不同劑量咖啡因治療呼吸暫停早產(chǎn)兒的效果對(duì)比*

宋燕，陳遠(yuǎn)春，董雪，姜小華

（重慶大學(xué)附屬涪陵醫(yī)院兒科，重慶 408000）

原發(fā)性呼吸暫停是早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)常見癥狀之一，胎齡越小發(fā)生率越高，小于29 周早產(chǎn)兒幾乎都會(huì)發(fā)生呼吸暫停，胎齡30 周早產(chǎn)兒約85%會(huì)受到影響，而胎齡34 周早產(chǎn)兒呼吸暫停發(fā)生率只占20%左右[1]。呼吸暫停發(fā)生可造成早產(chǎn)兒各系統(tǒng)不可逆的缺氧性損害，若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行針對(duì)性處理，將嚴(yán)重威脅早產(chǎn)兒的生命健康并可能造成早產(chǎn)兒的猝死[2]。目前，對(duì)于早產(chǎn)兒呼吸暫停的研究也在不斷的深入，既往治療中主要以維持患兒呼吸道通暢、吸氧支持治療等方式干預(yù)，并給予患兒相應(yīng)的藥物治療[3]?？Х纫蜃鳛榧谆S嘌呤類藥物，通過提高機(jī)體對(duì)二氧化碳敏感性可興奮患兒的呼吸中樞，有效對(duì)抗患兒的呼吸暫停癥狀[4]。隨著臨床應(yīng)用的增多及研究的深入，對(duì)于咖啡因在早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療劑量選擇尚未形成統(tǒng)一的共識(shí)意見，不同劑量也會(huì)產(chǎn)生不同的治療效果[5，6]。目前，臨床報(bào)道中對(duì)于咖啡因治療中負(fù)荷劑量通常應(yīng)用為20 mg/kg，而維持劑量不同報(bào)道中選擇的區(qū)間在于5～15 mg/kg[7]。為此，本研究主要對(duì)比枸櫞酸咖啡因不同維持劑量治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月—2022 年3 月于我院出生并于新生兒病房住院的診斷為原發(fā)性呼吸暫停的早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕周≤34 周、體重≤2.0 kg；②首次呼吸暫停發(fā)生日齡＜7 d；③AOP標(biāo)準(zhǔn)[8]：呼吸暫停超過20 s，或出現(xiàn)心率減慢（＜100次/min）、紫紺、經(jīng)皮血氧飽和度下降至小于85%或肌張力降低。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)出血、缺氧缺血性腦病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；②合并嚴(yán)重感染、貧血（血紅蛋白＜100 g/L）；③咖啡因治療前需氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣者；④患兒存在明顯先天畸形、發(fā)育異常、遺傳代謝性疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為3組：A 組24 例，B 組24 例，C 組25 例。三組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 三組患兒一般情況比較[（±s），n]

表1 三組患兒一般情況比較[（±s），n]

使用咖啡因起始日齡（d）A 組 24 15/9 31.57±1.63 1.56±0.30 8.71±1.60 21 7 17 15 2.46±1.06 2.71±1.08 B 組 24 14/10 30.98±1.36 1.52±0.29 9.00±1.18 21 5 16 14 2.54±1.47 2.67±1.44 C 組 25 13/12 30.55±1.31 1.46±0.27 8.24±1.88 24 8 17 14 2.24±0.93 2.36±1.04 χ2/F 值 0.562 3.088 0.966 1.440 1.464 2.142 0.101 1.114 0.433 0.624 P 值 0.755 0.052 0.386 0.244 0.550 0.371 0.951 0.573 0.650 0.539組別 例數(shù) 性別（男/女） 胎齡（周） 產(chǎn)重（kg） 1 min Apgar評(píng)分（分） 胎齡兒 雙胎兒 剖宮產(chǎn) 產(chǎn)前足療程激素適于 首次呼吸暫停日齡（d）

