幽門螺桿菌感染與結(jié)直腸腫瘤相關(guān)性研究進(jìn)展

陳宇綜述 李明,譚詩云審校

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)約占全世界年度確診癌癥病例和癌癥相關(guān)死亡病例的10%,總體而言,結(jié)直腸癌的發(fā)病率排名第三,死亡率排名第二。它是女性第二大常見癌癥,男性第三大常見癌癥。到2030年,全球結(jié)直腸癌的新增病例超過220萬人,死亡病例達(dá)110萬人[1-4]。遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素在結(jié)直腸癌的發(fā)展中都起著一定的作用。一些可改變的因素如環(huán)境和生活方式會增加患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn),如吸煙、過量飲酒、體重增加、攝入紅肉和加工肉類。此外,越來越多的證據(jù)表明腸道菌群在結(jié)直腸癌的發(fā)生中起著重要作用。

幽門螺桿菌感染是慢性胃炎和消化性潰瘍的主要原因,并且在遠(yuǎn)側(cè)胃腺癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤的發(fā)展中具有重要致病作用。除胃和十二指腸疾病以外,越來越多的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究表明,幽門螺桿菌慢性感染可能與不同的胃外疾病有關(guān),包括結(jié)直腸癌及其癌前病變[5-6]。文章旨在對幽門螺桿菌感染與結(jié)直腸腫瘤之間可能的因果關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 幽門螺桿菌感染與結(jié)直腸癌的關(guān)系

1.1 幽門螺桿菌感染與結(jié)直腸腫瘤潛在聯(lián)系 Zhao等[7]的一項(xiàng)meta分析納入14項(xiàng)幽門螺桿菌感染與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的病例對照研究,涉及1 457例結(jié)直腸癌病例和2 305例健康對照。分析表明,幽門螺桿菌感染可增加結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.33,95%CI1.01～1.77)。Zuo等[8]納入了47項(xiàng)研究,包括17 416例結(jié)直腸癌和55 811例對照組。結(jié)果表明總體而言,幽門螺桿菌感染與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(OR=1.70,95%CI1.64～1.76)。Choi等[9]對包括171 045例患者在內(nèi)的48項(xiàng)研究進(jìn)行了評估,結(jié)果表明幽門螺桿菌感染與結(jié)直腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.49,95%CI1.37～1.62)明顯相關(guān),也與高危結(jié)直腸腺瘤(OR=1.50,95%CI1.28～1.75)、結(jié)直腸癌(OR=1.44,95%CI1.26～1.65)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。在2022年的一項(xiàng)meta分析中,Lu等[10]分析了17項(xiàng)研究(5項(xiàng)病例對照研究和12項(xiàng)橫斷面研究)包括322 395例參與者。也得到了類似結(jié)果,幽門螺桿菌感染與結(jié)直腸息肉的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)(OR=1.67,95%CI1.24～2.24)。以上結(jié)果提示幽門螺桿菌感染可能是結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素之一,對成人結(jié)直腸腫瘤的預(yù)防具有重要意義。

1.2 幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎與結(jié)直腸腫瘤 Sonnenberg等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)旨在確定幽門螺桿菌相關(guān)胃炎和結(jié)直腸腫瘤之間關(guān)系的研究。利用美國外科病理報(bào)告的國家數(shù)據(jù)庫,作者分析了156 000例在同一天接受結(jié)腸鏡和胃鏡檢查的患者(平均年齡58.7歲,41%為男性)的活檢結(jié)果。研究表明,幽門螺桿菌相關(guān)胃炎患者較非幽門螺旋桿菌相關(guān)胃炎患者更易發(fā)生增性息肉(OR=1.24,95%CI1.18～1.30)、腺瘤性息肉(OR=1.52,95%CI1.46～1.57)、高危腺瘤(OR=1.80,95%CI1.69～1.92)、絨毛狀腺瘤或腺瘤伴重度異型增生(OR=1.97,95%CI1.82～2.14)和腺癌(OR=2.35,95%CI1.98～2.80)。值得注意的是,風(fēng)險(xiǎn)隨著結(jié)直腸腫瘤的進(jìn)展階段和腺瘤的大小和數(shù)量的增加而增加。同樣地,在一項(xiàng)包含233例患者的研究中[12],統(tǒng)計(jì)分析在具有不同胃組織病理學(xué)類型的患者中結(jié)腸直腸癌的患病率,也得到了類似結(jié)果。以上研究揭示了幽門螺桿菌感染和幽門螺桿菌相關(guān)胃炎是結(jié)腸腫瘤的潛在危險(xiǎn)因素。對于幽門螺桿菌相關(guān)胃炎患者,及時(shí)行消化內(nèi)鏡檢查可以早期識別結(jié)直腸腫瘤并及時(shí)干預(yù)其進(jìn)展。

