極光激酶B 抑制劑的研究進(jìn)展

馬瀾婧，杜海琛，張百紅

中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第940 醫(yī)院 腫瘤科，甘肅 蘭州 730050

極光激酶（AURK）是維持細(xì)胞基因組完整性的關(guān)鍵絲氨酸/蘇氨酸有絲分裂調(diào)節(jié)激酶，由3 個(gè)成員極光激酶A、B、C 組成[1]。其中極光激酶B（AURKB）由位于17 號(hào)染色體上的AURKB 基因編碼，是染色體載體復(fù)合體（CPC）的激酶模塊組成蛋白，在有絲分裂中起著至關(guān)重要的作用[2]。該復(fù)合體定位模塊還包括內(nèi)著絲粒蛋白（INCENP）、北極素和生存素[3]。AURKB 在有絲分裂過(guò)程中最活躍。有絲分裂啟動(dòng)前，AURKB 廣泛分布在染色體臂上，通過(guò)組蛋白H3 和中心體蛋白A 的磷酸化促進(jìn)染色體濃縮[4-5]。在有絲分裂前中期階段，AURKB 作為CPC 的一部分，移動(dòng)至著絲粒處，并保持在這個(gè)位置，一旦細(xì)胞分裂，AURKB 將進(jìn)一步遷移到中心紡錘體[6-7]。AURKB 已被證明可以調(diào)節(jié)著絲粒激活紡錘體組裝檢查點(diǎn)[8-9]。并且AURKB受小泛素樣修飾物、去泛素化酶、類端粒沉默干擾體1 和賴氨酸特異性去甲基酶等多種表觀遺傳修飾酶調(diào)節(jié)[10-13]。AURKB 確保染色體的充分對(duì)齊和分離，并在中期到后期過(guò)渡期間重新定位到微管[14]。研究表明，細(xì)胞對(duì)著絲粒處的低張力敏感，并通過(guò)主動(dòng)募集AURKB 進(jìn)行糾錯(cuò)來(lái)做出反應(yīng)[15]。最新的研究提示，AURKB 也可通過(guò)調(diào)節(jié)復(fù)制蛋白A 維持基因組穩(wěn)定性[16]。而調(diào)節(jié)復(fù)制蛋白A 亦可以通過(guò)人類腫瘤抑制因子環(huán)指蛋白20 介導(dǎo)的組蛋白H2B 單泛素化途徑確保著絲粒處AURKB 的適當(dāng)激活和DNA 斷裂處修復(fù)蛋白的有效負(fù)載[17]。

上述生理過(guò)程也受外源性因素影響。研究發(fā)現(xiàn)城市灰塵顆?？赏ㄟ^(guò)失活有絲分裂早期著絲粒處的AURKB 功能破壞有絲分裂進(jìn)程[18]。孕酮受體膜成分1 可通過(guò)調(diào)節(jié)AURKB 和紡錘體、CPC 之間的聯(lián)系影響卵泡生長(zhǎng)[19]。HIV-1 包膜蛋白和CD4 相關(guān)作用誘導(dǎo)AURKB 重新定位到著絲粒，該作用與HIV 在細(xì)胞間融合和傳播活性有關(guān)[20]。致癌基因v-Src可通過(guò)間接抑制AURKB 活性而使AURKB 離域[21]。丙型肝炎病毒感染人肝癌Huh-7.5 細(xì)胞可導(dǎo)致AURKB 活性降低，影響炎癥途徑[22]。而4-苯氧基喹啉衍生物可通過(guò)破壞AURKB 的有絲分裂定位實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用[23]。淋巴細(xì)胞抗原6K 通過(guò)AURKB及其底物組蛋白H3 信號(hào)軸發(fā)揮促癌作用[24]。