1.2 方法

所有早產(chǎn)兒均置于保溫箱中并進(jìn)行生命體征監(jiān)測(cè)、心電監(jiān)護(hù)以及營(yíng)養(yǎng)支持干預(yù)，保持患兒的呼吸道通暢，及時(shí)清除患兒呼吸道內(nèi)各種分泌物，呼吸暫停發(fā)生后采取刺激足底、保持氣道通暢、吸氧等基礎(chǔ)治療。A 組患兒以枸櫞酸咖啡因注射液（意大利凱西公司，商品名：倍優(yōu)諾，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130109，規(guī)格：1 ml∶20 mg）經(jīng)靜脈泵入治療，負(fù)荷劑量均是20 mg/kg，靜脈輸注30～60 min，24 h 后A 組患兒使用維持劑量15 mg/（kg·d），B 組患兒維持劑量為10 mg/（kg·d），C 組患兒維持劑量為5 mg/（kg·d），治療有效者呼吸暫停發(fā)作停止1 周或糾正胎齡≥34周后停藥，無效者給予上調(diào)原有呼吸支持力度、持續(xù)氣道正壓通氣或有創(chuàng)呼吸機(jī)治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效[9]：包括臨床治療有效率、呼吸暫停發(fā)生次數(shù)、咖啡因用藥時(shí)間、用氧時(shí)間、住院天數(shù)；其中臨床治療有效率：用藥48 h 后開始觀察，連續(xù)觀察記錄72 h，若患兒呼吸暫停明顯緩解、呼吸節(jié)律基本正常則判定為治療有效；若患兒呼吸暫停仍反復(fù)發(fā)作，使原有呼吸支持力度上調(diào)或需要有創(chuàng)機(jī)械通氣者則判定為無效。②神經(jīng)功能評(píng)分：在患兒矯正年齡3 個(gè)月時(shí)行丹佛發(fā)育量表（Denver development scale ，DDST）測(cè)評(píng)，DDST 結(jié)論為正常、可疑、異常，其中異常：患兒有2 個(gè)或更多區(qū)有2個(gè)或更多項(xiàng)遲緩；1 個(gè)區(qū)有2 個(gè)或更多項(xiàng)遲緩，加上另1 個(gè)或多個(gè)區(qū)有1 個(gè)遲緩，并且該能區(qū)切年齡線的項(xiàng)目均失敗者；可疑：1 個(gè)區(qū)有2 項(xiàng)或更多遲緩；1個(gè)或更多區(qū)有1 個(gè)遲緩，并且該能區(qū)切年齡線的項(xiàng)目均失敗者；正常：無上述情況者。③血?dú)庵笜?biāo)：采用GEMPremier3000 型微量血?dú)怆娊赓|(zhì)分析儀對(duì)三組患兒用藥治療前、治療72 h 后的血?dú)庵笜?biāo)包括血氧飽和度（blood oxygen saturation，SpO2）、血氧分壓（partial pressure of blood oxygen，PO2）、血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）進(jìn)行比較。④并發(fā)癥發(fā)生率：統(tǒng)計(jì)三組患兒BPD、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）、PDA、顱內(nèi)出血（IVH）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）發(fā)生率。⑤不良反應(yīng)發(fā)生率：統(tǒng)計(jì)比較三組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效比較

A 組、B 組有效率高于C 組（P＜0.05），且A 組、B 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A 組呼吸暫停次數(shù)少于B、C 組（P＜0.05），但與B、C 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A 組用藥時(shí)間、住院時(shí)間及用氧時(shí)間短于C 組（P＜0.05），且B 組住院時(shí)間、用氧時(shí)間短于C 組（P＜0.05），但B 組和C 組用藥時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A 組與B 組有效率、呼吸暫停發(fā)生次數(shù)、用藥時(shí)間、住院時(shí)間、用氧時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 三組臨床療效比較（±s）

表2 三組臨床療效比較（±s）

注：與C 組比較，*P＜0.05；與B 組比較，#P＞0.05

組別 例數(shù) 有效率 呼吸暫停發(fā)生次數(shù)（次） 用藥時(shí)間（d） 住院時(shí)間（d） 用氧時(shí)間（d）A 組 24 23（95.83）*# 2.96±2.22# 13.88±5.80*# 30.33±13.15*# 24.08±16.05*#B 組 24 22（91.67）* 4.29±2.88 16.29±7.47 31.13±11.30* 23.75±13.76*C 組 25 14（56.00） 4.04±1.01 20.76±8.04 37.32±10.13 32.96±11.83 χ2/F 值 8.815 0.691 3.423 2.089 2.211 P 值 0.012 0.493 0.001 0.041 0.032