1.3 幽門螺桿菌相關(guān)胃癌前病變與結(jié)直腸腫瘤 為了探討幽門螺桿菌萎縮性胃炎這一癌前病變是否在幽門螺桿菌感染與晚期結(jié)腸癌之間的關(guān)系中起一定作用,Lee等[13]在6 351例接受結(jié)腸鏡篩查的無癥狀受試者中,研究了血清抗幽門螺桿菌IgG抗體陽性并且經(jīng)內(nèi)窺鏡診斷為萎縮性胃炎,與晚期結(jié)腸癌之間的關(guān)系。共有316例參與者(5.0%)患有晚期結(jié)腸癌。結(jié)果顯示,幽門螺桿菌感染的萎縮性胃炎患者的晚期結(jié)腸癌發(fā)生率明顯高于非萎縮性胃炎患者(7.3% vs. 4.4%,P<0.001)。最近的一項(xiàng)大型研究也調(diào)查了幽門螺桿菌的存在與結(jié)直腸息肉和結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,結(jié)果表明,幽門螺桿菌感染患者確診結(jié)直腸腫瘤的概率分別為未感染者的2.19倍及3.05倍[14]。此外,研究還發(fā)現(xiàn),在結(jié)直腸息肉和結(jié)直腸癌患者中萎縮性胃炎或腸化生合并幽門螺桿菌感染的發(fā)生率較對照組更高。這些發(fā)現(xiàn)重復(fù)了Sonnenberg的研究,表明幽門螺桿菌陽性萎縮性胃炎和腸化生,增加了患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn),而H.pylori陰性的胃炎不會[15]。早期結(jié)腸鏡檢查和監(jiān)測是必要的,以減少幽門螺桿菌感染患者的結(jié)腸息肉和結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。但根除幽門螺桿菌是否可以減少大腸息肉和結(jié)直腸癌的發(fā)生,還需要進(jìn)一步的研究。

此外,Sonnenberg等[11]的大型病例對照研究支持了胃腸化生與結(jié)腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)之間的正相關(guān)性。以下情況在有腸化生(n=5 651)的患者中比無腸化生的患者更常見:結(jié)腸腺瘤(OR=1.82,95%CI1.71～1.94)、高危腺瘤(OR=2.02,95%CI1.82～2.24)和大腸癌(OR=2.55,95%CI1.93～3.37)。值得注意的是,晚期胃病變(如胃腺瘤、胃癌或淋巴瘤)與結(jié)直腸癌的相關(guān)性更強(qiáng)(OR=2.84、3.18和4.54)。

1.4 幽門螺桿菌毒力因子與結(jié)直腸腫瘤 幽門螺桿菌毒力基因與炎性反應(yīng)、潰瘍、腫瘤等不同性質(zhì)和程度的疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。在幽門螺桿菌導(dǎo)致慢性非萎縮性胃炎并最終發(fā)展為胃癌過程中,慢性炎性反應(yīng)和特定細(xì)菌毒力因子的存在,特別是細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(CagA)和空泡毒素A(VacA)的存在,在導(dǎo)致宿主細(xì)胞DNA損傷和激活維持細(xì)胞生存的特定途徑方面發(fā)揮了基礎(chǔ)性作用,最終導(dǎo)致患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。為了評估這種影響是否也存在于結(jié)直腸癌中,最近在歐洲[16-17]和美國[18]進(jìn)行了3項(xiàng)研究,使用幽門螺桿菌多重血清學(xué)檢測方法,能夠?qū)追N不同的幽門螺桿菌蛋白的血清免疫反應(yīng)定量。西班牙的Fernández de Larrea-Baz等[16]在一項(xiàng)病例對照研究中分析了1 488例CRC病例和2 495例對照,發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌血清陽性和毒力因子CagA的血清陽性都與更高的CRC風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。歐洲癌癥與營養(yǎng)前瞻性研究(EPIC)隊(duì)列測量了血清樣本中13種幽門螺桿菌蛋白的抗體反應(yīng)[17],這些樣本來自485例大腸癌患者和485名匹配對照組。其中,富含半胱氨酸的螺桿菌蛋白C(HcpC)(OR=1.66,95%CI1.19～2.30)和VacA(OR=1.34,95%CI0.99～1.82)與結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在一項(xiàng)來自美國的研究中,對4 063例結(jié)直腸癌病例和4 063例對照的血清樣本進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)對幽門螺桿菌VacA的血清學(xué)反應(yīng)與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān),特別是對非裔美國人(OR=1.45,95%CI1.08～1.95)[18]。這2項(xiàng)研究表明,對不同的幽門螺桿菌毒力因子,主要是VacA和CagA的抗體反應(yīng)與發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān),而且這種相關(guān)性可能因種族而異。需要進(jìn)一步的研究來調(diào)查這種聯(lián)系之間的因果關(guān)系和所涉及的潛在生物學(xué)機(jī)制。

