津力達(dá)顆粒聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病有效性及安全性的Meta分析

郭夢(mèng)竹,趙進(jìn)東,方朝暉,張怡,楊迪

隨著全球人口老齡化、鄉(xiāng)鎮(zhèn)城市化以及人們生活方式的改變,糖尿病的患病率迅猛上升。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟預(yù)測(cè)到2045年,全球?qū)?huì)有6.29億成年人備受糖尿病困擾,其中約90%為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者。近年來,中國(guó)成為亞洲糖尿病流行的風(fēng)暴中心[1],T2DM的預(yù)防與治療已經(jīng)成為全球共同面對(duì)的公共衛(wèi)生問題。T2DM是終身代謝性疾病,是一組以胰島素抵抗和/或胰島素分泌障礙為特征的慢性疾病,臨床死亡人數(shù)日益增加[2]。二甲雙胍是《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》推薦的一線用藥,療效明確,安全有效[3]。但二甲雙胍單藥治療T2DM后血糖控制不佳,出現(xiàn)腹瀉、消化不良、脹氣、惡心、嘔吐、頭痛、出汗增加等是臨床常見的問題[4]。

《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》納入了中醫(yī)藥治療的內(nèi)容[3]。T2DM在中醫(yī)上屬于“消渴”范疇,中醫(yī)認(rèn)為陰津虧損、燥熱偏盛是消渴的主要病機(jī)。燥熱傷脾胃,胃火熾盛,脾陰不足,脾胃的損傷導(dǎo)致運(yùn)化失職,積熱內(nèi)蘊(yùn),化燥傷津,久而久之,形成消渴[5]。臨床對(duì)于消渴的治療,常采用養(yǎng)陰運(yùn)津健脾的原則[6]。有研究證實(shí)津力達(dá)顆粒在治療T2DM中效果明顯[7],近年來有關(guān)津力達(dá)顆粒聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的臨床研究逐漸增多。本研究擬通過Meta分析,評(píng)價(jià)津力達(dá)顆粒聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的有效性及安全性,為臨床合理使用藥物提供循證依據(jù),報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間為建庫起至2023年4月15日。采用Mesh主題詞+自由詞的檢索方式,中文檢索詞為:“2型糖尿病、糖尿病、津力達(dá)顆粒、津力達(dá)、二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍等”。英文檢索詞為:“type 2 diabetes mellitus、Diabetes、Jnlida granule、Jinlida、Metformin、Metformin hydrochloride”。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCTs);②文種:中文、英文;③研究對(duì)象:均符合糖尿病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的T2DM患者,其中患者的性別、年齡、病程不限,隨訪時(shí)間≥12周;④干預(yù)措施:對(duì)照組使用二甲雙胍或二甲雙胍聯(lián)合安慰劑治療(不限廠家、批次、劑量),試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用津力達(dá)顆粒(不限批次、劑量);⑤評(píng)價(jià)指標(biāo):空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、餐后2小時(shí)血糖(2-hour postprandial blood glucose,2 hPG)、糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)及不良反應(yīng)發(fā)生數(shù)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①1型糖尿病、妊娠糖尿病、正在接受胰島素治療的T2DM患者;②重復(fù)發(fā)表;③研究對(duì)象合并心、腦、腎等系統(tǒng)疾病;④非隨機(jī)對(duì)照研究;⑤對(duì)照組為二甲雙胍聯(lián)合使用其他降糖藥物;⑥試驗(yàn)組為二甲雙胍聯(lián)合其他中藥制劑;⑦動(dòng)物實(shí)驗(yàn);⑧綜述;⑨研究過程不遵守醫(yī)囑用藥。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

1.3.1 文獻(xiàn)篩選:將檢索到的全部文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X9,并剔除重復(fù)文獻(xiàn),由2名研究者通過閱讀標(biāo)題、摘要按照資料選擇標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初步篩查,對(duì)于符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文,確定是否納入Meta分析。如果文獻(xiàn)存在納入爭(zhēng)議,交給第3位研究者判定,最終確定是否納入文獻(xiàn)。

