中緬邊境地區(qū)孟定鎮(zhèn)首次暴發(fā)登革熱病例臨床特征分析

沈加員，李春敏，鄧偉，唐永林，張國(guó)成，楊忠平，楊明東

1.云南省熱帶傳染病國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，云南省蟲(chóng)媒傳染病防控研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南省蟲(chóng)媒傳染病防控關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，云南省寄生蟲(chóng)病防治所，云南普洱 665000；2.耿馬縣疾病預(yù)防控制中心；3.耿馬縣疾病預(yù)防控制中心孟定分中心；4.耿馬縣第二人民醫(yī)院，孟定鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院

登革熱（dengue fever, DF）是由登革病毒（dengue virus, DENV）引起的急性傳染病，主要傳播媒介為埃及伊蚊和白紋伊蚊，有4 種血清型（DENV-1～DENV-4），主要流行于全球熱帶、亞熱帶地區(qū)[1]。登革熱臨床表現(xiàn)以高熱、頭痛、肌肉和關(guān)節(jié)痛為主，可伴皮疹、淋巴腺腫大和白細(xì)胞、血小板減少。我國(guó)登革熱病例主要集中在南方沿海和毗鄰東南亞的地區(qū)[2]。臨滄市耿馬縣孟定鎮(zhèn)是云南省的副縣級(jí)鎮(zhèn)，毗鄰緬甸滾弄，地勢(shì)中間低兩側(cè)高，為典型的亞熱帶季風(fēng)氣候，2015年人口數(shù)9.26 萬(wàn)人。2015年該地首次暴發(fā)登革熱疫情，隨后仍有登革熱本地或輸入性疫情發(fā)生[3]。本文旨在通過(guò)回顧性分析2015年孟定鎮(zhèn)登革熱定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)收治病例的臨床特征，為登革熱的診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 云南省耿馬縣孟定鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院和孟康中醫(yī)院2015年收治住院的174 例登革熱暴發(fā)疫情病例，所有患者登革NS1抗原診斷試劑檢測(cè)均為陽(yáng)性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 登革熱病例診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《登革熱診斷標(biāo)準(zhǔn)》（WS 216—2008）[4]和《登革熱診療指南》（2014年第2版）[5]。

1.3 觀察指標(biāo) 收集登革熱患者的臨床表現(xiàn)、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等資料。臨床表現(xiàn)及體征包括發(fā)熱、皮疹、出血、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、畏寒、乏力、頭痛、惡心、嘔吐等；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、尿常規(guī)及糞便常規(guī)等。具體實(shí)驗(yàn)指標(biāo)及正常參考值范圍：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（4.00×109～10.00×109/L）、紅細(xì)胞比容（40.00%～50.00%）、血小板計(jì)數(shù)（100.00×109～300.00×109/L）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（0～40.00 U/L）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（0～40.00 U/L）、血清白蛋白（35.00～52.00 g/L）、血尿素氮（2.80～8.10 mmol/L）、血肌酐（59.00～104.00 μmol/L）、血尿酸（202.30～416.50 μmol/L）、鈉離子（135.00～145.00 mmol/L）、鉀離子（3.50～5.00 mmol/L）、鈣離子（2.10～2.50 mmol/L）、氯離子（98.00～107.00 mmol/L）、肌酸激酶（0～190.00 IU/L）、肌酸激酶同工酶（0～25.00 IU/L）、α-羥丁酸脫氫酶（70.00～180.00 IU/L）、乳酸脫氫酶（120.00～230.00 IU/L）。

