糖皮質(zhì)激素在慢性疼痛中的雙重作用機制*

史永慧 王冬梅

（福建師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，福建省發(fā)育與神經(jīng)生物學(xué)重點實驗室，福州 350117）

慢性疼痛也稱為病理性疼痛，是一種常見的臨床神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括神經(jīng)病理性疼痛、炎性痛和癌痛［1］等。疼痛伴隨疾病出現(xiàn)，原發(fā)性疾病治愈后，慢性疼痛可能仍持續(xù)存在，臨床表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和痛覺超敏［2］。神經(jīng)系統(tǒng)是糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）作用的重要靶區(qū)，GC 參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、分化及神經(jīng)元的損傷、存活、再生，對神經(jīng)元的突觸可塑性具有修復(fù)、保護和支持作用［3-4］。根據(jù)受神經(jīng)支配的外周區(qū)域、疼痛類型和應(yīng)激刺激的不同，GC 顯示出促傷害感受和抗傷害感受兩種作用。如損傷和炎癥可激活下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸，使GC 釋放到血液中與GR 結(jié)合調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能發(fā)揮抑痛作用，而壓力導(dǎo)致慢性應(yīng)激下的HPA軸過度激活分泌GC增多也能通過改變神經(jīng)免疫微環(huán)境，參與促進慢性疼痛的發(fā)生過程［5-6］。本文對GC 在慢性疼痛中的雙重作用及其機制研究進展進行綜述，探討其作為慢性疼痛治療靶點的可能性。

1 GC及其受體的分布與功能

1950年因發(fā)現(xiàn)GC并確定在風(fēng)濕性疾病治療效果的藥學(xué)家Hench 與Kendall 獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎，至今GC 已經(jīng)應(yīng)用半個多世紀。GC 可被劃分為內(nèi)源性和外源性兩大類。內(nèi)源性GC是HPA軸分泌的內(nèi)源性抗炎類固醇［7］，HPA軸釋放的GC在靈長類動物中為皮質(zhì)醇，在大多數(shù)嚙齒類動物中為皮質(zhì)酮（corticosterone，CORT）［8］。外源性GC是人工合成的，如倍他米松、地塞米松，人工合成GC（地塞米松）在自身免疫性疾病、炎癥或嚴重創(chuàng)傷等?；贾幸汛罅繎?yīng)用［9］。GC為脂溶性物質(zhì)可以穿透細胞膜［10］， 主 要 通 過 與 糖 皮 質(zhì) 激 素 受 體（glucocorticoid receptors，GR）結(jié)合，將特定靶基因的轉(zhuǎn)錄增強或抑制［11］。GR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達［12］，主要位于神經(jīng)細胞體的細胞核內(nèi)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細胞、單核細胞、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞都分泌GR［13］，大腦皮層和皮層下結(jié)構(gòu)（海馬、前額葉皮質(zhì)或杏仁核）的神經(jīng)元表達高水平GR。脊髓和外周GR 主要局限于外周肽能和非肽能傷害性C 神經(jīng)元和Aδ 神經(jīng)元，僅少量存在于有髓鞘機械感受和本體感受神經(jīng)元［14］。在脊髓內(nèi)，GR主要位于傳入的突觸前傷害性神經(jīng)元、背角突觸前和突觸后結(jié)構(gòu)以及小膠質(zhì)細胞［12，14］。

1936 年Selye 首次觀察到慢性應(yīng)激使胸腺萎縮時，應(yīng)激反應(yīng)可能對免疫產(chǎn)生影響，且長時間接觸GC，GR功能改變，這種改變可能與應(yīng)激有關(guān)［13］?！凹毙詰?yīng)激”定義為幾個小時的應(yīng)激，應(yīng)激源包括反復(fù)束縛、嗅球切除等。如果這種壓力重復(fù)幾天，稱為“亞急性壓力”，如果持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，稱為“慢性壓力”［8］。應(yīng)激或損傷導(dǎo)致下游促腎上腺皮質(zhì)激素分泌的GC分泌進入循環(huán)，參與代謝、認知和抗應(yīng)激等重要生物過程［15］。慢性應(yīng)激導(dǎo)致GC過度分泌嚴重影響海馬體突觸的結(jié)構(gòu)、功能和可塑性［2］，導(dǎo)致認知能力下降，加重阿爾茨海默病（AD）的后期發(fā)展［16-17］；應(yīng)激還能誘導(dǎo)神經(jīng)元、雪旺細胞、小膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致神經(jīng)精神障礙（如焦慮樣行為）、神經(jīng)病理性疼痛等。

