3術(shù)前AlbI、SII與預(yù)后的關(guān)系 隨訪1年內(nèi),120例患者生存69例,死亡51例;復(fù)發(fā)59例,無復(fù)發(fā)61例。Kaplan-Meier法分析結(jié)果顯示,TNM Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期中低AlbI患者生存率顯著高于高AlbI患者,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.041,P=0.003;χ2=6.807,P=0.009;χ2=9.877,P=0.002),見圖2A;TNMⅠ、Ⅱ、Ⅲ期中低SII患者生存率顯著高于高SII患者(χ2=7.404,P=0.007;χ2=10.716,P=0.001;χ2=4.099,P=0.043),見圖2B。對(duì)腫瘤TNM分期調(diào)整后,AlbI和SII低水平組患者總生存率均高于高水平組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.592,P=0.000;χ2=16.833,P=0.000),見圖3A;AlbI和SII低水平患者累計(jì)復(fù)發(fā)率低于高水平組,但兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.524,P=0.112;χ2=1.486,P=0.223),見圖3B。

注:A,AlbI對(duì)腫瘤分期的生存曲線;B,SII對(duì)腫瘤分期的生存曲線。

注:A,累計(jì)生存曲線;B,累計(jì)無復(fù)發(fā)曲線。

2.4預(yù)后生存影響因素的COX回歸分析 以1年內(nèi)是否生存為因變量(生存=0,死亡=1)進(jìn)行COX單因素和多因素回歸分析,結(jié)果顯示分化程度、TNM分期、T分期、N分期、Alb、NEUT#、PLT、LYM#、AlbI、SII、AlbI-SII聯(lián)合均是患者預(yù)后生存的影響因素;將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)一步進(jìn)行COX多因素分析(進(jìn)入法),結(jié)果顯示模型系數(shù)的Omnibus檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=100.486,P=0.000),且各變量間不存在共線性(容差>0.2,VIF<5),模型有效。分化程度、TNM 分期、治療方案以及AlbI、SII、AlbI-SII聯(lián)合是患者1年內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 NSCLC患者預(yù)后生存影響因素的COX回歸分析

2.5AlbI-SII聯(lián)合預(yù)測(cè)預(yù)后的ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果(圖4)顯示,AlbI-SII聯(lián)合對(duì)患者預(yù)后生存具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值(P<0.05),AUCROC為0.895(95%CI:0.826～0.943),敏感性(90.20%)和特異性(73.91%)均較高;與2.1中AlbI、SII單項(xiàng)的預(yù)測(cè)結(jié)果比較顯示,AlbI-SII聯(lián)合明顯高于AlbI和SII單項(xiàng),差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.668,P=0.000 2;Z=2.680,P=0.007),而AlbI與SII比較的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.310,P=0.190)。

圖4 AlbI-SII聯(lián)合的ROC曲線

3 討論

目前,關(guān)于腫瘤預(yù)后指標(biāo)的研究較多,例如由中性粒細(xì)胞數(shù)與白細(xì)胞數(shù)-中性粒細(xì)胞數(shù)的比值(dNLR)和乳酸脫氫酶組成的肺免疫預(yù)后指數(shù)(LIPI)評(píng)分系統(tǒng)在肺癌放療、化療以及免疫治療中體現(xiàn)了不同的預(yù)測(cè)價(jià)值,是免疫治療患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素;淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值能很好地預(yù)測(cè)肺癌患者預(yù)后生存和復(fù)發(fā),且與不同治療方案無關(guān),而單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與不同肺癌手術(shù)患者預(yù)后相關(guān),尤其是在手術(shù)選擇和術(shù)后復(fù)發(fā)中具有較高的預(yù)示作用[11]。但由于肺癌預(yù)后因素較多,現(xiàn)有預(yù)后指標(biāo)的準(zhǔn)確率并不理想。因此,繼續(xù)探討肺癌預(yù)后指標(biāo),從而提高預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性,可為早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群,制定早期干預(yù)和管理措施提供參考依據(jù)。

SII是杭航等[12]提出的全面反映宿主全身炎癥程度及免疫狀態(tài)的新指標(biāo),最早用于肝癌根治切除術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)評(píng)估。近年來,有學(xué)者指出SII升高是惡性腫瘤發(fā)展和預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素,與小細(xì)胞肺癌[13]、胃癌[14]及乳腺癌[15]等惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)。在NSCLC中,Coutu等[16]研究顯示與高水平SII相比,術(shù)前低SII水平患者的總生存期(HR=0.448;P=0.004)和無病生存期(HR=0.366;P<0.001)均改善,無復(fù)發(fā)率提高(HR=0.325;P=0.002)。Huang等[17]的一項(xiàng)Meta分析報(bào)告指出,SII是NSCLC患者疾病發(fā)展的危險(xiǎn)因素,SII水平越高患者的TNM分期越高(HR=2.32;P<0.000 1),而與病理類型無明顯相關(guān)性(HR=0.86;P>0.05),且高水平SII的NSCLC患者總生存期(HR=1.75;P<0.001)和無復(fù)發(fā)生存期較差(HR=1.61;P<0.001)。本研究進(jìn)一步考察發(fā)現(xiàn)術(shù)前SII與預(yù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無關(guān),而與腫瘤預(yù)后生存相關(guān),且在不同腫瘤分期分層中存在不同水平的差異性。經(jīng)TNM分期調(diào)整后術(shù)前SII高水平患者預(yù)后死亡率顯著高于低水平組,且高水平SII患者預(yù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)較高(HR=1.002;95%CI:1.000～1.004),對(duì)預(yù)后評(píng)估具有較高的價(jià)值(AUCROC=0.787;95%CI:0.703～0.857),但其敏感性一般(62.75%)。病理分析結(jié)果顯示SII高水平患者較低水平患者的分化程度更低,N分期更晚,但與TNM分期、T分期、病理類型及腫瘤位置和直徑均無關(guān)。以上結(jié)果證實(shí)SII與NSCLC病理進(jìn)展和預(yù)后生存相關(guān),明確了SII的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。但SII預(yù)測(cè)預(yù)后的臨界值水平缺乏統(tǒng)一性,因受患者自身代謝及各項(xiàng)機(jī)體功能等因素的影響,實(shí)際臨床診斷中的準(zhǔn)確性并不理想。因此,SII聯(lián)合其他功能指標(biāo)的應(yīng)用可能是早期預(yù)測(cè)NSCLC預(yù)后的新思路。