1.4 登革熱暴發(fā)定義 將14天內(nèi)在人口相對(duì)集中的地點(diǎn)，發(fā)生3 例及以上實(shí)驗(yàn)室診斷登革熱病例，定義為登革熱暴發(fā)[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法 采用Excel 2016 進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入和整理，采用SPSS 26.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用xˉ±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析，多組資料兩兩比較用Bonferroni's 多重比較分析。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（Q1，Q3）表示；計(jì)數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 疫情基本情況及流行特征 2015年7月10日孟定鎮(zhèn)報(bào)告首例登革熱病例，11 月26 日?qǐng)?bào)告末例病例，全鎮(zhèn)累計(jì)報(bào)告196 例（中國(guó)籍182 例、緬甸籍14 例），疫情波及17 個(gè)行政村，主要集中在城關(guān)村和清水河村，報(bào)告病例數(shù)均為66 例。174 例病例在當(dāng)?shù)刈≡褐委?，分別收治于孟定鎮(zhèn)中心衛(wèi)生院和孟康中醫(yī)院，2015年7—11 月收治的住院病例數(shù)分別為61 例（占35.06%）、42 例（占24.14%）、32 例（占18.39%）、34 例（占19.54%）、5 例（占2.87%）。其中男性99 例（占56.90%），女性75 例（占43.10%）；年齡為2～80 歲，年齡中位數(shù)33.0（24.4，54.0）歲，年齡分布以18～35 歲為主（72 例，占41.38%），其他依次為36～59 歲（63 例，占36.20%）、18 歲以下（26例，占14.94%）和60 歲及以上（13 例，占7.47%）；民族分布以漢族為主（147 例，占84.48%），其他依次為彝族（12 例，占6.90%）、傣族（8 例，占4.60%）和佤族（3 例，占1.72%），緬族、傈僳族、白族和回族合計(jì)4 例（占2.30%）；職業(yè)分布以農(nóng)民為主（120 例，占68.97%），其他依次為個(gè)體戶（22 例，占12.64%）和學(xué)生（19 例，占10.92%），公職人員、工人、學(xué)齡前兒童和醫(yī)務(wù)人員合計(jì)13例（占7.47%）。

2.2 臨床表現(xiàn)

2.2.1 發(fā)熱癥狀 患者腋溫為36.80～40.50 ℃，平均腋溫為（38.79±0.90）℃。174 例患者中162 例（占93.10%）有發(fā)熱癥狀，雙峰熱45例，平均發(fā)熱持續(xù)時(shí)間為（7.74±1.85）d。熱度以高熱和中等度熱為主，其中高熱（39.1～41.0 ℃）、中等度熱（38.1～39.0 ℃）和低熱（37.3～38.0 ℃）患者分別為77 例（占44.25%）、55 例（占31.61%）和30 例（占17.24%）。

2.2.2 其他癥狀和體征 患者臨床癥狀以肌肉酸痛（123 例，占70.69%）、畏寒（110 例，占63.22%）、乏力（86 例，占49.43%）和頭痛（84 例，占48.28%）為主，其他常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為皮疹（38 例，占21.84%）、關(guān)節(jié)痛（35例，占20.11%）、惡心（34例，占19.54%）、嘔吐（20 例，占11.49%），少部分患者有鼻衄、牙齦出血，陰道流血，眼瞼或結(jié)膜充血等出血表現(xiàn)（5例，占2.87%）和眼眶疼痛（2例，占1.15%）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1 血常規(guī) 患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)以降低為主，分別為89 例（占51.15%）和121 例（占69.54%），白細(xì)胞計(jì)數(shù)最低為1.10×109/L，血小板計(jì)數(shù)最低為26.00×109/L；紅細(xì)胞比容多在正常值范圍內(nèi)，紅細(xì)胞比容降低54例（占31.03%）。見(jiàn)表1。

表1 174例登革熱患者生化指標(biāo)Table 1 Biochemical indicators of 174 DF patients

2.3.2 肝功能 患者肝功能異常主要有谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、血清白蛋白降低，分別為23 例（占13.22%）、70例（占40.23%）和21例（占12.07%）。谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶最高值分別為482.00、543.00 U/L，血清白蛋白最低值為25.80 g/L。見(jiàn)表1。

2.3.3 腎功能 患者腎功能異常主要表現(xiàn)為血尿素氮、血肌酐和血尿酸升高，分別為8 例（占4.60%）、27 例（占15.52%）和22 例（占12.64%），見(jiàn)表1。

2.3.4 心肌酶譜 乳酸脫氫酶升高132 例（占75.86%），最高為1 343.00 IU/L；α-羥丁酸脫氫酶升高80 例（占45.98%），最高為1 592.00 IU/L；肌酸激酶升高26 例（占14.94%），最高為4 169.00 IU/L；肌酸激酶同工酶升高38例（占21.84%）。見(jiàn)表1。