2 GC在慢性疼痛中的保護作用

2.1 GC在神經(jīng)病理性疼痛中的保護作用

中樞或局部給予外源性類固醇（藥理學(xué)）、內(nèi)源性（生理性）GC 升高或GR 上調(diào)對疼痛行為的改善可能是由于炎癥介質(zhì)局部釋放減少，改變了脊髓層面參與痛覺傳遞的激酶的表達。鞘內(nèi)注射地塞米松抑制選擇性神經(jīng)損傷（spared nerve injury，SNI）［18-19］和三叉神經(jīng)節(jié)損傷誘發(fā)的痛覺過敏和觸誘發(fā)痛，地塞米松作用脊髓GR 通過降低p38MAPK 信號通路和NF-κB 轉(zhuǎn)錄因子激活抑制IL-6、TNF-α的釋放，傷害性痛覺傳入中斷，抑制神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展［20］。地塞米松刺激巨噬細胞干擾NF-κB 的激活，下調(diào)TNF-α mRNA 表達，且地塞米松能夠削弱用IL-1β 刺激的A549 細胞中NF-κB的釋放［21］。單次硬膜外注射GC抑制腦內(nèi)促炎細胞因子水平，刺激抗炎細胞因子IL-10的表達，共同減弱L5脊神經(jīng)結(jié)扎誘發(fā)的痛覺過敏［22］。鞘內(nèi)注射地塞米松能抑制三叉神經(jīng)節(jié)后延髓背角GFAP和OX42表達增加，從而減弱星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞持續(xù)激活狀態(tài)，抑制疼痛因子的釋放［20］，表明GC抑制脊髓背角巨噬細胞、樹突細胞、免疫細胞中MAPK 的細胞內(nèi)信號級聯(lián)，通過抑制促炎細胞因子的轉(zhuǎn)錄、上調(diào)抗炎因子的表達等發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

外源性GC通過多種方式影響內(nèi)源性血漿皮質(zhì)醇和脊髓GR表達，在中樞和外周的鎮(zhèn)痛機制存在差異，可能與GC的暴露或激活時間以及激酶信號通路有關(guān)。在脊髓中GC參與脂calin型前列腺素D合 酶（lipocalin type prostaglandin D synthase，L-PGDS）合成，蛋白質(zhì)組學(xué)分析帶狀皰疹疼痛患者鞘內(nèi)注射GC后，直接影響脈絡(luò)叢和軟腦膜中的基因表達，如L-PGDS表達降低，短期內(nèi)帶狀皰疹后神經(jīng)痛減弱，而對長期神經(jīng)痛無效［23］。在腰間盤突出大鼠［24］中注射地塞米松恢復(fù)L-PGDS/磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B/PI3K/Akt 信號通路，減輕腰間盤突出誘發(fā)的痛覺超敏。脊神經(jīng)結(jié)扎（spinal nerve ligation，SNL）使脊髓GR 蛋白水平增加，GR mRNA 不變，而鞘內(nèi)注射GC 治療只有脊髓GR mRNA減少，不會降低機械敏感性。

GC 選擇性抑制或促進特定細胞分子的分泌參與神經(jīng)痛的鎮(zhèn)痛機制也可能與microRNA有關(guān)。三叉神經(jīng)損傷大鼠的組蛋白甲基化，外周感覺神經(jīng)元中GR沉默與miR-32-5p啟動子的結(jié)合，參與轉(zhuǎn)錄T型通道表觀遺傳學(xué)機制進而減弱痛超敏［25］，因此microRNA 也是理解GR 鎮(zhèn)痛差異機制的關(guān)鍵。免疫細胞和神經(jīng)元活化、炎癥因子白介素家族、NF-κB信號通路、MAPK激酶家族信號通路的激活以及microRNA 等有助于深入了解GC 與神經(jīng)病理性疼痛之間的關(guān)系，為選擇GC選擇性激動劑的研發(fā)提供思路（圖1）。

Fig.1 The mechanism of analgesic effects of GC in chronic pain圖1 GC在慢性疼痛中的鎮(zhèn)痛作用機制