2.2 三組神經(jīng)功能評(píng)分比較

A 組、B 組丹佛發(fā)育量表（DDST）中正常結(jié)果比例高于C 組（P＜0.05），且A 組、B 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 三組神經(jīng)功能評(píng)分比較[n（%）]

2.3 三組血?dú)庵笜?biāo)比較

治療72 h 后，A 組、B 組SpO2、PO2高于C 組（P＜0.05），且A 組、B 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 三組血?dú)庵笜?biāo)比較（±s）

表4 三組血?dú)庵笜?biāo)比較（±s）

組別 例數(shù) SpO2（%） PO2（mmHg） PCO2（mmHg）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組 24 70.29±7.48 94.09±4.67 21.21±3.09 89.11±8.48 55.43±6.28 34.51±3.74 B 組 24 71.79±7.37 93.10±4.13 22.09±3.11 85.27±8.29 55.16±6.12 35.92±3.67 C 組 25 72.67±7.56 90.02±3.89 22.65±3.15 82.98±8.60 54.09±6.16 39.25±3.45 F 值 0.875 4.373 1.615 5.322 0.975 4.947 P 值 0.386 0.000 0.113 0.000 0.334 0.000

2.4 三組并發(fā)癥發(fā)生率比較

A 組BPD、NEC、IVH、ROP 發(fā)生率均低于B 組、C 組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 三組并發(fā)癥發(fā)生率比較[n（%）]

2.5 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

三組心動(dòng)過速、喂養(yǎng)不耐發(fā)生率、體重增長(zhǎng)速度、達(dá)全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表6 三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

3.1 對(duì)治療效果及神經(jīng)功能的影響

早產(chǎn)兒由于在分娩時(shí)未能足月，身體各項(xiàng)器官組織尚未發(fā)育完全，尤其是呼吸中樞器官功能尚不完善，已成為呼吸暫停的高發(fā)人群。且呼吸暫停的發(fā)生嚴(yán)重影響患者的血?dú)庵笜?biāo)和肺通氣功能，并導(dǎo)致患兒氣道高應(yīng)激性反應(yīng)，對(duì)早產(chǎn)兒的健康發(fā)育過程有嚴(yán)重的負(fù)面影響。對(duì)于早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療，除了吸氧、正壓通氣等對(duì)癥支持治療方案外，藥物治療也是重要的治療手段。陳靜等[10]研究中顯示，枸櫞酸咖啡因注射液治療極低出生體重兒呼吸暫停的療效顯著，咖啡因作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，是目前臨床治療呼吸暫停的常用藥物。這是因?yàn)榭Х纫蜃鳛橐环N腺苷受體拮抗劑，可刺激呼吸中樞提高對(duì)CO2敏感性，減少周期性呼吸、擴(kuò)張支氣管、改善膈肌收縮，從而在中樞及外周發(fā)揮作用，改善其呼吸肌功能，因此能夠使呼吸暫停癥狀得到有效緩解。盧金淼等[11]研究中也分析了咖啡因治療早產(chǎn)兒和足月新生兒的效果，結(jié)果顯示中高劑量咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒呼吸暫停的治療效果更好。本研究對(duì)呼吸暫停早產(chǎn)兒予以咖啡因治療，結(jié)果顯示A 組、B 組有效率高于C 組（P＜0.05），且A 組、B 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A 組呼吸暫停次數(shù)少于B、C 組（P＜0.05），但與B、C 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A 組用藥時(shí)間、住院時(shí)間及用氧時(shí)間短于C 組（P＜0.05），且B 組住院時(shí)間、用氧時(shí)間短于C 組（P＜0.05），但B 組和C 組用藥時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A 組與B 組有效率、呼吸暫停發(fā)生次數(shù)、用藥時(shí)間、住院時(shí)間、用氧時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），特別是維持劑量為10～15 mg/kg 時(shí)的治療總有效率更佳，表明較高維持劑量咖啡因治療對(duì)于呼吸暫停早產(chǎn)兒有更好的療效，與趙穎等[12]研究報(bào)道結(jié)果基本一致，分析其原因是因較高劑量的咖啡因能夠提高在機(jī)體血液中的血藥濃度，具有更好的脂溶性，能夠快速穿透血腦屏障，迅速進(jìn)行呼吸中樞發(fā)揮治療作用。神經(jīng)功能水平變化情況也是反映患者呼吸暫停治療效果的重要指標(biāo)，是早產(chǎn)兒治療的療效評(píng)估重要內(nèi)容。本研究中A 組、B 組丹佛發(fā)育量表（DDST）中正常結(jié)果比例高于C 組（P＜0.05），且A 組、B 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明中高劑量的咖啡因?qū)τ谠绠a(chǎn)兒有良好的治療效果，能夠改善患者的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育功能。