2.3.5 血電解質(zhì) 患者電解質(zhì)紊亂以低鈣血癥為主，共發(fā)生95 例（占54.60%），鈣離子最低至1.01 mmol/L；12 例（占6.90%）患者出現(xiàn)低鈉血癥，10 例（占5.75%）患者出現(xiàn)高鈉血癥，鈉離子最低至126.80 mmol/L，最高至148.04 mmol/L；30 例（占17.24%）患者出現(xiàn)低鉀血癥，2 例（占1.15%）患者出現(xiàn)高鉀血癥，鉀離子最低至2.50 mmol/L，最高至5.80 mmol/L。見(jiàn)表1。

2.3.6 尿常規(guī)和糞便常規(guī) 患者可出現(xiàn)不同程度的尿蛋白、尿隱血和糞便潛血陽(yáng)性，其中患者出現(xiàn)尿蛋白陽(yáng)性最多，其次為尿隱血陽(yáng)性，有10 例（占5.75%）患者同時(shí)出現(xiàn)尿蛋白陽(yáng)性和尿隱血陽(yáng)性。見(jiàn)表2。

表2 174例登革熱患者尿常規(guī)和糞便常規(guī)檢查情況Table 2 Laboratory test results for the 174 DF patients

2.4 治療情況及轉(zhuǎn)歸 174 例患者平均住院天數(shù)為（6.74±2.52）d。其中，36 例（占20.69%）患者采用利巴韋林（0.50 g）或炎琥寧注射液（0.16 g）進(jìn)行3～5 d 抗病毒治療，平均住院天數(shù)為（7.47±2.94）d；64 例患者采用地塞米松（5～10 mg）激素治療2～3 d，平均住院天數(shù)為（7.38±2.42）d；12 例患者同時(shí)采用抗病毒和糖皮質(zhì)激素治療，平均住院天數(shù)為（7.00±2.76）d。

2.5 不同因素對(duì)住院天數(shù)影響的分析 不同熱度患者住院天數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=14.159，P＜0.05），經(jīng)多重比較發(fā)現(xiàn)，高熱組患者住院天數(shù)大于體溫正常組和低熱組，中等度熱組患者住院天數(shù)大于低熱組（t=-2.894、-2.827、-1.864，P均＜0.008）。采用抗病毒治療的患者住院天數(shù)大于未采用抗病毒治療的患者，采用激素治療的患者住院天數(shù)大于未采用激素治療的患者，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.983、22.566，P均＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同因素對(duì)174例登革熱患者住院天數(shù)的影響Table 3 The factors affected the days of hospital stay in the 174 DF patients

3 討 論

2010年以來(lái)，云南省登革熱疫情呈上升趨勢(shì)，主要集中在中緬邊境地區(qū)的西雙版納州、德宏州和臨滄市，僅2010—2018年臨滄市共報(bào)告登革熱病例2 036 例[7-8]。2015年在耿馬縣孟定鎮(zhèn)暴發(fā)的登革熱疫情為臨滄市首次登革熱暴發(fā)疫情[9-10]。20 世紀(jì)80—90年代的登革熱血清學(xué)調(diào)查顯示，耿馬縣孟定鎮(zhèn)人群血清中DENV 血凝抑制抗體陽(yáng)性率達(dá)13.73%（14/102）[11]，提示當(dāng)時(shí)就可能存在登革熱流行，但未能證實(shí)疫情發(fā)生。經(jīng)基因序列測(cè)定和分析發(fā)現(xiàn)，2015年登革熱暴發(fā)疫情病毒毒株與緬甸、泰國(guó)和柬埔寨DENV-1 流行株親緣關(guān)系最近，據(jù)此推測(cè)相鄰的緬甸邊境地區(qū)登革熱流行和輸入性病例可能是耿馬縣本地登革熱疫情暴發(fā)的主要原因[10]。

此次登革熱暴發(fā)疫情中，患者年齡主要在18～59 歲，民族以漢族為主，職業(yè)主要為農(nóng)民和個(gè)體戶，發(fā)病時(shí)間集中在7—11 月，與近年來(lái)云南等邊境地區(qū)的登革熱暴發(fā)流行特征相似。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、肌肉酸痛、畏寒和乏力為主，部分患者可有典型皮疹，與李楊思琪等[12-15]報(bào)道的DENV-1 型患者的主要臨床表現(xiàn)基本一致。