2.2 GC在炎性痛中的保護作用

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎［26］、動物關(guān)節(jié)內(nèi)給予緩激肽［27］等引起動物機體產(chǎn)生炎性痛，注射地塞米松可抑制巨噬細胞、滑膜纖維母細胞中IL-6、TNF-α及IL-1β 的表達，減輕神經(jīng)炎癥。體外應(yīng)用地塞米松抑制表皮細胞因子粒細胞誘導(dǎo)一氧化氮（NO）的生成，抑制NF-κB/iNOS 信號通路，調(diào)節(jié)皮膚樹突狀細胞系中的巨噬細胞集落刺激因子對抗皮膚導(dǎo)致炎癥性疾病的機制［28］。體外研究證明，巨噬細胞和滑膜纖維母細胞受到GC的影響，抑制炎癥介質(zhì)釋放及傷害性信號通路激活。

GC 減弱炎癥痛的作用與脊髓和外周GR 的表達 有 關(guān)。 完 全 弗 氏 佐 劑（complete Freund’s adjuvant，CFA）誘發(fā)關(guān)節(jié)炎性痛，應(yīng)用地塞米松引起動物后足和背根神經(jīng)節(jié)（dosal root ganglion，DRG）周圍GR 上調(diào)［29］，DRG 中NGF 和IL-1β 上調(diào)被抑制［30］，脊髓中GR 下調(diào)，前強啡肽原（preprodynorphin，PPD）mRNA表達也被抑制［31］，疼痛過敏減輕，提示GC減弱炎癥痛的作用可能歸因于脊髓和外周GR的表達差異，而這種差異與神經(jīng)生長因子家族、炎癥因子和PPD 局部分泌差異有關(guān)。而Li等［29］研究發(fā)現(xiàn)，CFA導(dǎo)致脊髓和DRG傷害性神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞中IL-6R 和GR 共定位增加，機械敏感性增強。注射地塞米松通過抑制GR/IL-6/JAK2/STAT3信號通路，下調(diào)傷害感受神經(jīng)元中降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin generated peptide，CGRP）及抑制免疫膠質(zhì)細胞活化，抑制CFA炎性痛［32］。這些暗示GC減弱炎癥痛的作用可能與感覺神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞痛介質(zhì)釋放、反式信號通路表達受到抑制相關(guān)。

地塞米松和環(huán)丙沙星聯(lián)合應(yīng)用治療腦腫脹時，GC/GR 水平上調(diào)，增加過氧化氫酶、精氨酸酶促進小膠質(zhì)細胞由M1 型向M2 型轉(zhuǎn)化，有效減少細菌負荷和炎癥反應(yīng)［33］，同時也可通過阻斷細菌進入血腦屏障并抑制膠質(zhì)細胞活化減輕炎性痛。在腰痛炎癥［34］或福爾馬林炎性痛模型中［35］GR 下調(diào)，硬膜外注射地塞米松誘導(dǎo)神經(jīng)元以及包括衛(wèi)星膠質(zhì)細胞在內(nèi)的非神經(jīng)元細胞中GR免疫反應(yīng)性得到恢復(fù)，進而抑制脊髓I-II 層胞漿磷脂酶A2（cPLA2）的表達，逆轉(zhuǎn)炎性痛。此外地塞米松還下調(diào)脊髓背角神經(jīng)遞質(zhì)膽囊收縮素、P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽的釋放，降低炎癥誘導(dǎo)的早期疼痛［36］（圖1）。

3 GC在慢性疼痛中的毒性作用

3.1 GC在神經(jīng)病理性痛中的毒性作用

應(yīng)用GR 拮抗劑（內(nèi)源性GC 減少）證實了GC/GR 參與神經(jīng)病理性痛的敏化機制。在大鼠坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷（chronic constriction injury，CCI）疼痛模型［37-39］中，脊髓背角中GR激活， 減少興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運體（excitatory aminoacid transporter 3，EAAT3）表達，星形膠質(zhì)細胞能攝取細胞外過量的谷氨酸并將EAAT3 轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺供神經(jīng)元再利用，增強突觸間隙N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methy-D-aspartic acid receptor，NMDAR）［39］積聚，引起興奮毒性造成谷氨酸能傳遞增強，抑制軸突再生，抑制傷害性刺激敏感性降低。此外CCI大鼠中活化星形膠質(zhì)細胞能調(diào)節(jié)大麻素受體1 （cannabinoid receptor 1，CB1）［40］、IL-6 的 釋 放 介 導(dǎo) 細 胞 內(nèi) 蛋 白 激 酶C（protein kinase C，PKC）信號刺激GR 過度表達加重神經(jīng)元興奮性［38］，進一步應(yīng)用GR 拮抗劑RU38486 或腎上腺切除抑制GC/GR 表達上調(diào)可逆轉(zhuǎn)機械性疼痛。表明GC/GR 在CCI 大鼠星形膠質(zhì)細胞中表達升高可能是由于谷氨酸能過多積聚，加強傷害性傳遞信息如大麻素受體、炎癥因子和激酶信號通路，誘導(dǎo)GR過表達持續(xù)刺激神經(jīng)元細胞激活所致。

