烏靈膠囊聯(lián)合奧沙西泮治療慢性失眠的臨床研究

陸奕

上海市精神衛(wèi)生中心，上海 200023

慢性失眠癥是患者出現(xiàn)持續(xù)的入睡困難、多夢(mèng)易醒等癥狀出現(xiàn)，并導(dǎo)致以睡眠感不滿意為特征的睡眠障礙[1]。該病病程通常在3 個(gè)月及以上，且每周發(fā)生頻率大于等于3 次，其發(fā)病人群逐漸趨勢(shì)呈現(xiàn)年輕化[2]。該病不僅會(huì)降低患者生活質(zhì)量，而且會(huì)提高其患有精神系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病、免疫系統(tǒng)疾病和心理疾病的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加了疾病發(fā)生率，對(duì)患者身體造成威脅[3]。祖國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病屬“不寐”“不眠”等范疇，病位主要在心，但是與肝、脾、腎也密不可分[4]。其病機(jī)因機(jī)體陰陽(yáng)動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，肝失疏泄，氣機(jī)瘀滯而導(dǎo)致日久化火，火性上炎，必會(huì)上擾心神，就會(huì)導(dǎo)致失眠癥[5]。烏靈膠囊具有養(yǎng)心安神、滋陰補(bǔ)腎之功效，能增加大腦組織對(duì)多種氨基酸的攝取量，從而發(fā)揮益腦的作用[6]。奧沙西泮具有鎮(zhèn)靜催眠的能力，能有效調(diào)節(jié)心理及神經(jīng)衰弱狀態(tài)，并達(dá)到治療失眠的目的[7]。為此，本研究觀察烏靈膠囊與奧沙西泮聯(lián)合治療失眠患者臨床療效，并探討對(duì)患者過(guò)度覺醒狀態(tài)、神經(jīng)細(xì)胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

選取2021 年1 月—2023 年2 月上海市精神衛(wèi)生中心收治的118 例慢性失眠患者為研究對(duì)象，其中男61 例，女57 例；年齡23～65 歲，平均年齡為（44.06±1.53）歲；病程為3～26 個(gè)月，平均病程（14.52±1.28）個(gè)月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國(guó)成人失眠診斷與治療指南（2017 版）》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者理解能力無(wú)障礙；（3）患者同意簽訂知情書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦外傷及認(rèn)知功能異常者；（2）藥物過(guò)敏史；（3）濫用藥物及酗酒者；（4）懷孕期及哺乳期婦女；（5）精神性疾病。

1.3 藥物

奧沙西泮片由北京益民藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格15 mg/片，產(chǎn)品批號(hào)202010026、202212008。烏靈膠囊由浙江佐力藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.33 g/粒，產(chǎn)品批號(hào)202011016、202301013。

1.4 分組與治療方法

按照隨機(jī)數(shù)字法將患者分為對(duì)照組（59 例）和治療組（59 例），其中對(duì)照組患者男31 例，女28例；年齡23～62 歲，平均年齡（44.11±1.49）歲；病程3～24 個(gè)月，平均病程（14.49±1.33）個(gè)月。治療組患者男30 例，女29 例；年齡27～65 歲，平均年齡（44.32±1.50）歲；病程7～26 個(gè)月，平均病程（14.38±1.30）個(gè)月。兩組資料年齡、性別、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對(duì)照組睡前口服奧沙西泮片，15 mg/次，1 次/d。在對(duì)照組基礎(chǔ)上，治療組口服烏靈膠囊，3 粒/次，3 次/d。兩組服藥21 d 觀察治療情況。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]

顯效：患者入睡困難、自覺多夢(mèng)等癥狀基本消失，睡眠質(zhì)量評(píng)分改善明顯。有效：癥狀及體征有所好轉(zhuǎn)，睡眠質(zhì)量評(píng)分有所改善。無(wú)效：入睡困難、自覺多夢(mèng)等癥狀未見改變，睡眠質(zhì)量評(píng)分較差。

總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間 使用2 種藥物治療期間，患者本人記錄自身出現(xiàn)的入睡困難、睡眠不深、易驚醒、自覺多夢(mèng)等臨床癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間。同時(shí)對(duì)每日的覺醒次數(shù)、總睡眠時(shí)間進(jìn)行詳細(xì)記錄分析。

1.6.2 睡眠質(zhì)量 于治療前后，對(duì)兩組患者的睡眠情況進(jìn)行分析，采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分[10]測(cè)定，其內(nèi)容由19 個(gè)自我評(píng)定問(wèn)題進(jìn)行評(píng)估，評(píng)分分值為0～21 分，分值越低表示睡眠質(zhì)量越好。