在非有絲分裂的情況下，AURKB 也被證明可以調(diào)節(jié)端粒酶來(lái)維持端粒，非有絲分裂相關(guān)地調(diào)節(jié)組蛋白H3 的狀態(tài)，以及調(diào)節(jié)染色質(zhì)重塑[25-27]。有研究表明AURKB 抑制劑對(duì)葡萄膜黑色瘤的抗腫瘤作用即與該功能有關(guān)[28]。

AURKB 在多種惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)，并且在所有過(guò)表達(dá)AURKB 的病變中，組蛋白H3 的磷酸化都可以清楚地檢測(cè)到，并且AURKB 失調(diào)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的細(xì)胞內(nèi)后果，故AURKB 被作為有吸引力的抗癌藥物靶點(diǎn)被廣泛研究。極光激酶均包含3 個(gè)不同的結(jié)構(gòu)域：可變N-末端結(jié)構(gòu)域（39～139 個(gè)氨基酸）、保守激酶催化結(jié)構(gòu)域（250～300 個(gè)氨基酸）和短C-末端結(jié)構(gòu)域。立體結(jié)構(gòu)上AURKB 與INCENP 形成復(fù)合體，見(jiàn)圖1。AURKB 具有經(jīng)典的雙葉蛋白激酶折疊結(jié)構(gòu)，其中富含β 鏈的N-末端結(jié)合域與核苷酸結(jié)合有關(guān)，并與激酶調(diào)節(jié)因子相互作用；C-末端結(jié)構(gòu)域主要是α-螺旋的，用作底物的對(duì)接位點(diǎn)，并含有直接磷酸轉(zhuǎn)移的殘基；而ATP 結(jié)合口袋位于瓣葉之間的界面處[29]，其內(nèi)核苷酸的存在有利于晶體接觸[30]。故AURKB 的ATP 結(jié)合口袋內(nèi)是小分子抑制劑的理想靶點(diǎn)。主要原理為抑制性底物模擬效應(yīng)，即抑制蛋白以ATP 相關(guān)的方式通過(guò)與蛋白底物競(jìng)爭(zhēng)以高親和力結(jié)合到蛋白激酶的催化亞基。具體來(lái)說(shuō)ATP 競(jìng)爭(zhēng)性AURKB 抑制劑結(jié)合到AURKB 的C末端結(jié)構(gòu)域，從而抑制AURKB 催化活性[30]。抑制AURKB 的激酶活性可以阻止染色體排列和分離，進(jìn)而阻止細(xì)胞分裂，也可以直接抑制胞質(zhì)分裂；此外通過(guò)超越紡錘體檢查點(diǎn)，這些細(xì)胞在正常時(shí)間內(nèi)退出有絲分裂，迅速變成四倍體；并且由于AURKB不會(huì)阻斷細(xì)胞周期的進(jìn)展，這些高度異常的細(xì)胞在存在大量基因組不穩(wěn)定的情況下繼續(xù)增殖，迅速導(dǎo)致細(xì)胞死亡[31]，這是AURKB 抑制劑最核心的抗癌原理。AURKB 主要在有絲分裂過(guò)程中表達(dá)和激活，非增殖細(xì)胞不會(huì)受到這些藥物的不利影響?？紤]到體內(nèi)大多數(shù)正常細(xì)胞不會(huì)快速增殖，AURKB 抑制劑可能比非特異性細(xì)胞毒性藥物具有更好的應(yīng)用前景。

圖1 AURKB:INCENP 立體結(jié)構(gòu)Fig.1 Stereo-structure of AURKB:INCENP Complex

目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種靶向AURKB 的小分子抑制劑，均可以抑制AURKB 的自身磷酸化和組蛋白H3 的磷酸化。由于極光激酶家族的成員在激酶結(jié)構(gòu)域中具有高度同源性，AURK 抑制劑的活性大多重疊，針對(duì)AURKB 的特異性抑制劑較少，有待進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。本文介紹了AURKB 特異性抑制劑、進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的泛AURK 抑制劑等的研究進(jìn)展，希望為AURKB 抑制劑的開(kāi)發(fā)和臨床使用提供參考。