癌癥、糖尿病神經(jīng)病變或帶狀皰疹后神經(jīng)痛患者的自發(fā)疼痛強度在日間增強，這在很大程度上取決于腎上腺GC 的晝夜變化［41］。CCI 小鼠日間GC水平的暫時升高增強脊髓細胞外ATP釋放，刺激脊髓背角小膠質(zhì)細胞中嘌呤能受體表達，降低機械性痛覺超敏閾值［42］。大鼠經(jīng)單次延長應(yīng)激或皮下注射CORT誘導(dǎo)血漿皮質(zhì)酮升高，激活SGK1/ATP 信號促進P2X受體（配體門控非選擇性陽離子通道超家族）傷害性刺激的感覺傳導(dǎo)增強，導(dǎo)致中樞致敏［43］。鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導(dǎo)的1 型糖尿病大鼠神經(jīng)病變模型［44］中內(nèi)源性GC/GR表達慢性升高， 下游調(diào)節(jié)基因2 （N-myc downstream-regulated gene 2，NDRG2）是神經(jīng)分化和突觸形成的新型基因家族成員。鞘內(nèi)注射GR拮抗劑RU486 后逆轉(zhuǎn)脊髓星形膠質(zhì)細胞過度活化釋放的NDRG2，恢復(fù)星形膠質(zhì)細胞的形態(tài)和細胞骨架F-肌動蛋白的表達減輕疼痛超敏。這些現(xiàn)象表明，GC參與神經(jīng)病理性疼痛均依賴于GC/GR的高表達誘導(dǎo)的作用機制，可從神經(jīng)元擴展到小膠質(zhì)細胞或星形膠質(zhì)細胞，介導(dǎo)脊髓炎癥、激酶、離子通道及基因表達等反應(yīng)增強導(dǎo)致中樞致敏。

應(yīng)激會導(dǎo)致痛覺過敏，這取決于壓力源的類型強度和持續(xù)時間。調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛過程的心理社會因素可以加劇損傷誘發(fā)的疼痛［45］。嗅球切除術(shù)-脊神經(jīng)結(jié)扎（olfactory bulbectomy-spinal nerve ligation，OB-SNL）大鼠模擬抑郁癥患者慢性疼痛［46］，鞘內(nèi)注射地塞米松加重抑郁SNL 大鼠的痛覺超敏［47］，脊髓GR 表達和核移位速率加快［48］，增強腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）介導(dǎo)長時程作用早期興奮性突觸調(diào)節(jié)，激活突觸后BDNF/TrkB 信號，誘導(dǎo)NMDAR磷酸化，增加離子通道的開放誘導(dǎo)中樞致敏［49］。束縛應(yīng)激SNI 大鼠CORT 增加，通過神經(jīng)元GR 影響中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（periaqueductal gray，PAG）通過其向延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)RVM 的投射顯著增加抑郁樣行為表達加劇神經(jīng)病理性疼痛。此外，SNI 大鼠DRG［50］、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)PAG 和大腦皮層前扣帶回ACC 中CREB 的靶基因BDNF mRNA 隨著應(yīng)激和SNI 的結(jié)合逐步上調(diào)，觸發(fā)疼痛超敏反應(yīng)。這些提示在應(yīng)激后GC表達上調(diào)，并參與PAG放大傳入的脊髓傷害性信號［51］，間接調(diào)節(jié)BDNF/CREB 等信號通路來促進傷害性信息的傳遞，加劇心理抑郁和束縛應(yīng)激下的慢性疼痛。

