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    康力欣膠囊聯(lián)合紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)治療Her-2 陰性晚期乳腺癌的臨床研究

    2023-11-24 12:39:42王高興譚鑫呂雨桐劉睿
    現(xiàn)代藥物與臨床 2023年10期
    關(guān)鍵詞:紫杉醇白蛋白膠囊

    王高興,譚鑫,呂雨桐,劉睿

    廣安門醫(yī)院南區(qū) 腫瘤科,北京 102600

    乳腺癌是女性常見惡性腫瘤,全球每年新發(fā)病例達226 萬例,死亡例數(shù)達68 萬例[1]。目前乳腺癌的治療包括手術(shù)、化療及內(nèi)分泌治療等,但對于晚期乳腺癌,臨床預(yù)后較差,5 年生存率僅26%[2]。目前Her-2 陰性晚期乳腺癌患者以姑息化療為主,但傳統(tǒng)紫杉烷類和(或)蒽環(huán)類藥物治療過程中可出現(xiàn)治療耐藥,導(dǎo)致治療失敗[3]。因此,對于該類患者治療方案的選擇,是目前臨床關(guān)注的問題。白蛋白紫杉醇是以納米微粒白蛋白為載體的新型紫杉醇制劑,能夠相對靶向性將藥物經(jīng)血管內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)運至腫瘤組織,發(fā)揮腫瘤殺傷作用,并在臨床實驗中證實能夠顯著改善晚期乳腺癌患者的客觀緩解率和無進展生存時間[4-5]??盗π滥z囊是一種中藥復(fù)方制劑,由阿魏、大黃、姜黃、九香蟲、木香、丁香,訶子及冬蟲夏草共8 味藥組成,具有軟堅散結(jié),扶正固本等功效,可用于治療非小細胞肺癌[6]、胃癌[7]等惡性腫瘤。本研究旨在研究在Her-2 陰性晚期乳腺癌患者中應(yīng)用康力欣膠囊聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療的臨床療效及安全性。

    1 資料與方法

    1.1 一般臨床資料

    選取自2020 年2 月—2022 年1 月廣安門醫(yī)院南區(qū)收治的96 例晚期乳腺癌患者為研究對象。本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)倫理委員會審核批準通過(批件號2021-192-KY-01)。其中年齡<45 歲者37 例,≥45 歲者59 例;絕經(jīng)前51例,絕經(jīng)后45 例;ECOG 評分:0 分49 例,1 分40 例,2 分7 例;病理類型:浸潤性導(dǎo)管癌53 例,浸潤性小葉癌22 例,特殊類型浸潤癌21 例;組織學(xué)分級:1 級27 例,2 級32 例,3 級37 例;TNM分期:Ⅲ期43 例,Ⅳ期53 例;ER/PR 狀態(tài):ER或(和)PR 陽性49 例,ER 和PR 均陰性47 例;Ki-67 陽性率:<30%者54 例,≥30%者42 例;受累器官:單發(fā)24 例,多發(fā)72 例;內(nèi)臟轉(zhuǎn)移:有61 例,無35 例。

    1.2 納入與排除標準

    納入標準:(1)均為女性患者,TNM 分期為Ⅲ期或Ⅳ期乳腺癌;(2)乳腺癌原發(fā)灶免疫組化染色HER-2 陰性或免疫組化染色HER-2(+),但熒光原位雜交證實HER-2(-);(3)既往至少接受2 個解救化療方案后出現(xiàn)腫瘤進展;(4)ECOG 評分≤2 分,估計生存期≥3 個月;(5)有能夠通過影像學(xué)等檢查測量的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶;(6)患者及家屬對本研究知情同意并簽訂知情同意書。

    排除標準:(1)既往接受過白蛋白紫杉醇、康力欣膠囊治療;(2)合并嚴重肝腎心肺等臟器功能障礙;(3)血象異常,包括中性粒細胞<1.5×109/L,血小板計數(shù)<100×109/L,血紅蛋白<90 g/L;(4)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移;(5)合并其他惡性腫瘤;

    1.3 藥物

    注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)由湖南科倫制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格 100 mg/支,產(chǎn)品批號20190912、20201024、20 210918;康立欣膠囊由云南名揚藥業(yè)有限公司生產(chǎn),規(guī)格0.5 g/粒,產(chǎn)品批號20191102、20200612、20210841。