1 AURKB 特異性抑制劑

1.1 巴拉塞替

巴拉塞替是通過(guò)優(yōu)化ZM447439 開(kāi)發(fā)的基于喹唑啉衍生物的ATP 競(jìng)爭(zhēng)性AURKB 抑制劑，包括AZD1152、AZD1152-HQPA 和AZD2811 3 種亞型，半數(shù)最大抑制濃度（IC50）為0.37 nmol/L（無(wú)細(xì)胞測(cè)定法）或1 nmol/L（激酶測(cè)定法）[32]，與AURKA相比，它對(duì)AURKB 的親和力高出1 000 倍以上[33]，是第一個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)并已開(kāi)展試驗(yàn)項(xiàng)目最多的AURKB 選擇性抑制劑。巴拉塞替已證實(shí)對(duì)多種腫瘤有抑制增殖和/或誘導(dǎo)凋亡的作用。比較有代表性的有巴拉塞替對(duì)T790M 陰性非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系有強(qiáng)大的抗增殖作用，IC50＜0.06 μmol/L[34]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)巴拉塞替可抑制小細(xì)胞肺癌腫瘤生長(zhǎng)，IC50＜50 nmol/L，且生長(zhǎng)抑制程度與癌基因CMYC表達(dá)水平呈正相關(guān)[35]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)AURKB 通過(guò)在Ser67 處磷酸化來(lái)穩(wěn)定C-MYC，然后C-MYC 激活A(yù)URKB 轉(zhuǎn)錄，形成正反饋回路，這是AURKB 重要的促癌機(jī)制[36]。最新的研究發(fā)現(xiàn)，AZD1152 對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤原代培養(yǎng)細(xì)胞有殺傷作用，IC50為25 nmol/L，并且聯(lián)合腫瘤電場(chǎng)治療具有協(xié)同增效作用[37]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，300 nmol/L AZD1152 足以抑制人宮頸癌細(xì)胞系（C33A、HeLa和Caski）的分化和存活；裸鼠成瘤試驗(yàn)中ig 給藥50 mg/kg AZD1152（隔日1 次，連續(xù)6 次）可顯著減少HeLa 細(xì)胞腫瘤體積[38]。

1 項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，急性髓系白血病第1～7 天靜滴AZD1152 1 200 mg，每28 天重復(fù)，治療的總體緩解率為46%[39]。1 項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，96 h 持續(xù)靜滴AZD1152 800 mg，每21 天重復(fù)，對(duì)于B 細(xì)胞淋巴瘤僅有相對(duì)較低的總體緩解率（20%），提示AZD1152 不適合單藥治療[40]。在泛進(jìn)展期實(shí)體瘤的研究中，AZD1152 最大耐受劑量為150 mg、48 h 持續(xù)靜滴或第1～2 天靜滴110 mg，均為每14天重復(fù)；盡管23%的患者治療后療效評(píng)價(jià)為穩(wěn)定，但沒(méi)有完全緩解或部分緩解的病例，總體AZD1152單藥治療療效欠佳[41]。以上研究證實(shí)AZD1152 不良反應(yīng)可控，中性粒細(xì)胞減少癥是最常見(jiàn)的，且是劑量限制性毒性。AZD1152 的給藥模式是多日靜脈給藥或靜脈連續(xù)輸注，缺乏便利性。因此促進(jìn)了AZD1152 納米顆粒制劑的開(kāi)發(fā)，即AZD2811。