高級中樞系統(tǒng)皮層中星形膠質(zhì)細胞激活，刺激神經(jīng)元中高遷移率組盒1（high-mobility group box-1，HMGB1）上調(diào)，作用于反復(fù)應(yīng)激加劇神經(jīng)損傷大鼠疼痛的發(fā)展。載體皮層擴散抑制（cortical spreading depression，CSD）期間發(fā)生應(yīng)激，皮質(zhì)中CORT 水平顯著上升［52］，激活星形膠質(zhì)細胞，促進神經(jīng)元釋放HMGB1［41］，使三叉神經(jīng)硬膜肥大并伴隨細胞脫顆?，F(xiàn)象發(fā)生，致使三叉神經(jīng)纖維激活引發(fā)機體頭痛；在培養(yǎng)皮質(zhì)星形膠質(zhì)細胞中給予CORT 或地塞米松模擬重度抑郁模型［53］中，與CSD 載體模型現(xiàn)象一致［53］。此外在前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）誘導(dǎo)炎癥后，反復(fù)束縛應(yīng)激通過GC/GR 依賴機制增加DRG 感覺軸突生長，上調(diào)外周COX2/PGE2/EP4 信號，誘導(dǎo)急性疼痛向慢性疼痛傾向過渡［54］。反復(fù)應(yīng)激還能通過上調(diào)TRPV1通道表達增加DRG神經(jīng)元對疼痛刺激敏感性［55］。相同的反復(fù)應(yīng)激刺激皮層和DRG，都導(dǎo)致GC表達增加，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞中和神經(jīng)元中一系列下游因子的表達和釋放。反復(fù)應(yīng)激加劇神經(jīng)病理性疼痛的關(guān)鍵機制可能是敏化的DRG 神經(jīng)元發(fā)出傳導(dǎo)至皮層的動作電位，還可激活星形膠質(zhì)細胞，促進中樞敏化加強神經(jīng)病理性痛（圖2）。

Fig.2 The mechanism of pain-inducing role of GC in chronic pain圖2 GC在慢性疼痛中的促痛作用機制

3.2 GC在炎性痛中的毒性作用

GC 在不同的應(yīng)激源下加強炎性痛是復(fù)雜機制互動的網(wǎng)絡(luò)結(jié)果，涉及神經(jīng)系統(tǒng)的各個層面，從脊髓背角的感覺神經(jīng)元輸入到更高級的大腦結(jié)構(gòu)，如額葉皮層、中腦中央灰質(zhì)杏仁核和海馬。預(yù)先給予單一或重復(fù)的社會失敗壓力后，大鼠腹腔注射聚肌胞polyI∶C［56］或預(yù)先急性應(yīng)激或直接皮下注射CORT 后的大鼠用脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激［57］，CORT或GC增多激活小膠質(zhì)細胞，細胞浸潤患病或受傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致脊髓和海馬內(nèi)TLR2/4信號增強［58］可加快腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層（medial prefrontal cortex，mPFC）神經(jīng)元反應(yīng)衰減、樹突狀萎縮和膠質(zhì)細胞活化使痛覺超敏持續(xù)時間延長，影響髓鞘形成神經(jīng)元發(fā)育和生存［59］。表明應(yīng)激或注射外源性GC增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬/脊髓中小膠質(zhì)細胞釋放促炎介質(zhì)，激活Toll樣受體途徑后誘導(dǎo)機械痛覺超敏。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的海馬體分泌的ERK、PKC、Akt 激酶信號通路可能是創(chuàng)傷后應(yīng)激GC 表達恢復(fù)正常緩解痛覺過敏的機制之一。單一持續(xù)應(yīng)激與CFA模型聯(lián)合模擬創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙疼痛，組蛋白去乙酰酶4（histone deacetylases 4，HDAC4）調(diào)節(jié)mPFC 中GR 上調(diào)，mPFC 中細胞質(zhì)GR mRNA、蛋白質(zhì)水平增加，激活脊髓小膠質(zhì)細胞和背角神經(jīng)元活化，誘導(dǎo)ERK1/2 磷酸化參與CREB/c-FOS 通路發(fā)揮促痛作用［60-61］。此外，GR/ PKC 參與創(chuàng)傷后應(yīng)激誘導(dǎo)mPFC 功能性失調(diào)機制，可能mPFC 是PKC 產(chǎn)生與鈣離子/鈣網(wǎng)蛋白依賴性信號通路受損有關(guān)［62］。而海馬體中GR蛋白和Akt磷酸化增加但杏仁核沒有增加，可能是Akt產(chǎn)生某種未知信號作用于海馬體周圍神經(jīng)組織中引起的，同時pAkt 對應(yīng)激介導(dǎo)的焦慮和記憶增強至關(guān)重要［63］。此外急性應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)臟超敏反應(yīng)期間，傷害性DRG 神經(jīng)元中CORT 激活GR 觸發(fā)非基因組過程包括PKA、P13K/Akt和PKC蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致Pyk2磷酸化促進TRPM8 插入膜表面引起內(nèi)臟超敏反應(yīng)［64］。上述結(jié)果表明慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)臟痛覺過敏可以在初級和高級中樞不同水平進行選擇性治療。