登革熱主要病理生理變化是身體血管通透性增加致使血管內(nèi)血漿大量滲漏，導(dǎo)致休克及重要臟器或器官損傷[16]，由于病例的基礎(chǔ)疾病和個(gè)體異質(zhì)性不同，臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)各異[17-18]，導(dǎo)致早期識(shí)別困難，難以避免出現(xiàn)病例死亡。有研究顯示，初次感染DENV-1 或DENV-3 型比初次感染DENV-2 或DENV-4 型更容易發(fā)生出血或休克[19]，提示在登革熱疫情暴發(fā)時(shí)，應(yīng)及早進(jìn)行血清分型。結(jié)合不同型別登革熱的臨床特征和規(guī)律分析，也有助于首診醫(yī)生及時(shí)診斷、及時(shí)處置和重癥預(yù)警。本研究對(duì)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析，但受到病程中采樣時(shí)間，實(shí)驗(yàn)儀器、試劑和實(shí)驗(yàn)人員等因素影響，僅對(duì)檢測(cè)值是否超過(guò)正常值范圍以及升高和（或）降低的發(fā)生率進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)。大部分患者可出現(xiàn)血象異常，主要為白細(xì)胞和血小板的下降，其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)最低可至1.10×109/L（危急值：＜2.50×109/L），血小板最低可至26.00×109/L（危急值：＜30.00×109/L），住院患者血象異常時(shí)提示存在院內(nèi)感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)此類病例采用常規(guī)的對(duì)癥支持和輔助治療可能療效較差，醫(yī)務(wù)人員需要評(píng)估使用抗病原微生物藥物的必要性和時(shí)機(jī)，及早采取干預(yù)。血小板危急值預(yù)警后，發(fā)生重要臟器出血（尤其是顱內(nèi)出血）的概率增加，需要警惕普通或輕型病例快速進(jìn)展為重癥病例的可能，結(jié)合患者伴隨的既往基礎(chǔ)疾病、年齡和其他因素及時(shí)調(diào)整治療方案，有效減少死亡病例。

目前登革熱治療尚缺乏有效的特異性藥物[19]，臨床上多以對(duì)癥支持和輔助治療為主，本研究中部分患者采用抗病毒藥物或糖皮質(zhì)激素治療。有研究表明，皮質(zhì)類固醇在登革病毒感染的早期顯著升高，且通過(guò)抑制細(xì)胞因子和其他有關(guān)促炎介質(zhì)的產(chǎn)生起到下調(diào)炎癥和免疫反應(yīng)的作用，有利于病程自限[20]。但體內(nèi)激素自主表達(dá)分泌和體外人工干預(yù)供給之間是否能夠起到等同或等效作用，尚待進(jìn)一步研究。在治療過(guò)程中，是否使用激素、何時(shí)使用激素以及使用何種劑量和用藥方式，目前尚無(wú)指南或共識(shí)以供參考，臨床上激素的使用需要臨床醫(yī)生結(jié)合專業(yè)認(rèn)知、臨床經(jīng)驗(yàn)和患者病情綜合考慮后作出決策。本研究中部分病例出現(xiàn)的“雙峰熱”是否為臨時(shí)使用糖皮質(zhì)激素造成的“藥物性雙峰熱”，這也有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

云南省擁有4 060 km的邊境線，且白紋伊蚊和埃及伊蚊等登革熱傳播媒介在云南省邊境地區(qū)廣泛分布[21-24]。近年來(lái)受跨境人員流動(dòng)、邊貿(mào)往來(lái)等因素影響，云南省面臨著持續(xù)的登革熱傳染源輸入和境內(nèi)流行風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)登革熱病例做到早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告、早隔離、早治療的同時(shí)，需要做好社會(huì)動(dòng)員、群防群控，不斷完善和加強(qiáng)監(jiān)測(cè)體系建設(shè)，從而降低登革熱本地疫情暴發(fā)和流行的可能。

利益沖突聲明全部作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明沈加員負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析、論文撰寫(xiě)；李春敏負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)錄入和分析；鄧偉、唐永林、張國(guó)成負(fù)責(zé)病例篩查、診斷和治療管理；楊忠平負(fù)責(zé)論文修改；楊明東負(fù)責(zé)項(xiàng)目設(shè)計(jì)、論文修改指導(dǎo)和審閱