研究顯示AZD2811 不僅不良反應(yīng)更小，給藥模式更便利，且抗腫瘤活性超過(guò)了AZD1152[42-43]。2017 年阿斯利康啟動(dòng)了AZD2811 作為單一療法或聯(lián)合療法治療無(wú)法耐受強(qiáng)化治療的幼稚或復(fù)發(fā)/難治性急性髓性白血病的研究，旨在測(cè)試AZD2811 的最大耐受劑量[44]?？上в捎诎⑺估倒镜膽?zhàn)略調(diào)整，該試驗(yàn)于2021 年提前終止。另1 項(xiàng)AZD2811用于晚期實(shí)體瘤患者的安全性、耐受性和藥動(dòng)學(xué)的1 期研究表明，AZD2811 最常見(jiàn)不良事件為小劑量（≤200 mg/周期）時(shí)為疲勞（27.3%），大劑量時(shí)（≥400 mg/周期）為中性粒細(xì)胞減少癥（37.9%），中性粒細(xì)胞減少癥亦為劑量限制性毒性，最大耐受劑量為500 mg（第1 天靜滴、每21 天重復(fù)），總體耐受性良好，療效評(píng)定部分緩解率和穩(wěn)定率分別為2.0%、45.1%[45]。

體外實(shí)驗(yàn)確認(rèn)AZD2811 對(duì)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株普遍抗腫瘤活性良好后，3 項(xiàng)AZD2811 針對(duì)小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)應(yīng)運(yùn)而生[46]。1 項(xiàng)AZD2811 單藥作為小細(xì)胞肺癌二線或三線治療的臨床試驗(yàn)，療效評(píng)定33.3%的病例為穩(wěn)定，提前達(dá)到研究目的終止[47]。另有2 項(xiàng)AZD2811 聯(lián)合度伐利尤單抗治療小細(xì)胞肺癌的試驗(yàn)，結(jié)果尚未發(fā)布。最新的研究在57 種小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系和人源異種移植物模型中，驗(yàn)證AZD2811 的生長(zhǎng)抑制活性，發(fā)現(xiàn)對(duì)AZD2811 敏感的亞群通常以但不限于高C-MYC基因表達(dá)為特征，重要的是B 細(xì)胞淋巴瘤2（BCL2）基因的高表達(dá)能夠預(yù)測(cè)小細(xì)胞肺癌對(duì)AURKB 抑制劑反應(yīng)的耐藥性，與C-MYC基因狀態(tài)無(wú)關(guān)；AZD2811（30 nmol/L）誘導(dǎo)的DNA 損傷和細(xì)胞凋亡受到高BCL2 水平的抑制，AZD2811（100 nmol/L）與BCL2 抑制劑維奈妥拉聯(lián)合使用可顯著致敏耐藥模型；并且在小鼠移植物模型中聯(lián)合使用AZD2811（25 mg/kg，尾靜脈靜注，每周重復(fù)）與維奈妥拉（100 mg/kg、ig、1 次/d）耐受性良好；在體內(nèi)即使AZD2811 和維奈妥拉間歇給藥也能實(shí)現(xiàn)持續(xù)的抗腫瘤效果[48]。目前小細(xì)胞肺癌的治療主要以化療聯(lián)合免疫治療為主，尚無(wú)小分子激酶抑制劑應(yīng)用到臨床。若AURKB 抑制劑研究進(jìn)展順利，有望實(shí)現(xiàn)該治療領(lǐng)域零的突破。

1.2 Hesperadin

Hesperadin 是一種基于吲哚啉酮的ATP 競(jìng)爭(zhēng)性AURKB 抑制劑，IC50為250 nmol/L（無(wú)細(xì)胞測(cè)定法）或3 nmol/L（放射自顯影測(cè)定法）[49]。Shamsipour等[50]報(bào)道Hesperadin會(huì)導(dǎo)致異常有絲分裂和細(xì)胞分裂受損，用Hesperadin 處理后HeLa 細(xì)胞不會(huì)增殖（IC50為35～43 nmol/L），并自然成為多倍體。最新的研究發(fā)現(xiàn)Hesperidin 在體外和體內(nèi)均對(duì)葡萄膜黑色瘤細(xì)胞系（92.1、MEL290、OMM2.3 和XMP46）具有顯著的抗腫瘤作用（IC50為 5 nmol/L～7μmol/L），其機(jī)制是Hesperidin 損害了端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的啟動(dòng)子組蛋白H3 的磷酸化，從而停止端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的轉(zhuǎn)錄[28]。

