醒腦靜注射液的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)的研究

陳玉清，張艷娟

（天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，天津 301900）

醒腦靜注射液為臨床上的常用中成藥，是由麝香、郁金、梔子、冰片等四味中藥精制而成的靜脈注射液，也為一種中藥急救制劑[1]。醒腦靜注射液具有起效迅速、給藥方便等特點(diǎn)，可化痰醒腦、清熱解毒、活血開竅，還具有縮短腦缺血缺氧時間、減輕腦水腫、保護(hù)缺血對腦組織的損傷、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)、抑制炎癥反應(yīng)、抗血小板聚集等作用[2]。但隨著醒腦靜注射液的廣泛使用，其在臨床上也存在一定的安全性問題，因此對其藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）進(jìn)行調(diào)研與分析對促進(jìn)臨床安全用藥至關(guān)重要。如何在不增加藥物不良反應(yīng)的前提下發(fā)揮藥物最大的作用效能，促進(jìn)藥物的安全使用，最大化改善患者的預(yù)后是當(dāng)前研究的重點(diǎn)[3]。本文綜述了醒腦靜注射液的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)特點(diǎn)，以期為進(jìn)一步研究其在臨床治療提供方向。

1 醒腦靜注射液的作用機(jī)制

1.1 醒腦靜注射液的組成

醒腦靜注射液是源于清代著名醫(yī)家吳鞠通的《溫病條辨》，原始中藥組方包括冰片、麝香、郁金、梔子等，由安宮牛黃丸化裁而成，并經(jīng)現(xiàn)代工藝而制成的水溶性靜脈注射液[4]。麝香為君藥，辛散溫通，歸心脾經(jīng)，能開經(jīng)絡(luò)，通諸竅，是醒腦回蘇的要藥；郁金辛苦寒，歸心肝膽經(jīng)，可清心涼血、利膽退黃，活血止痛、行氣解郁；梔子苦寒，歸心脾肺三焦經(jīng)，既瀉火除煩、清利濕熱，又能清熱涼血解毒，共為臣藥；冰片辛苦微寒，歸心脾肺經(jīng)，善清郁熱而通諸竅，可加強(qiáng)麝香開竅醒甚之效。諸藥合用，共奏清熱解毒、化痰醒腦、活血開竅的功效[5]。上述諸藥均入心經(jīng)，心腦為中風(fēng)之病位所在，醒腦靜注射液是在臨床上的應(yīng)用可順應(yīng)心經(jīng)氣血生長之勢，從而發(fā)揮總體治療作用。

1.2 醒腦靜注射液的應(yīng)用方法

醒腦靜注射液在成人一般常用量為10～20 ml/d，使用時將醒腦靜注射液加入250～500 ml 的0.9%氯化鈉注射液或5%～10%葡萄糖注射液中，靜脈滴注，滴速60～80 滴/min，老年人宜低于50～60 滴/min。在急性腦梗死患者中，其一般為持續(xù)應(yīng)用7 d，而在慢性病患者中需應(yīng)用14 d 左右[6]。

1.3 醒腦靜注射液的應(yīng)用原則

醒腦靜注射液具有多種整體治療功效，包括行氣活血、解毒止痛等。研究表明[7]，麝香中的麝香酮可清除超氧陰離子自由基、氧化氫等活性氧，具有抗氧化作用；麝香還可抗腦水腫、抗腦缺血、抗腦缺氧損傷。郁金中的姜黃素成分可清除自由基、抗氧化、保護(hù)神經(jīng)功能等；梔子含有揮發(fā)油類、環(huán)烯醚萜類等物質(zhì)，可清除自由基、抗氧化、保護(hù)機(jī)體組織器官等[8]。

2 醒腦靜注射液的臨床應(yīng)用

2.1 在中風(fēng)昏迷與眩暈患者中的應(yīng)用

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[9]，醒腦靜注射液的作用效應(yīng)較多，將其應(yīng)用于中風(fēng)昏迷與眩暈患者中具有縮小梗死面積、抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生、減輕腦水腫、保護(hù)腦細(xì)胞、清除自由基等作用。同時，醒腦靜注射液還可增加腦部微循環(huán)，能抗血小板聚集，改善腦部供血不足，從而緩解眩暈患者的臨床癥狀。

2.2 在腦血管疾病患者中的應(yīng)用

醒腦靜注射液能明顯降低腦血管疾病患者血中腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6 含量，抑制炎性反應(yīng)，并起到神經(jīng)元的保護(hù)作用。醒腦靜注射液可作用于93 個腦血管疾病靶點(diǎn)，通過調(diào)節(jié)VEGF 信號通路、PI3K-Akt 信號通路、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白信號通路、IL-17信號通路參與炎癥、血管、凋亡、神經(jīng)因子等的調(diào)節(jié)來達(dá)到治療腦血管疾病的目的[10]。