3.2 對(duì)血?dú)庵笜?biāo)的影響

本研究中還進(jìn)一步探討了咖啡因治療對(duì)于早產(chǎn)兒呼吸暫停血?dú)庵笜?biāo)的影響，結(jié)果顯示A 組、B 組治療72 h 后SpO2、PO2高于C 組（P＜0.05），且A組、B 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明中高維持劑量的咖啡因治療能夠更進(jìn)一步改善患兒的血?dú)庵笜?biāo)，這是因?yàn)榭Х纫蜻M(jìn)入機(jī)體后可迅速分布至患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可有效降低患兒血液中的CO2濃度，反射性引起血氧濃度的升高，有效刺激并興奮中樞神經(jīng)，由此可增加患兒在每分鐘的通氣量并加快呼吸頻率，進(jìn)一步刺激患兒的呼吸中樞，迅速有效地增加肺血流，提高患兒的血?dú)庵笜?biāo)[13]。并且本研究還發(fā)現(xiàn)，咖啡因?qū)τ谘獨(dú)庵笜?biāo)的改善與咖啡因的維持劑量呈一定的相關(guān)性，但維持劑量增加值10～15 mg/kg 時(shí)，血?dú)庵笜?biāo)有顯著的提高，這得益于中高劑量咖啡因維持治療時(shí)，對(duì)于呼吸中樞的作用效果更為明顯，呼吸中樞恢復(fù)正常功能后對(duì)于肺通氣指標(biāo)、血?dú)庵笜?biāo)的反饋調(diào)節(jié)更為迅速，而當(dāng)維持劑量進(jìn)一步增加時(shí)，血?dú)庵笜?biāo)不再有顯著提高，可能與呼吸中樞神經(jīng)受體趨于飽和有關(guān)[14]。

3.3 對(duì)并發(fā)癥及不良反應(yīng)的影響

雖然增加咖啡因劑量可以提高臨床獲益，但不良反應(yīng)亦會(huì)增加，比如大劑量咖啡因可顯著增加腦血流速度，從而增加早產(chǎn)兒腦出血風(fēng)險(xiǎn)。Vesoulis ZA 等[15]對(duì)74 例早產(chǎn)兒進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，出生后24 h 內(nèi)給予預(yù)防性的咖啡因治療，高劑量組負(fù)荷劑量為80 mg/kg，標(biāo)準(zhǔn)組負(fù)荷劑量為20 mg/kg，隨后維持劑量10 mg/（kg·d），高劑量組小腦出血增加，且高劑量咖啡因可增加患兒心動(dòng)過速發(fā)生率[16]。Lamina S 等[17]回顧性分析20 例早產(chǎn)兒，比較每日維持量分別為5 mg/kg、10 mg/kg 和15 mg/kg 三組患兒使用咖啡因后心動(dòng)過速發(fā)生情況，結(jié)果顯示隨著咖啡因劑量的增加患兒的并發(fā)癥發(fā)生率也有顯著性的增加。本研究顯示，A、B 組患兒心動(dòng)過速發(fā)生率略高于C 組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，三組心動(dòng)過速、喂養(yǎng)不耐發(fā)生率、體重增長(zhǎng)速度、達(dá)全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示枸櫞酸咖啡因維持劑量加大至10 mg/（kg·d）或15 mg/（kg·d）并未增加顱內(nèi)出血等并發(fā)癥發(fā)生，且體重增長(zhǎng)速度及達(dá)全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)間無顯著落后，但因本研究樣本量相對(duì)較小，導(dǎo)致數(shù)據(jù)結(jié)果存在一定的偏差可能，今后需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入的探討。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因負(fù)荷劑量為20 mg/kg時(shí)，中維持劑量和高維持劑量綜合療效均優(yōu)于低維持劑量，且中高維持劑量臨床療效相當(dāng)。