1.3 SP-96

目前幾乎所有開(kāi)發(fā)和研究的AURKB 抑制劑都是ATP 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。SP-96 是一種新發(fā)現(xiàn)的小分子喹唑啉衍生物，是第1 個(gè)針對(duì)AURKB 的非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[51]。SP-96 具有極高的選擇性，對(duì)AURKB 的IC50低至0.316 nmol/L。研究表明SP-96可抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞株MDA-MD-468、腎癌細(xì)胞株A498、結(jié)腸癌細(xì)胞株COLO205 和白血病細(xì)胞株CCRF-CEM 的增殖，總細(xì)胞生長(zhǎng)減少50%的藥物濃度（GI50）分別為107、53.2、50.3、47.4 nmol/L[51]。

1.4 西奧羅尼

西奧羅尼是一種強(qiáng)效的ATP 競(jìng)爭(zhēng)性AURKB 抑制劑，與大多數(shù)AURKB 抑制劑一致，西奧羅尼可以抑制AURKB 和組蛋白H3 磷酸化以及誘導(dǎo)G2/M細(xì)胞周期阻滯，IC50為9 nmol/L[52]。西奧羅尼也被證明是血管表皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）和集落刺激因子（GSF）-1 受體的有效抑制劑[52]。西奧羅尼是AURKB 特異性抑制劑中唯一的多激酶抑制劑。體內(nèi)外研究表明西奧羅尼對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和肝細(xì)胞癌均有抑制腫瘤生長(zhǎng)作用[52-54]。目前針對(duì)西奧羅尼的臨床試驗(yàn)已進(jìn)展至Ⅲ期，感興趣的靶點(diǎn)主要是晚期實(shí)體瘤（小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、肝細(xì)胞癌）和非霍奇金淋巴瘤[55]。

2 進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的泛AURK 抑制劑

2.1 GSK1070916

GSK1070916 是一種基于氮雜吲哚的ATP 競(jìng)爭(zhēng)性泛AURK 抑制劑，對(duì)AURKB、AURKC 具有高度選擇性，IC50分別為0.38、1.5 nmol/L，與AURKA相比，它對(duì)AURKB 的選擇性高250 倍以上[56]，是為數(shù)不多對(duì)AURKA 幾乎沒(méi)有選擇性的泛AURK抑制劑。GSK1070916 已被證明以EC50＜10 nmol/L抑制100 多種人腫瘤細(xì)胞系腫瘤細(xì)胞增殖[57-58]。已有臨床試驗(yàn)測(cè)試該藥在實(shí)體瘤的最大耐受劑量為85 mg/m2（靜滴、第1～5 天、每21 天重復(fù)），劑量限制性毒性為中性粒細(xì)胞減少[59]。

2.2 達(dá)魯塞替

達(dá)魯塞替是基于3-氨基吡唑衍生物的泛AURK抑制劑[60]，對(duì)AURKA、AURKB 和AURKC 的IC50分別為13、79、61 nmol/L（無(wú)細(xì)胞測(cè)定法）[61]。亦有多項(xiàng)體內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)達(dá)魯塞替對(duì)多種腫瘤有抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡、阻滯細(xì)胞周期等作用，如達(dá)魯塞替抑制肝癌細(xì)胞系（Hep3B）的細(xì)胞增殖24 h IC50為22.03 μmol/L[62-63]。最新的研究發(fā)現(xiàn)達(dá)魯塞替可誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，而B(niǎo)CL2 家族蛋白可拮抗該作用，再次證明抑制BCL2 有助于克服腫瘤細(xì)胞對(duì)AURKB 抑制劑的耐藥性[64]。該藥在實(shí)體瘤的最大耐受劑量已確認(rèn)為500 mg/m2（無(wú)GSF 支持）或750 mg/m2（有GSF 支持），給藥方式為24 h 持續(xù)靜滴、每14天重復(fù)，劑量限制性毒性為中性粒細(xì)胞減少[65]。達(dá)魯塞替在淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)展中。