2 幽門螺桿菌致結(jié)直腸腫瘤潛在機(jī)制

2.1 高胃泌素血癥 一些研究報(bào)道了胃泌素在刺激細(xì)胞分裂和抑制細(xì)胞凋亡中的作用,表明胃泌素及其衍生物可能促進(jìn)癌變[19-20]。胃泌素已被證明在體外對正?；蚰[瘤結(jié)腸細(xì)胞具有直接有絲分裂作用,高胃泌素水平可以通過體外和動物模型促進(jìn)CRC細(xì)胞的癌變[21]。幽門螺桿菌感染可能會增加胃泌素的釋放,胃泌素作用于腸上皮細(xì)胞并刺激COX-2(環(huán)氧合酶-2) 的產(chǎn)生,而COX-2 是 CAC 發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移的重要參與者[22-24]。然而,盡管體外和體內(nèi)的數(shù)據(jù)似乎都證實(shí)了胃泌素及其衍生物的致癌特性,但這種聯(lián)系在人類中仍未明確。既往有關(guān)泌素水平升高與結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究中,并未得到相同結(jié)論[25]。此外,由于PPI的使用、隨訪時(shí)間的不同以及對酰胺化形式的胃泌素的單獨(dú)測量,胃泌素水平的差異可能是導(dǎo)致相互矛盾的結(jié)果的原因。值得注意的是,有報(bào)道表明其他長期高胃泌素血癥的人類模型,如使用PPI和Zollinger-Ellison綜合征,對結(jié)腸腺瘤或結(jié)直腸癌的發(fā)展沒有影響[26]。另外還有研究表明,結(jié)直腸癌腫瘤細(xì)胞本身就能分泌胃泌素,這種胃泌素可能以自分泌的方式發(fā)揮作用[27]。在這一假設(shè)下,在結(jié)直腸癌患者中觀察到的高胃泌素血癥可能是腫瘤細(xì)胞分泌胃泌素的附帶現(xiàn)象。并且Bombski等[28]在結(jié)直腸癌手術(shù)切除后觀察到了血胃泌素水平的下降。在結(jié)直腸癌中,胃泌素受體過度表達(dá),胃泌素結(jié)合能力是正常結(jié)腸上皮的10倍。胃泌素及其受體的表達(dá)促進(jìn)了結(jié)直腸腺瘤向癌癥的進(jìn)展[29-30]。在小鼠中,胃泌素治療促進(jìn)了結(jié)腸癌細(xì)胞的生長和侵襲,降低了氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[31]。

此外,據(jù)報(bào)道,結(jié)直腸癌患者體內(nèi)胃泌素原水平較高,而不是胃泌素[32]。有研究表明在結(jié)腸干細(xì)胞和癌細(xì)胞中表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體56在過度表達(dá)人胃泌素原的轉(zhuǎn)基因小鼠中上調(diào)。為研究在 hGAS 小鼠結(jié)腸中觀察到的胃泌素原的作用是否需要存在其他形式胃泌素,Ottewell及同事將 hGAS (hg+/+) 與胃泌素敲除 (G-/-) 小鼠雜交,以產(chǎn)生表達(dá)胃泌素原但不產(chǎn)生鼠類胃泌素(G-/-hg+/+)的小鼠。而G-/-hg-/-小鼠不表達(dá)任何形式的胃泌素。與 G-/-hg-/- 小鼠相比,G-/-hg+/+ 小鼠在 8Gy 輻射4.5 h后和 50 mg/kg AOM 處理24 h后結(jié)腸有絲分裂顯著增加。并且在AOM處理5周后,與 G-/-hg-/-小鼠相比,G-/-hg+/+小鼠中的結(jié)腸異常隱窩病灶也顯著增加[33-34]。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)烈表明胃泌素原不依賴于其他形式的胃泌素的存在對結(jié)腸產(chǎn)生影響。關(guān)于酰胺化胃泌素與未酰胺化胃泌素對結(jié)直腸腫瘤的促進(jìn)作用,仍需進(jìn)一步基礎(chǔ)和臨床研究證實(shí)。綜上所述,關(guān)于高胃泌素血癥與結(jié)直腸腫瘤相關(guān)性的研究仍然存在較多分歧,需要更多的研究來明確當(dāng)前結(jié)果的差異性。