    1.4 分組及治療方法

    采用隨機數(shù)字表法,將96 例患者分為對照組(48 例)和治療組(48 例)。對照組年齡<45 歲者20 例,≥45 歲者28 例;月經(jīng)狀況:絕經(jīng)前25 例,絕經(jīng)后23 例;ECOG 評分:0 分23 例,1 分21 例,2 分4 例;病理類型:浸潤性導(dǎo)管癌26 例,浸潤性小葉癌12 例,特殊類型浸潤癌10 例;組織學(xué)分級:1 級15 例,2 級16 例,3 級17 例;TNM 分期:Ⅲ期21 例,Ⅳ期27 例;ER/PR 狀態(tài):ER 或(和)PR陽性22 例,ER 和PR 均陰性26 例;Ki-67 陽性率:<30%者28 例,≥30%者20 例;受累器官:單發(fā)13 例,多發(fā)35 例;內(nèi)臟轉(zhuǎn)移:有31 例,無17例。治療組年齡:<45 歲者17 例,≥45 歲者31例;月經(jīng)狀況:絕經(jīng)前26 例,絕經(jīng)后22 例;ECOG評分:0 分26 例,1 分19 例,2 分3 例;病理類型:浸潤性導(dǎo)管癌27 例,浸潤性小葉癌10 例,特殊類型浸潤癌11 例;組織學(xué)分級:1 級12 例,2 級16 例,3 級20 例;TNM 分期:Ⅲ期22 例,Ⅳ期26例;ER/PR 狀態(tài):ER 或(和)PR 陽性27 例,ER 和PR 均陰性21 例;Ki-67 陽性率:<30%者26 例,≥30%者22 例;受累器官:單發(fā)11 例,多發(fā)37 例;內(nèi)臟轉(zhuǎn)移:有30 例,無18 例。兩組患者在年齡、月經(jīng)狀況、ECOG 評分、病理類型、組織學(xué)分級、TNM 分期、ER/PR 狀態(tài)、Ki-67 陽性率、受累器官及是否合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移之間比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。

    對照組靜脈滴注注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型),260 mg/m2,1 次/3 周為1 個周期,共3 個周期。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上,口服康立欣膠囊,1.5 g/次,3 次/d,治療3 個周期。

    1.5 療效評估標準

    治療過程中所有研究對象每周復(fù)查血常規(guī)、血生化及肝腎功能等檢查,每1 個月復(fù)查通過超聲、CT 或核磁共振等影像學(xué)檢查對腫瘤靶病灶進行評估。在治療結(jié)束時參考RECIST 1.1 標準評估治療療效[8]。完全緩解為病灶完全消失。部分緩解為靶病灶長徑之和縮小≥30%。疾病穩(wěn)定為靶病灶長徑之和縮小<30%或增加<20%。疾病進展為靶病灶長徑之和增加≥20%,或者出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移病灶。

    客觀有效率(ORR)=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)

    疾病控制率(DCR)=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù))/總例數(shù)

    1.6 觀察指標

    患者疼痛程度評估采用視覺模擬評分(VAS)法[9],根據(jù)患者主觀感覺進行評分,評分范圍0~10分,分值越高,疼痛程度越重。留取所有研究對象治療前后清晨空腹靜脈血約5 mL,3 500 r/min 分離離心15 min,分離上層血清,采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清癌胚抗原(CEA)和糖類抗原153(CA153)。

    1.7 隨訪

    所有研究對象開始治療后每月隨訪1 次,通過門診、電話或住院隨診方式,連續(xù)隨訪時間1 年,觀察并記錄患者生存情況,不良反應(yīng)發(fā)生情況及疾病進展情況。不良反應(yīng)主要包括白細胞下降、肝功能異常、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等。無進展生存期(PFS)為自隨訪開始到發(fā)生腫瘤進展的時間或患者死亡的時間。隨訪截至2023 年2 月1 日。隨訪終點為出現(xiàn)腫瘤進展或隨訪時間結(jié)束。

    1.8 統(tǒng)計學(xué)分析

    應(yīng)用SPSS 26.0 分析數(shù)據(jù)。經(jīng)K-S 正態(tài)性檢驗符合正態(tài)分布的計量資料以表示,兩組間比較采用獨立樣本的t檢驗。計數(shù)資料以率表示,組間比較采用χ2檢驗。Kaplan-Meier 生存分析(Log-Rank 檢驗)分析兩組無進展生存期的差異。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組療效比較

    治療后,治療組ORR、DCR 分別為62.50%和89.58%,均明顯高于對照組的41.67%和72.92%,兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表1。

    表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

    2.2 兩組VAS 評分及腫瘤標志物比較

    治療后,兩組患者VAS 評分及血清CEA 和CA153 水平較治療前均明顯降低(P<0.05),且治療組治療后VAS 評分及血清CEA 和CA153 水平明顯低于對照組(P<0.05),見表2。

    表2 兩組VAS 評分和腫瘤標志物水平比較()Table 2 Comparison on VAS scores and tumor marker levels between two groups ()

    表2 兩組VAS 評分和腫瘤標志物水平比較()Table 2 Comparison on VAS scores and tumor marker levels between two groups ()

    與同組治療前比較:*P<0.05;與對照組治療后比較:▲P<0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

    2.3 兩組無進展生存期比較

    本研究98 例患者中,隨訪12 個月,總體中位無進展生存期為4.04 個月(95%CI:2.733~5.267)。治療組患者中位無進展生存期分別為5.23 個月(95%CI:4.37~6.09),長于對照組患者2.85 個月(95%CI:2.29~3.42),兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見圖1。

    圖1 兩組無進展生存期比較Fig.1 Comparison on progression free survival between two groups

    2.4 兩組不良反應(yīng)比較

    兩組無化療相關(guān)死亡病例。治療組白細胞下降、肝功能異常、惡心嘔吐、腹痛腹瀉不良反應(yīng)發(fā)生率分別低于對照組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