2.3 AT9283

AT9283 是一種吡唑-苯并咪唑衍生物，是ATP競(jìng)爭(zhēng)性泛AURK 抑制劑，對(duì)AURKA 和AURKB 表現(xiàn)出相似的選擇性，IC50均為3 nmol/L[66]，是為數(shù)不多對(duì)AURKC 幾乎沒(méi)有選擇性的泛AURK 抑制劑。AT9283 之前的臨床前研究已有系統(tǒng)報(bào)道[67]。研究顯示AT9283 在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）敏感或耐藥的慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系中表現(xiàn)出濃度相關(guān)（10～100 nmol/L）的抗增殖活性，其機(jī)制可能是使細(xì)胞周期停滯在G2/M 期以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[68]。目前已有多項(xiàng)AT9283 應(yīng)用于非霍奇金瘤、多發(fā)性骨髓瘤、難治性白血病和晚期實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)。

2.4 AMG900

AMG900 是一種基于酞嗪胺的高選擇性泛AURK 抑制劑，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制ATP 與極光激酶活性位點(diǎn)結(jié)合，對(duì)AURKB 的IC50為4 nmol/L[69]。研究顯示AMG900 在體外可通過(guò)破壞有絲分裂進(jìn)程以濃度相關(guān)性方式（0.1～100 nmol/L）抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系（A172、U-87MG、U-118MG）的生長(zhǎng)[70]。AMG900 亦可通過(guò)誘導(dǎo)多倍體化和/或凋亡抑制急性髓系白血病細(xì)胞生長(zhǎng)，與阿糖胞苷聯(lián)合使用有協(xié)同增效作用；在小鼠移植瘤模型中，腫瘤植入后第9 天起使用兩種給藥方案（22 mg/kg、連續(xù)4 d或12.6 mg/kg、連續(xù)7 d）口服空載體或AMG900；與空載體組相比，AMG900 顯著降低了骨髓中MOLM-13 細(xì)胞分?jǐn)?shù)，并且7 d 方案比4 d 方案更大程度地降低了腫瘤負(fù)擔(dān)[71]。與AT9283 相同，AMG900 亦可通過(guò)使細(xì)胞周期停滯在G2/M 期以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)對(duì)TKI敏感或耐藥的慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系濃度相關(guān)（10～500 nmol/L）的抗增殖活性[68]。目前每日口服AMG900 在白血病、實(shí)體瘤的最大耐受劑量已確定為25 mg（無(wú)GSF 支持）或40 mg（有GSF 支持），劑量限制性毒性為中性粒細(xì)胞減少[72]。

2.5 CYC116

CYC116 是嘧啶-2-胺衍生物，也是一種ATP 競(jìng)爭(zhēng)性泛AURK 抑制劑，對(duì)AURKA、AURKB 和AURKC 的IC50分別為19、69、9.2 nmol/L[73]。用1.25 μmol/L CYC-116 處理7 h 可以完全抑制HeLa細(xì)胞裂解物中組蛋白H3 磷酸化[74]。1 項(xiàng)CYC116針對(duì)晚期實(shí)體瘤I 期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動(dòng)，但贊助商提前終止了試驗(yàn)。體內(nèi)研究表明，在多種實(shí)體瘤和白血病異種移植物模型中，CYC116 都有令人驚艷的抗腫瘤效果[75]。最新的研究表明，CYC116 還可以顯著促進(jìn)干細(xì)胞來(lái)源的心肌細(xì)胞的成熟[76]。