1.6.3 過(guò)度覺醒狀態(tài) 受試者在治療前后，對(duì)患者清醒狀態(tài)下特質(zhì)性的覺醒程度評(píng)價(jià)，采用過(guò)度覺醒量表（HAS）評(píng)分[11]評(píng)估測(cè)定，其內(nèi)容含26 項(xiàng)，評(píng)分分值數(shù)為0～78 分，分值越高表示患者過(guò)度覺醒狀態(tài)越差。

1.6.4 炎性因子和神經(jīng)遞質(zhì)因子水平 受試者均清晨空腹采集靜脈血5 mL，使用離心機(jī)分出血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、5-羥色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，所有測(cè)試均嚴(yán)格參照試劑盒說(shuō)明執(zhí)行。

1.6.5 神經(jīng)細(xì)胞因子水平 患者在治療前后抽取血3 mL，使用美國(guó)通用2800 型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，對(duì)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、S100 鈣結(jié)合蛋白（S100B）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、膠質(zhì)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）水平測(cè)定，嚴(yán)格執(zhí)行試劑盒標(biāo)準(zhǔn)。

1.7 不良反應(yīng)觀察

治療期間，記錄所有患者因藥物引發(fā)機(jī)體出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0 軟件處理，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，以百分比表示；計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，以表示。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組臨床有效率為98.31%，明顯高于對(duì)照組有效率（86.44%，P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間比較

治療后，治療組出現(xiàn)入睡困難、睡眠不深、易驚醒、自覺多夢(mèng)等癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間均早于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間比較（）Table 2 Comparison on improvement time of symptom between two groups ()

表2 兩組癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間比較（）Table 2 Comparison on improvement time of symptom between two groups ()

與對(duì)照組比較：*P＜0.05*P <0.05 vs control group

2.3 兩組覺醒次數(shù)與總睡眠時(shí)間比較

治療后，兩組每日的覺醒次數(shù)明顯下降，而總睡眠時(shí)間明顯延長(zhǎng)（P＜0.05），且治療后治療組每日的覺醒次數(shù)、總睡眠時(shí)間明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者每日的覺醒次數(shù)和總睡眠時(shí)間比較（）Table 3 Comparison on awakening frequency and sleep time between two groups ()

表3 兩組患者每日的覺醒次數(shù)和總睡眠時(shí)間比較（）Table 3 Comparison on awakening frequency and sleep time between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組過(guò)度覺醒相關(guān)評(píng)分比較

治療后，兩組患者PSQI 評(píng)分和HAS 評(píng)分明顯降低（P＜0.05），且治療后治療組PSQI 評(píng)分和HAS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組PSQI 評(píng)分和HAS 評(píng)分比較（）Table 4 Comparison on PSQI scores and HAS scores between two groups ()

表4 兩組PSQI 評(píng)分和HAS 評(píng)分比較（）Table 4 Comparison on PSQI scores and HAS scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組炎性指標(biāo)和神經(jīng)遞質(zhì)因子比較

治療后，兩組患者TNF-α、IL-1β 指標(biāo)均低于治療前，而GABA、5-HT 指標(biāo)均高于治療前（P＜0.05）；且治療后治療組TNF-α、IL-1β 和GABA、5-HT 指標(biāo)均明顯好于對(duì)照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組的TNF-α、IL-1β、GABA、5-HT 指標(biāo)比較（）Table 5 Comparison on TNF-α,IL-1β,GABA and 5-HT indicators between two groups ()

表5 兩組的TNF-α、IL-1β、GABA、5-HT 指標(biāo)比較（）Table 5 Comparison on TNF-α,IL-1β,GABA and 5-HT indicators between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.6 兩組神經(jīng)細(xì)胞因子比較

治療后，兩組神經(jīng)細(xì)胞因子S100B 水平均低于治療前，而BDNF、NGF、GDNF 水平均高于治療前（P＜0.05）；且治療后治療組S100B 和BDNF、NGF、GDNF 水平明顯好于對(duì)照組（P＜0.05），見表6。

表6 兩組神經(jīng)因子水平比較（）Table 6 Comparison on neurofactor levels between two groups ()

表6 兩組神經(jīng)因子水平比較（）Table 6 Comparison on neurofactor levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.7 兩組不良反應(yīng)比較