    表3 兩組不良反應(yīng)比較Table 3 Comparison on adverse reactions between two groups

    3 討論

    乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤,發(fā)病率有逐漸升高的趨勢[2]。乳腺癌的臨床治療包括手術(shù)治療、化療、內(nèi)分泌治療等。但部分早期乳腺癌患者術(shù)后易復(fù)發(fā)[10],同時約10%的初診乳腺癌患者即為晚期,即使經(jīng)積極綜合治療臨床預(yù)后依然較差[11]。目前Her-2 陰性晚期乳腺癌患者經(jīng)蒽環(huán)類、傳統(tǒng)紫杉烷類藥物治療后,可出現(xiàn)治療耐藥、內(nèi)臟危象,疾病快速進展導(dǎo)致治療失敗[12]。

    紫杉醇是從紅豆杉樹皮分離提純的化療藥物,能夠使微管蛋白二聚體失去動態(tài)平衡,防止微管解聚,抑制癌細胞有絲分裂及細胞增殖,發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。但臨床治療中發(fā)現(xiàn)相當一部分患者接受過紫杉醇治療的患者存在過敏反應(yīng)及治療耐藥的問題,導(dǎo)致治療失敗[14]。白蛋白紫杉醇是納米顆粒白蛋白荷載紫杉醇。白蛋白紫杉醇能夠在較短的輸注時間(30 min)內(nèi)達到最大耐受劑量,而紫杉醇輸注時間需要3 h,并且無需藥物預(yù)防超敏反應(yīng)。此外,白蛋白紫杉醇能夠通過gp60 受體介導(dǎo)的白蛋白轉(zhuǎn)運機制,增強紫杉醇在血管內(nèi)皮細胞中的轉(zhuǎn)運,也可以通過增強的滲透和滯留效應(yīng),提高腫瘤組織內(nèi)部紫杉醇藥物濃度,增強腫瘤殺傷效應(yīng)[15]。中醫(yī)藥在改善惡性腫瘤治療療效,提高惡性腫瘤患者生存質(zhì)量方面發(fā)揮重要作用。中醫(yī)治療并非直接殺傷腫瘤細胞,消除瘤體,而是在中醫(yī)辨證理論指導(dǎo)下,調(diào)整臟腑功能,糾正氣血失衡狀態(tài),提高惡性腫瘤患者抗腫瘤免疫能力,達到清除腫瘤細胞,預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高生活治療及延長生存時間的目的??盗π滥z囊具有扶正祛邪、活血化瘀,改善微循環(huán),提高機體免疫能力,提高惡性患者生命質(zhì)量,延長生存時間[16]。

    血清腫瘤標志物等具有價格低廉、檢測方便快捷等優(yōu)點。CEA 是一種廣譜腫瘤標志物,目前也應(yīng)用于乳腺癌的診斷級術(shù)后隨訪,是監(jiān)測化療療效及預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的重要指標[17]。CA153 是相對分子質(zhì)量為4×104的糖蛋白,細胞惡變時能夠脫落進入血循環(huán),有助于乳腺癌診斷及化療療效評價[18]。本研究中,觀察組治療后VAS 評分及血清腫瘤標志物CEA、CA153 水平降低更為明顯,說明康力欣膠囊聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療方案相比于單一應(yīng)用白蛋白紫杉醇治療,能夠進一步提高Her-2 陰性晚期乳腺癌的臨床治療效果。此外,觀察組患者ORR、DCR及無進展生存期明顯高于對照組,提示康力欣膠囊聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療方案能夠延長患者無進展生存期,改善患者生存預(yù)后,臨床效果明確。

    本研究中,觀察組患者細胞下降、肝功能異常、惡心嘔吐、腹痛腹瀉各不良反應(yīng)的發(fā)生率低于對照組,可提示康力欣膠囊聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療可有效減少患者不良反應(yīng),兩者聯(lián)合用藥具有較高的安全性,值得臨床推廣應(yīng)用。康力欣膠囊中的阿魏、木香等成分能夠通過清熱解毒、理氣化瘀等,促進骨髓造血,改善血液高凝狀態(tài),減輕白蛋白紫杉醇化療的毒性,而冬蟲夏草等成分能夠益氣養(yǎng)血、滋陰溫陽,增強機體免疫力,提高體質(zhì),減輕化療的毒副作用,從而降低化療不良反應(yīng)的發(fā)生率[19-20]。因此,康力欣膠囊聯(lián)合白蛋白紫杉醇能夠降低Her-2 陰性晚期乳腺癌不良反應(yīng)發(fā)生率。

    綜上所述,康力欣膠囊聯(lián)合白蛋白紫杉醇對Her-2 陰性晚期乳腺癌具有較好的臨床效果,能夠延長Her-2 陰性晚期乳腺癌患者無進展生存期,降低VAS 評分及血清CEA 和CA153 腫瘤標志物水平,降低化療不良反應(yīng)的發(fā)生率,具有較好的安全性。但本研究也存在一定的不足,本研究樣本量有限,有待今后設(shè)計多中心臨床試驗,擴大樣本量進一步驗證。

    利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

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