在生命早期應(yīng)激也可將神經(jīng)免疫微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺酌庖弑硇停?5］。小鼠產(chǎn)前給予地塞米松GC 上調(diào)，神經(jīng)元密度較低，多巴胺能和5-羥色胺能系統(tǒng)失調(diào)，誘導(dǎo)有害的長期神經(jīng)認知效應(yīng)［66］，且海馬少突膠質(zhì)細胞激活，誘導(dǎo)NOD 樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NLRP3）/IL-1β 信號通路激活，提示少突膠質(zhì)細胞炎癥小體活化可能與早期暴露于高水平GC誘導(dǎo)的脫髓鞘疾病有關(guān)［65］。此外懷孕雌鼠進行間歇性應(yīng)激，GC 可能通過［67］海馬和DRG 神經(jīng)元中NaV1.7［68］增加感覺神經(jīng)元的異位放電調(diào)控電壓門控離子通道依賴性痛覺過敏［69］（圖2）。

4 總 結(jié)

GC 是否減輕或加強慢性疼痛取決于GC 暴露的區(qū)域、劑量、持續(xù)時間。在鎮(zhèn)痛方面，脊髓和外周組織中的GC在單核細胞、粒細胞、巨噬細胞和神經(jīng)元中以相對較高或急性升高表達，由于GC在不同的部位和刺激的強度不一樣，分泌的基線是不一樣的，作用的部位和細胞分泌的因子是不同的，所以不同疼痛模型鎮(zhèn)痛的信號通路會有差異，同時也會存在串?dāng)_。在致痛方面，GC在應(yīng)激或非應(yīng)激情況下誘導(dǎo)或加強神經(jīng)病理性痛和炎性痛中的信號通路也是不同的。GC 主要在中樞部位尤其是海馬、皮層、脊髓以相對較高的基線表達，對高級中樞環(huán)境會造成損害如突觸可塑性改變、膠質(zhì)細胞結(jié)構(gòu)異常、神經(jīng)元死亡導(dǎo)致機體出現(xiàn)紊亂，通過不同的信號通路誘導(dǎo)和加強慢性疼痛［70］。慢性疼痛發(fā)生時分泌細胞的GC 或GC 作用的底物又有差異，如GC 在臨床中治療主要作用于2 型糖尿病引起的神經(jīng)病理性痛，而長期使用GC導(dǎo)致胰島素抵抗又加重神經(jīng)痛［71］。

目前，廣泛用于治療慢性疼痛的藥物都對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的副作用如急性呼吸窘迫綜合征、癲癇等［72］。GC已廣泛用于治療慢性疼痛，臨床藥物有可的松、地塞米松、潑尼松龍等，但長期使用這些GC藥物也有一系列的副作用如易患庫欣綜合征［73］、嚴重類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松［74］等。GC 前體的過量產(chǎn)生可導(dǎo)致個體的各種疾病，如高血壓和高雄激素血癥，目前可以通過調(diào)節(jié)不同組織中游離的GC 藥物水平改善，微調(diào)的GC 分子藥物的激活機制直接影響GC 藥物的耐藥性和毒性［75］。根據(jù)不同慢性疼痛的作用機制，研發(fā)靶向性強、毒副作用更小、鎮(zhèn)痛效果更明顯的GC受體激動劑或抑制劑可能是解決的首要問題。明確GC對慢性疼痛調(diào)控的普遍機制，用藥理學(xué)技術(shù)靶向特定細胞類型的GC或GR，可能是開發(fā)鎮(zhèn)痛劑的研發(fā)方向。