2.3 在顱腦外傷與中毒患者中的應(yīng)用

醒腦靜注射液可改變紅細(xì)胞黏附，降低顱腦外傷與中毒患者全血黏度、纖維蛋白原含量和紅胞壓積，改善腦組織缺血、缺氧的癥狀，改善微循環(huán)[11]。并且醒腦靜注射液還可清除顱腦外傷后產(chǎn)生的過多的自由基，減少內(nèi)源性氧自由基清除劑超氧化物歧化酶的消耗量，能提高腦組織的抗損傷能力，保護(hù)記憶功能，起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕中毒損傷[12]。

3 醒腦靜注射液的不良反應(yīng)

3.1 中藥注射液不良反應(yīng)的發(fā)生概況

藥物不良反應(yīng)是當(dāng)前藥物使用重點(diǎn)關(guān)注的問題，也是當(dāng)前導(dǎo)致很多患者額外致殘與死亡的重要原因，已成為一種公共衛(wèi)生問題。中藥具有中國特色，因中成藥成分復(fù)雜，較難確定，安全性分析更難，造成中成藥安全問題極為復(fù)雜。隨著我國中藥注射液品種的不斷開發(fā)，中藥注射劑約占中藥不良反應(yīng)報告一半，且大多為靜脈注射[13]。

中藥注射液多為復(fù)方或聯(lián)合用藥，缺乏中藥安全性評價體系，毒性作用機(jī)制復(fù)雜。涉及藥物因素、疾病因素、環(huán)境因素、生產(chǎn)工藝等，為此醒腦靜注射液在老年患者應(yīng)用中具有特殊性。近年來，隨著醒腦靜注射液的廣泛使用與臨床上對藥物不良反應(yīng)的重視，醒腦靜注射液藥物不良反應(yīng)病例有所增加，也導(dǎo)致醒腦靜注射液在臨床上的使用存在一定爭議。醒腦靜注射液藥物不良反應(yīng)多發(fā)于50 歲以上老年人，其中60～80 歲患者占60.0%以上，這可能與醒腦靜注射液主要用于腦血管疾病，而腦血管疾病相對比較危重、同時發(fā)病人群多為老年人等有關(guān)[14]。絕大多數(shù)藥物發(fā)生在用藥第1 d 內(nèi)，其中1/3 左右發(fā)生在用藥30 min 內(nèi)，說明藥物不良反應(yīng)出現(xiàn)時間較快，提示在醒腦靜注射液用藥過程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，當(dāng)出現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥，并及時進(jìn)行對癥處理[15]。醒腦靜注射液藥物不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)和循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)最為多見，占70.0%左右，在臨床上主要表現(xiàn)為憋氣、呼吸困難、胸悶、憋氣等。過敏性休克是醒腦靜注射所致不良反應(yīng)中危害最大的，很多發(fā)生在患者服藥后30 min 內(nèi)，且患者可出現(xiàn)面色蒼白、血壓下降、呼吸困難、口唇發(fā)紺、昏迷等特征。同時，部分患者的藥物不良反應(yīng)可涉及中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害等[16]。

3.2 中藥注射液不良反應(yīng)的發(fā)生因素

3.2.1 藥物因素

醒腦靜注射液中成分復(fù)雜，含有大量雜質(zhì)，導(dǎo)致機(jī)體免疫系統(tǒng)異常，使得機(jī)體出現(xiàn)皮膚黏膜充血水腫等。且藥物大分子與血漿蛋白結(jié)合后，可導(dǎo)致異性蛋白反應(yīng)而產(chǎn)生藥物熱，使得藥物不良反應(yīng)發(fā)生率增加。同時在醒腦靜注射液的組成分中，郁金、冰片、麝香、梔子等中的梔子苷、水提物、醇提物、綠原酸均有致敏作用，另因醒腦靜注射液中各原材料藥材產(chǎn)地的不同、提取工藝的不同，也會造成藥物成分的不均一，誘發(fā)不良反應(yīng)。此外，醒腦靜注射液中的輔料聚山梨酯也可增加不良反應(yīng)[17]。醒腦靜注射液與其他藥物的聯(lián)合使用更易發(fā)生不良反應(yīng)，尤其是與血栓通、丹紅注射液、前列地爾注射液的聯(lián)合使用更加容易誘發(fā)過敏性休克，同時還可能誘發(fā)機(jī)體血液系統(tǒng)不良反應(yīng)等[18]。在醒腦靜注射液中，隨著相應(yīng)成分溶解和穩(wěn)定性的改變，可導(dǎo)致溶媒的pH 值、極性、離子濃度等化學(xué)因素發(fā)生改變，從而進(jìn)一步增加醒腦靜注射液的不良反應(yīng)[19]。