2.2 幽門螺桿菌毒力因子 空泡細(xì)胞毒素A(VacA)是幽門螺桿菌的一個(gè)主要毒力因子。被認(rèn)為是一種胃癌毒力因子,據(jù)推測,除了免疫調(diào)節(jié)和促炎特性外,它還能在胃外對細(xì)胞空泡化、細(xì)胞通透性、干擾細(xì)胞通路產(chǎn)生影響[35-36]。Rassow等[37]在一篇研究中指出,VacA形成氯(Cl-)通道進(jìn)入細(xì)胞和線粒體膜,VacA可導(dǎo)致線粒體膜電位喪失、線粒體碎裂、活性氧形成、自噬、細(xì)胞死亡和胃癌。由于氯離子通道異常與囊性纖維化有關(guān),囊性纖維化已知與結(jié)直腸癌相關(guān),從生物學(xué)上講,幽門螺桿菌的VacA毒素可能通過長期改變暴露在毒素下的腸細(xì)胞的離子平衡而增加患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)[38]。

有研究表明,CagA+幽門螺桿菌顯著促進(jìn)胃泌素表達(dá),進(jìn)而增加患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)[39]。為了分析CagA對Hp誘導(dǎo)的胃泌素表達(dá)和癌變的影響,Zhang等[40]比較了Hp+CagA+和Hp+CagA-患者的血清胃泌素表達(dá)和腫瘤中增殖相關(guān)抗原Ki-67的表達(dá),結(jié)果顯示兩者在Hp+CagA+患者中均高于Hp+CagA-患者,表明CagA增強(qiáng)了幽門螺桿菌在CRA患者中的致癌作用。這一結(jié)果可能有以下幾個(gè)原因:(1)CagA能夠增強(qiáng)幽門螺桿菌的毒力,從而間接增強(qiáng)其對胃泌素以及Ki-67的上調(diào)作用;(2)CagA也可能直接促進(jìn)胃泌素的表達(dá),從而增加Ki-67的表達(dá)。關(guān)于毒性因子CagA,它需要細(xì)菌和宿主細(xì)胞之間的直接接觸,日本的一項(xiàng)研究表明[41],在CagA陽性幽門螺旋桿菌感染個(gè)體的血液中可以檢測到含有CagA的外泌體,并可能促進(jìn)多種胃外疾病的發(fā)展。由于CagA是一種細(xì)菌癌蛋白,因此外泌體介導(dǎo)的CagA傳遞也可能參與胃外腫瘤的發(fā)生發(fā)展,這方面的研究還有待進(jìn)一步深入。

2.3 腸道菌群 腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)局部和全身免疫反應(yīng)間接參與癌癥的發(fā)生,這對消化道癌癥的發(fā)展至關(guān)重要[42]。結(jié)直腸癌發(fā)病涉及多種機(jī)制。其中幾種機(jī)制,包括炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、飲食成分的新陳代謝和基因毒素的產(chǎn)生,與腸道微生物群密切相關(guān)[43]。