AlbI是由總膽紅素和血清清蛋白組成的評(píng)估肝功能的評(píng)分模型,具有簡(jiǎn)單、可分層、參數(shù)客觀、準(zhǔn)確性高的特點(diǎn),對(duì)預(yù)測(cè)肝癌生存和復(fù)發(fā)具有較高的診斷價(jià)值[9]。近年來AlbI不僅在肝癌中應(yīng)用,也廣泛應(yīng)用于脂肪肝、慢性病毒性肝炎等慢性肝病患者的肝功能評(píng)估和預(yù)后診斷中,有研究提出AlbI作為評(píng)估肝病患者肝功能和預(yù)后的新指標(biāo)更具優(yōu)勢(shì)[18]。但在其他疾病或癌癥中的應(yīng)用價(jià)值尚不明確。近兩年,有學(xué)者嘗試應(yīng)用AlbI評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)肥厚性心肌病患者的預(yù)后生存,結(jié)果發(fā)現(xiàn)AlbI評(píng)分越高,患者預(yù)后生存越差(HR=1.79;P<0.05),對(duì)患者1年內(nèi)預(yù)后生存的預(yù)測(cè)價(jià)值較高(AUCROC=0.850;P<0.001)[19]。Kinoshita等[20]初步分析了AlbI評(píng)分系統(tǒng)與NSCLC患者臨床病理參數(shù)及預(yù)后的關(guān)系,結(jié)果顯示AlbI評(píng)分與患者年齡、性別、腫瘤分期、病理類型相關(guān),AlbI越高,NSCLC患者5年生存率越低(HR=1.90;P=0.018)。提示AlbI與NSCLC患者病理參數(shù)可能具有相關(guān)性,且AlbI可能是手術(shù)切除的NSCLC的獨(dú)立預(yù)后因素。本研究結(jié)果顯示AlbI與年齡、分化程度、TNM分期、N分期及病理類型有關(guān),另外AlbI與NSCLC患者預(yù)后復(fù)發(fā)無明顯相關(guān)性,但與預(yù)后生存顯著相關(guān),是預(yù)測(cè)1年內(nèi)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(HR=2.424;P=0.032),且AlbI對(duì)預(yù)后生存的預(yù)測(cè)價(jià)值較高(AUCROC=0.713;95%CI:0.623～0.792),初步揭示了AlbI與NSCLC患者術(shù)后1年內(nèi)的預(yù)后關(guān)系,是現(xiàn)有研究結(jié)果的補(bǔ)充。但值得注意的是AlbI特異性不高(63.77%),易誤診,臨床應(yīng)結(jié)合其他指標(biāo)綜合診斷。

有學(xué)者指出AlbI聯(lián)合其他指標(biāo)有助于提高癌癥患者預(yù)后診斷準(zhǔn)確性,如AlbI聯(lián)合NLR(NEUT#/LYM#)對(duì)肝癌患者根治性肝切除術(shù)預(yù)后生存的預(yù)測(cè)價(jià)值高于單獨(dú)AlbI和NLR[21]。本研究發(fā)現(xiàn),SII雖然對(duì)NSCLC預(yù)后具有較高的診斷價(jià)值,但診斷敏感性不高(62.75%),而AlbI診斷特異性不高,兩者聯(lián)用可能有助于提高診斷的敏感性和特異性。本研究進(jìn)一步分析顯示,AlbI-SII聯(lián)合是NSCLC患者預(yù)后生存的獨(dú)立影響因素(HR=12.546;P=0.019),對(duì)NSCLC患者預(yù)后生存的預(yù)測(cè)價(jià)值(AUCROC=0.895;95%CI:0.826～0.943)高于單獨(dú)AlbI(Z=3.668,P=0.000 2)和SII(Z=2.680,P=0.007),敏感性達(dá)90.20%,特異性達(dá)73.91%。提示AlbI-SII聯(lián)合對(duì)NSCLC患者預(yù)后生存的預(yù)測(cè)價(jià)值更優(yōu)。另外,本研究還發(fā)現(xiàn)TNM分期、分化程度以及治療方案均與肺癌患者預(yù)后生存相關(guān),因此臨床診斷時(shí)應(yīng)結(jié)合患者臨床病理參數(shù)綜合評(píng)估,降低誤診率,同時(shí)在治療方案選擇上應(yīng)結(jié)合AlbI、SII以及AlbI-SII水平,精準(zhǔn)制定早期干預(yù)措施以預(yù)防預(yù)后不良。

綜上所述,本研究證實(shí)AlbI、SII均與NSCLC病理進(jìn)展相關(guān);AlbI、SII單獨(dú)及二者聯(lián)合均是患者預(yù)后生存的獨(dú)立影響因素,對(duì)患者預(yù)后生存具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值,且AlbI-SII聯(lián)合的預(yù)測(cè)價(jià)值更優(yōu),值得臨床推廣。但本研究屬于初步研究,且樣本量較小,治療方案單一,后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量,納入不同治療方案進(jìn)行多中心研究以進(jìn)一步證實(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)果。