3.2.2 人為因素

醒腦靜注射液源自安宮牛黃丸，主治邪熱內(nèi)陷心包癥，因此將醒腦靜注射液應(yīng)用于熱證者更為有效，而應(yīng)用于非熱證者則易發(fā)生不良反應(yīng)。同時，很多臨床醫(yī)生對于中藥的使用指征尚不明確，隨意擴(kuò)大使用范圍，并且與其他藥物的混用也存在較多的安全隱患，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[20]。

3.2.3 患者因素

藥物不良反應(yīng)的發(fā)生也存在一定個體差異，老年人機(jī)體代謝速度較慢，在使用藥物時存在一定的不良反應(yīng)。同時，部分患者為過敏體質(zhì)，機(jī)體內(nèi)環(huán)境以及生理功能不斷減退，在使用醒腦靜注射液中容易出現(xiàn)不良反應(yīng)[21]。

當(dāng)前醒腦靜注射液藥物不良反應(yīng)發(fā)生率隨聯(lián)合用藥數(shù)增加而增加，成分比較復(fù)雜，相互作用不明確，可對肝功能異?；颊叽x造成負(fù)擔(dān)，誘發(fā)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生[22]。靜脈滴注速度是醒腦靜注射液藥物不良反應(yīng)的重要因素，隨著滴速增快，藥物不良反應(yīng)發(fā)生呈增加趨勢。醒腦靜注射液為中醫(yī)急癥搶救藥，不可連續(xù)長期使用，應(yīng)按照說明書推薦療程應(yīng)用[23]。

4 醒腦靜注射液在臨床上預(yù)防不良反應(yīng)的措施

4.1 生產(chǎn)貯存注射環(huán)節(jié)規(guī)范環(huán)境

從整體上分析，藥物不良反應(yīng)發(fā)生規(guī)律常是隱含的、未知的，在臨床上發(fā)生具有不確定性。并且由于客觀因素與部分人為因素的影響，藥物不良反應(yīng)較易出現(xiàn)漏報、虛假報告、跟風(fēng)報告，缺少相關(guān)的詳細(xì)病例信息，不能得到藥物不良反應(yīng)的實(shí)際發(fā)生率與發(fā)生情形。為此，生產(chǎn)醒腦靜注射液的廠家要積極改進(jìn)生產(chǎn)工藝，規(guī)范生產(chǎn)貯存注射環(huán)節(jié)環(huán)境，提高產(chǎn)品質(zhì)量[24]。

4.2 配伍禁忌預(yù)防

醒腦靜注射液的不良反應(yīng)有時較危重，因此應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用?？股乇旧泶嬖谳^高的過敏風(fēng)險，故在臨床使用抗生素聯(lián)合醒腦靜注射液時應(yīng)慎用，使用時加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，保證用藥安全，加大用藥間隔時間。在使用過程中單獨(dú)靜滴時不混用同一輸液器，要嚴(yán)格把握適應(yīng)證、用法用量，靜滴加強(qiáng)觀察，對癥處理，避免配伍禁忌[25]。

4.3 適應(yīng)證人群合理使用

現(xiàn)有藥物不良反應(yīng)研究大多缺少對照組，影響分析可能不夠全面，只是對已發(fā)生的藥物不良反應(yīng)資料進(jìn)行分析。用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問過敏史，讓患者明確使用藥物治療的價值，還可提高患者的用藥依從性。此外，使用醒腦靜注射液時應(yīng)進(jìn)行辨證施治，嚴(yán)格按照適應(yīng)證用藥，合理用藥，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)[26]。

5 總結(jié)

醒腦靜注射液能迅速通過血腦屏障直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可通過多方面途徑保護(hù)腦細(xì)胞功能。但是醒腦靜注射液藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，藥物不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥第24 h 內(nèi)，為此要加強(qiáng)對醒腦靜注射液藥物不良反應(yīng)的識別及救治能力，同時加強(qiáng)醫(yī)院藥事管理、藥學(xué)服務(wù)，以促進(jìn)醒腦靜注射液的合理使用，采取有效措施降低老年患者使用中藥注射劑后不良反應(yīng)的發(fā)生率。