2.6 伊洛拉塞替

伊洛拉塞替也是一種ATP 競(jìng)爭(zhēng)性泛AURK 抑制劑，對(duì)AURKA、AURKB 和AURKC 均表現(xiàn)出強(qiáng)大的抑制作用[77]，IC50分別為120、7、1 nmol/L，并且是VEGFR 和AURK 雙激酶抑制劑[78]。伊洛拉塞替對(duì)多種白血病、淋巴瘤、實(shí)體瘤細(xì)胞系有抗增殖活性（IC50為0.3～21 nmol/L）[78]。截至目前針對(duì)該藥物已經(jīng)進(jìn)行了4 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括3 項(xiàng)I 期試驗(yàn)和1 項(xiàng)II 期試驗(yàn)，所有這些試驗(yàn)都針對(duì)晚期實(shí)體瘤進(jìn)行概念驗(yàn)證和藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)分析，目前已確立最大耐受劑量為180 mg（口服、1 次/d），最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件分別為疲勞、厭食和高血壓[77]。

2.7 TAK-901

TAK-901 是一種ATP 競(jìng)爭(zhēng)性泛AURK 抑制劑，對(duì)AURKA 和AURKB 的IC50分別為21、15 nmol/L[79]，是另一個(gè)對(duì)AURKC 幾乎沒(méi)有選擇性的泛AURK 抑制劑。體外療效已在多種癌癥細(xì)胞系中得到證實(shí)，IC50＝40～500 nmol/L，EC50＝50～200 nmol/L[79]。研究發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U-87MG 中TAK-901 以劑量相關(guān)方式顯著降低了細(xì)胞生長(zhǎng)、活力、自我更新、遷移和侵襲，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期停滯，其機(jī)制可能與TAK901 下調(diào)膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）的表達(dá)和激活有關(guān)[80]。目前已有2 項(xiàng)針對(duì)TAK-901 的I 期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)。

2.8 BI 847325

BI 847325 是5-烷基吲哚酮衍生物，是選擇性絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（MEK）和泛AURK 雙激酶ATP 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑[81]，對(duì)AURKA、AURKB 和AURKC 的IC50分別為25、3、15 nmol/L[82]。體內(nèi)外模型顯示，BI 847325 已在許多細(xì)胞系有抗腫瘤效果，并且對(duì)BRAF、KRAS 突變陽(yáng)性的惡性腫瘤最顯著[1]。每天以10 mg/kg 的劑量ig給藥BI 847325 已被證明在BRAF 和KRAS 突變的小鼠異種移植物模型有效[83]。BI 847325 可通過(guò)抑制MEK 克服了BRAF 抑制劑耐藥性，這種作用在BRAF 抑制劑獲得性耐藥模型中得到了進(jìn)一步的檢驗(yàn)和證明[1]。已有研究證實(shí)MEK 抑制劑曲美替尼和泛AURK 抑制劑BI-831266 聯(lián)合使用可有效抑制胰腺導(dǎo)管腺癌小鼠移植物模型的生長(zhǎng)[84]，因此鑒于BI 847325 是MEK 和泛AURK 雙激酶抑制劑，或許BI 847325 單藥用于胰腺導(dǎo)管腺癌也能取得理想抗腫瘤活性。最新的研究發(fā)現(xiàn)BI 847325 可誘導(dǎo)甲狀腺癌細(xì)胞凋亡，在體外三維培養(yǎng)模型中觀察到，使用BI 847325 處理在分子和/或細(xì)胞水平上降低了多藥耐藥性、細(xì)胞周期進(jìn)展、增殖、血管生成和侵襲[81]。1 項(xiàng)針對(duì)BI 847325 用于晚期實(shí)體惡性腫瘤的I 期臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始。