治療后，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表7。

表7 兩組不良反應(yīng)比較Table 7 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

隨著不斷加快現(xiàn)代生活節(jié)奏，以及不斷增加的工作壓力，失眠所困擾的人越來(lái)越多[12]。而失眠對(duì)身體并不直接造成損害癥狀的臨床表現(xiàn)，患者自覺時(shí)或診療時(shí)易被醫(yī)師忽略，往往會(huì)遷延成慢性失眠狀態(tài)[13]，給患者的身心健康和日常工作生活帶來(lái)巨大的煩惱[14]。研究證實(shí)，失眠患者的過(guò)度覺醒由多腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)共同作用結(jié)果，能夠激活大腦皮層動(dòng)作電位持續(xù)興奮狀態(tài)，使神經(jīng)因子表達(dá)紊亂及皮質(zhì)醇分泌增加，誘導(dǎo)入睡信息產(chǎn)生錯(cuò)誤的睡眠暗示而發(fā)病[15]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病歸“目不瞑”“臥不安”等范疇，古書《靈樞·口問(wèn)》中記載：“陽(yáng)氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡而陽(yáng)氣盛，則寤矣”，與心、肝、胃、腎、膽密切相關(guān)[16]。該病的各種原因?qū)е屡K腑營(yíng)衛(wèi)失調(diào)、陰陽(yáng)失交，又因氣、痰、瘀等病理產(chǎn)物阻滯三焦，可導(dǎo)致營(yíng)衛(wèi)運(yùn)行不暢，陰陽(yáng)運(yùn)動(dòng)失常是發(fā)病根本原因[17]。烏靈膠囊由天然烏靈菌粉制成劑型，能調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，發(fā)揮刺激大腦皮層，從而達(dá)到健腦、舒緩安神助眠的作用[18]。奧沙西泮是短效苯二氮?類藥物，屬于外源性的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，減少中途醒來(lái)次數(shù)、提高睡眠質(zhì)量[19]。

本研究結(jié)果顯示，治療后與對(duì)照組比較，治療組出現(xiàn)的入睡困難、睡眠不深、易驚醒、自覺多夢(mèng)等癥狀好轉(zhuǎn)時(shí)間均較低；治療組每日的覺醒次數(shù)、總睡眠時(shí)間均較優(yōu)。說(shuō)明烏靈膠囊與奧沙西泮一同治療，能有效調(diào)節(jié)臨床失眠癥狀，并可充分改善覺醒次數(shù)和睡眠時(shí)間，使患者的整體機(jī)能得到較好恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療組治療后的PSQI 評(píng)分、HAS 評(píng)分、TNF-α、IL-1β 水平均降低，GABA、5-HT 水平較升高。說(shuō)明烏靈膠囊與奧沙西泮聯(lián)合治療，能增強(qiáng)腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞組織攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性細(xì)胞反應(yīng)，并充分促進(jìn)睡眠穩(wěn)定性調(diào)節(jié)增加，能使睡眠深度加深治愈率提高。其IL-1β 是促炎細(xì)胞因子，其表達(dá)水平升高與失眠嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，同時(shí)促進(jìn)其他炎性因子聚集增加病情。TNF-α 水平升高可減弱機(jī)體睡眠-覺醒周期的調(diào)節(jié)功能，使失眠癥狀嚴(yán)重[20]。GABA 是氨基酸類的神經(jīng)遞質(zhì)，水平表達(dá)含量降低使中樞神經(jīng)興奮性增加，神經(jīng)沖動(dòng)傳遞過(guò)度增強(qiáng)。5-HT 是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，其水平降低參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，加重神經(jīng)毒素的損害，使失眠加重[21]。本研究結(jié)果中治療后治療組S100B水平明顯低于對(duì)照組，GDNF、BDNF、NGF 水平明顯高于對(duì)照組。說(shuō)明烏靈膠囊與奧沙西泮同時(shí)治療，可極大的改善腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)的攝入，且降低的程度與患者失眠及認(rèn)知損害程度平行。其中GDNF 水平降低能對(duì)神經(jīng)元的發(fā)育產(chǎn)生障礙，加重神經(jīng)元損傷。S100B 作為星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷的標(biāo)記，其水平升高可反映腦內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷加重[22]。BDNF 是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，患者過(guò)度覺醒次數(shù)及時(shí)間增加直接導(dǎo)致水平含量減少。NGF 水平降低可使神經(jīng)元軸突再生減弱，從而使后期神經(jīng)元存活能力大大降低[23]。

綜上所述，奧沙西泮與烏靈膠囊協(xié)同治療效果確切，能有效改善臨床癥狀，使過(guò)度覺醒狀態(tài)明顯緩解，并能增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)的能力，減弱神經(jīng)炎性反應(yīng)，充分調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞因子水平，且安全有效，值得臨床借鑒與應(yīng)用。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突