1.3.2 數(shù)據(jù)提取:對(duì)于納入的文獻(xiàn)進(jìn)行再次閱讀,資料提取內(nèi)容主要包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型、樣本量的大小、干預(yù)措施、療程及效應(yīng)指標(biāo)等。其中干預(yù)措施為:試驗(yàn)組津力達(dá)顆粒聯(lián)合二甲雙胍;對(duì)照組二甲雙胍或二甲雙胍加津力達(dá)安慰劑治療,且在整個(gè)治療期間2組均未使用影響血糖的其他藥物。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 選用Cochrane偏移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏移評(píng)估。具體有以下7項(xiàng):研究類型、分配隱匿、實(shí)施者與受試者施盲、研究結(jié)局的盲法評(píng)價(jià)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏移。若所有的條目評(píng)估結(jié)果均為低風(fēng)險(xiǎn),則代表低偏移風(fēng)險(xiǎn);若一個(gè)或多個(gè)條目評(píng)估結(jié)果為不清楚,則代表偏移風(fēng)險(xiǎn)不確定;若一個(gè)或多個(gè)條目評(píng)估結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn),則代表高偏移風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.4軟件對(duì)所收集的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。對(duì)入選文獻(xiàn)的研究效應(yīng)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),使用I2指數(shù)進(jìn)行判斷。若P>0.01,I2<50%,則證明各研究效應(yīng)量為同質(zhì),選取固定效應(yīng)模型;若P<0.01,I2≥50%,則證明存在異質(zhì)性,選取隨機(jī)效應(yīng)模型;選擇標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(MD)、比值比(OR)以及95%的置信區(qū)間(CI)為效應(yīng)尺度標(biāo)準(zhǔn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 通過相關(guān)文獻(xiàn)檢索得到文獻(xiàn)143篇,剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得相關(guān)文獻(xiàn)77篇,初篩后得到的文獻(xiàn)32篇,全文瀏覽后符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)數(shù)量6篇,最終納入分析的RCTs研究有6項(xiàng)[8-13],總樣本量618例,其中試驗(yàn)組310例,對(duì)照組308例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入Meta分析6項(xiàng)研究的基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果 納入的6項(xiàng)研究中,均有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2.2.1 HbA1c水平:試驗(yàn)組降低HbA1c的效果高于對(duì)照組[MD(95%CI)=-0.69(-1.01～-0.3),P<0.001],見圖1。

圖1 對(duì)照組與試驗(yàn)組糖尿病患者HbA1c水平的Meta分析

2.2.2 FPG水平:試驗(yàn)組降低FPG的效果高于對(duì)照組[MD(95%CI)=-1.28(-2.25～-0.31),P=0.001],見圖2。

圖2 對(duì)照組與試驗(yàn)組糖尿病患者 FPG 水平的Meta分析

2.2.3 2 hPG水平:試驗(yàn)組降低2 hPG的效果高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD(95%CI)=-0.77(-1.23～-0.30),P=0.002],見圖3。

圖3 對(duì)照組與試驗(yàn)組糖尿病患者2 hPG水平的Meta分析

2.2.4 不良反應(yīng):對(duì)照組308例發(fā)生不良反應(yīng)32例,試驗(yàn)組310例發(fā)生不良反應(yīng)16例,2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR(95%CI)=0.52(0.26～1.03),P=0.063],見圖4。

3 討 論

T2DM是由于胰島素分泌不足和/或胰島素抵抗導(dǎo)致體內(nèi)血糖升高的慢性代謝性疾病。目前對(duì)T2DM的病因仍認(rèn)識(shí)不足,現(xiàn)主流認(rèn)為其是遺傳與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。近年來由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平的提高,出現(xiàn)了營(yíng)養(yǎng)過剩,體力勞動(dòng)大幅度減少,導(dǎo)致體內(nèi)代謝失衡,DM患病率明顯上升[1]。我國(guó)DM的患病率快速增長(zhǎng),嚴(yán)重影響國(guó)民的身心健康。目前中西醫(yī)聯(lián)合治療T2DM效果確切。祖國(guó)醫(yī)學(xué)稱T2DM為消渴病,消渴的發(fā)生發(fā)展與“脾”有著密切的關(guān)系。張錫純?cè)凇夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中提出“脾氣不能散精達(dá)肺則津液少,不能通調(diào)水道則小便無節(jié),是以渴而多飲多溲也?！迸c吳以嶺提出消渴從“脾”論治理念,確立“運(yùn)脾津,通脾絡(luò)”的治療原則不謀而合,該治法是從“脾”論治消渴的新思路[14]。津力達(dá)顆粒是由人參、黃精、麥冬、地黃、山茱萸、知母、丹參、粉葛等17味中藥組成的復(fù)方制劑,具有益氣養(yǎng)陰、健脾運(yùn)津的功效。研究證明津力達(dá)對(duì)T2DM的治療取得了一定的療效[15]。