3 其他泛AURK 抑制劑

還有數(shù)個(gè)通過(guò)臨床前驗(yàn)證的泛AURK 抑制劑，有ZM447439、PHA-680632、逆轉(zhuǎn)素（Reversine）、GSK650394、CCT129202、CCT137690、槲皮素、吲哚-2-酮衍生物、LXY18 等，大多數(shù)表現(xiàn)出抗腫瘤活性，尚未啟動(dòng)相關(guān)臨床試驗(yàn)[85-93]。VX-680（MK-0457）、SNS-314、BI 811283、BI 831266、PF-03814735、阿立塞替已進(jìn)入I 期臨床試驗(yàn)階段，顯示出良好的耐受性，并正在推動(dòng)未來(lái)的研究[94-96]。有部分天然產(chǎn)物，如杰多霉素可抑制AURKB，這可能是杰多霉素的抗腫瘤作用機(jī)制之一[97-98]。

將AURKB 抑制劑相關(guān)臨床試驗(yàn)信息進(jìn)行歸納總結(jié)，見(jiàn)表1（來(lái)源于ClinicalTrials.gov，數(shù)據(jù)截至2023 年10 月6 日）。

表1 AURKB 抑制劑臨床試驗(yàn)信息Table 1 Clinical trials of AURKB inhibitors

4 結(jié)語(yǔ)

極光激酶是細(xì)胞分裂過(guò)程中保護(hù)遺傳穩(wěn)定的重要有絲分裂酶之一。這些酶的異常表達(dá)促進(jìn)了正常細(xì)胞向癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。由于AURKB 不可或缺的生理作用，多項(xiàng)針對(duì)該靶點(diǎn)的小分子抑制劑被研制出來(lái)以期應(yīng)用到抗腫瘤治療。近年來(lái)AURKB 作為癌癥治療的潛在靶點(diǎn)取得了重大進(jìn)展，這代表了抗癌藥物開(kāi)發(fā)成果鼓舞人心。目前研發(fā)的AURKB 抑制劑在體內(nèi)體外均顯示出理想的抗腫瘤效果，AURKB 選擇性抑制劑在臨床試驗(yàn)中亦表現(xiàn)出良好的前景。隨著科學(xué)對(duì)癌癥的進(jìn)一步深入了解，它們將繼續(xù)持續(xù)改進(jìn)，抑制AURKB 活性的藥物未來(lái)應(yīng)用于臨床應(yīng)該是可行的、可實(shí)現(xiàn)的。

最新的研究在53 種不同來(lái)源的腫瘤細(xì)胞構(gòu)建的移植瘤模型中發(fā)現(xiàn)，對(duì)AURKB 抑制劑敏感的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出BH3 相互作用結(jié)構(gòu)域死亡激動(dòng)劑（BID）高表達(dá)的特點(diǎn)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)約6%的實(shí)體瘤患者BIDmRNA 高表達(dá)[99]。另有1 項(xiàng)治療則發(fā)現(xiàn)伴隨AURKA/AURKB 擴(kuò)增的Burkitt 淋巴瘤患者對(duì)傳統(tǒng)治療極度不敏感[100]。肝細(xì)胞癌患者中AURKB 的表達(dá)與Child-Pugh 分級(jí)、微血管侵犯、Edmondson-Steiner 分級(jí)和腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)[101]。以上研究為如何篩選AURKB 抑制劑臨床潛在獲益患者提供思路。

發(fā)現(xiàn)高選擇性、強(qiáng)效和良好藥理特性的新型抑制劑是未來(lái)的任務(wù)。筆者認(rèn)為針對(duì)AURKB 抑制劑的研究可重點(diǎn)關(guān)注4 個(gè)方向：（1）開(kāi)發(fā)和測(cè)試更特異的AURKB 抑制劑；（2）納米制劑在降低抑制劑

的毒性負(fù)荷和提高其功效方面非常有前景，研究應(yīng)集中在小分子AURKB 抑制劑納米制劑上；（3）設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)策略時(shí)應(yīng)納入AURKB 抑制劑與其他具有抗腫瘤活性的小分子抑制劑或傳統(tǒng)化療藥物或免疫治療的聯(lián)合治療；（4）通過(guò)基因檢測(cè)篩選潛在獲益患者亞群。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突