幽門螺桿菌相關(guān)慢性萎縮性胃炎可導(dǎo)致胃酸分泌減少,進(jìn)而引起大腸菌群的變化并導(dǎo)致胃腸道細(xì)菌過度生長[13],從而改變結(jié)腸菌群的微環(huán)境。低胃酸影響胃蛋白質(zhì)的消化,可導(dǎo)致下段腸道未吸收營養(yǎng)物質(zhì)增加,過度生長的細(xì)菌對吸收不良的蛋白質(zhì)進(jìn)行發(fā)酵產(chǎn)生的硫化氫、氨或苯酚等代謝物可能在結(jié)直腸腫瘤的發(fā)病機(jī)制中起到一定作用。一項(xiàng)研究收集了60例受試者的糞便樣本,以評估其菌群組成和幽門螺桿菌感染情況,結(jié)果表明幽門螺桿菌的作用跨越胃菌群,可能影響下游胃腸道菌群,幽門螺桿菌感染者的腸道微生物群中琥珀酸弧菌、腸球菌科有所增加[44]。此外,幽門螺桿菌感染個(gè)體的腸道微生物群中光滑念珠菌和其他未分類真菌的豐度增加。這些結(jié)果將幽門螺桿菌相關(guān)的腸道微生物群變化在腸粘膜屏障破壞和早期結(jié)直腸癌擴(kuò)散中可能發(fā)揮的作用聯(lián)系起來。一項(xiàng)研究報(bào)告了與未感染的患者相比,感染幽門螺桿菌的兒童的腸道微生物群數(shù)量增加,其中包括變形桿菌、梭狀芽胞桿菌、厚壁菌門和普雷沃菌[45]。先前研究中,脆弱擬桿菌的增殖、糞腸球菌與腸道腫瘤的聯(lián)系已被報(bào)道。Sobhani等[46]在結(jié)腸鏡檢查前提取179例患者的糞便細(xì)菌DNA,包括60例結(jié)直腸癌患者和119例正常結(jié)腸鏡檢查患者,以分析正常和結(jié)腸癌患者的腸道菌群,結(jié)果證實(shí)了腸道菌群失調(diào)與結(jié)腸癌的相關(guān)性,微生物群組成變化可能影響腸黏膜免疫反應(yīng)。越來越多的證據(jù)表明,胃腸道中的特定細(xì)菌和細(xì)菌失調(diào)可通過損傷DNA、激活致癌信號通路、產(chǎn)生次級膽汁酸等促腫瘤代謝產(chǎn)物、抑制抗腫瘤免疫而促進(jìn)胃腸道腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[47]。已有研究證實(shí),利用腸道微生物作為結(jié)直腸癌生物標(biāo)志物的可能性,以及用于結(jié)直腸癌預(yù)防或治療的前景[43]。進(jìn)一步了解微生物組對啟動和促進(jìn)結(jié)直腸癌的影響將推動該領(lǐng)域進(jìn)入新一代篩查和治療模式。幽門螺桿菌導(dǎo)致腸道菌群的變化可能為臨床預(yù)防和治療結(jié)直腸腫瘤提供一個(gè)新的角度。

2.4 直接作用 有研究表明,幽門螺桿菌細(xì)胞壁的某些成分本身可能對結(jié)直腸上皮細(xì)胞具有致癌作用。Kountouras等[48]用免疫組織化學(xué)染色技術(shù)對結(jié)直腸癌患者、結(jié)直腸腺瘤患者和對照組進(jìn)行了幽門螺桿菌檢測,發(fā)現(xiàn)腺瘤組(68%)和結(jié)直腸癌組(84%)幽門螺桿菌感染率顯著高于對照組(30%)。同樣,Kapetanakis等[49]報(bào)告在息肉(n=25)和結(jié)直腸癌(n=50)樣本中分別檢測到64%和84%的幽門螺桿菌感染。由于幽門螺桿菌也會引起結(jié)腸黏膜的炎性改變[21],根據(jù)目前的研究,有理由進(jìn)一步推測,幽門螺桿菌在結(jié)腸黏膜誘導(dǎo)的慢性炎性反應(yīng)過程可能導(dǎo)致腺瘤—輕—中/重度不典型增生—結(jié)直腸癌的發(fā)展途徑。幽門螺桿菌直接作用于結(jié)腸上皮是否能夠像在胃黏膜中觀察到的那樣對結(jié)腸和直腸產(chǎn)生致癌作用,還需要進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)與展望

近年來,基于組織學(xué)的大規(guī)模研究和相關(guān)的薈萃分析都表明了幽門螺桿菌感染與結(jié)直腸腫瘤的潛在聯(lián)系。根據(jù)對現(xiàn)有數(shù)據(jù)的研究分析,幽門螺桿菌感染/幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎可能與結(jié)直腸腺瘤和/或結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。然而,值得關(guān)注的是,當(dāng)前研究結(jié)果只支持一種統(tǒng)計(jì)關(guān)系,其因果關(guān)系仍然需要更多研究證據(jù)確立。由于通過免疫組織化學(xué)或聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)分析檢測惡性組織中的病原體并不能證明因果關(guān)系,因此這種細(xì)菌可能直接激活結(jié)直腸癌發(fā)生的可能性仍有待闡明。初步研究表明,在成功根除幽門螺桿菌后,結(jié)直腸腺瘤率可能會下降。另一方面,實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明幽門螺桿菌與大腸黏膜之間存在一系列潛在的致癌作用,包括助于腫瘤形成的毒素和/或激素的釋放,炎性反應(yīng)的誘導(dǎo),腸道微生物群的改變。在今后,仍需要大量高質(zhì)量臨床及基礎(chǔ)研究來表明幽門螺桿菌在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用。