本次研究共納入6項(xiàng)RCTs,對(duì)試驗(yàn)組療效的總體趨勢(shì)進(jìn)行分析,Meta分析結(jié)果提示,試驗(yàn)組在降低T2DM患者FPG、2 hPG及HbA1c方面均優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)果顯示在口服二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用津力達(dá)顆?？梢杂行Э刂蒲?這表明津力達(dá)顆粒在改善患者相關(guān)血糖指標(biāo)方面起積極促進(jìn)作用。試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,證明津力達(dá)顆粒安全性較優(yōu),與二甲雙胍聯(lián)用增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)小。

津力達(dá)顆粒在改善T2DM的血糖方面,究其原因可能有以下兩個(gè)方面:(1)葛根的主要化學(xué)成分中含有葛根素[16],研究證實(shí)葛根素具有降低血糖、保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能,并有助于維持代謝穩(wěn)定的作用[17-19];丹參及人參中分別含有丹酚酸B及人參皂苷[20-21],其可以減少氧化應(yīng)激反應(yīng)以及增強(qiáng)抗氧化作用,從而降低血糖[22-23]。(2)祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為消渴是由于脾胃運(yùn)化失常,胃火熾盛,致脾陰不足。李東垣在《脾胃論》中提出“百病皆由脾胃衰而生也”。津力達(dá)顆粒中含有黃精、茯苓、葛根、丹參、麥冬等中藥,其發(fā)揮益氣健脾養(yǎng)陰運(yùn)津的功效,使其恢復(fù)脾的運(yùn)化功能,促進(jìn)水谷精微的吸收和布散,從而降低血糖。以上兩個(gè)方面與本研究Meta分析結(jié)論相符合。

有研究證明[24-26],津力達(dá)顆粒對(duì)中國(guó)T2DM患者輔助降糖方面,其在降低FPG及2 hPG方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,在降低HbA1c方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮其差異與津力達(dá)顆粒治療T2DM的中醫(yī)辨證分型相關(guān)性大。津力達(dá)顆粒適用于臨床辨證為氣陰兩虛型的T2DM患者,評(píng)估其療效時(shí)應(yīng)考慮其辨證分型。故臨床上辨證論治使用津力達(dá)顆粒十分重要,需收集高質(zhì)量的RCTs進(jìn)一步驗(yàn)證津力達(dá)顆粒治療T2DM的降糖療效。

綜上所述,津力達(dá)顆粒聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM效果確切,可提高血糖控制的達(dá)標(biāo)率;與單用二甲雙胍相比,聯(lián)合使用津力達(dá)降低血糖明顯,增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)小,值得臨床推廣使用。本研究尚存在以下不足:(1)由于目前有關(guān)其有效性及安全性的臨床隨訪時(shí)間較短,無法對(duì)其遠(yuǎn)期有效性及安全性進(jìn)行評(píng)估;(2)本研究納入的文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn),存在一定的選擇性偏倚;(3)本研究的樣本量較少,結(jié)果可能存在一定的局限性,今后還需要大樣本的循證研究,長(zhǎng)程深入觀察,以豐富數(shù)據(jù)支撐,為臨床提供更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C依據(jù);(4)納入的文獻(xiàn)部分質(zhì)量稍低,納入的6項(xiàng)研究中,有6項(xiàng)研究類型提及了隨機(jī),1項(xiàng)提出了分配隱匿及受試者隱匿,盲法評(píng)價(jià)及其他偏倚不清楚,有1項(xiàng)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失,可能導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)的增加。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

郭夢(mèng)竹:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過程,論文撰寫;趙進(jìn)東、方朝暉:提出研究思路,分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),論文審核;張怡:實(shí)施研究過程,資料搜集整理;楊迪:進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,課題設(shè)計(jì),論文修改