多西他賽聯(lián)合表柔比星和環(huán)磷酰胺對治療轉移性乳腺癌患者療效及心臟毒性的臨床研究

李正旺，王元枝，王傳岱

肥城市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，山東肥城 271600

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢。據(jù)研究表明，在女性癌癥死亡排名中乳腺癌已排名至第2位[1-2]。在我國轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer, MBC）患者所占比例較大，MBC由于發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)出現(xiàn)臟器以及淋巴系統(tǒng)的轉移，往往預后不佳。

針對MBC的治療，非根治性手術、化療、放療、靶向以及內分泌治療是當前主要的治療手段，其中化療占據(jù)著重要的地位。蒽環(huán)類和紫杉醇類藥物是治療MBC的主要藥物，兩者聯(lián)合應用具有良好的效果，而表柔比星以及多西他賽是當前應用最為廣泛的兩種化療藥物[3]。隨著化療周期的增加，化療藥物對于心血管方面的不良反應，越來越多地表現(xiàn)出來。目前針對化療藥物對心臟的毒害研究多側重于蒽環(huán)類藥物的應用，對于聯(lián)合多西他賽的心臟毒性研究還相對缺乏?；诖?，本研究隨機選取2019年1月—2022年12月在肥城市中醫(yī)醫(yī)院確診的60例MBC患者為研究對象，其中30例患者采取TEC方案作為研究組，余30例患者采取EC方案作為對照組，4個周期化療后，探討評價兩組方案的有效率以及對心臟毒性方面的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取本院經(jīng)病理確診為乳腺癌的60例初診患者，并且結合CT、MRI、彩超等影像學檢查有淋巴結以及其他臟器轉移，同時經(jīng)患者同意需要化療。隨機分為研究組和對照組，每組30例，研究組年齡28～69歲，平均（54.2±4.8）歲；左側腫瘤患者13例，右側17例。對照組年齡26～68歲，平均（53.4±5.1）歲；左側腫瘤患者14例，右側16例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①病理確診的乳腺癌，影像學檢查有淋巴結及其他臟器轉移，根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）制定的腫瘤分期標準，分期為Ⅳ期[4]；②所有入組患者均同意化療，并簽署化療知情同意書；③患者年齡≥20歲，≤70歲；④所有患者卡氏功能狀態(tài)評分80分以上，并且無化療禁忌；⑤血常規(guī)檢查要求：血紅蛋白（hemoglobin, Hb）≥110 g/L，血小板（platelets, PLT）≥100×109/L，白細胞（white blood cells, WBC）≥4.0×109/L，中性粒細胞（neutrophil, NEUT）≥2.0×109/L；⑥無需要藥物干預的心血管疾病；⑦預估患者的存活時間＞6個月。

排除標準：①患者拒絕化療或者選擇其他治療方案；②接受手術、靶向、內分泌以及放療的患者；③化療期間對化療藥物有較為嚴重的過敏反應，無法繼續(xù)化療者；④存在需要藥物干預的心血管疾病的患者。

1.3 方法

對照組以EC（表柔比星+環(huán)磷酰胺）化療方案為主，具體用藥為：注射用鹽酸表柔比星（國藥準字H20143165；規(guī)格：10 mg）50 mg/m2，第1天用；注射用環(huán)磷酰胺（國藥準字H20093392；規(guī)格：0.2 g）500mg/m2，第1天用；每3周為1個治療周期。

研究組以TEC（多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺）化療方案為主，具體用藥為：多西他賽注射液（國藥準字H20093647；規(guī)格：20 mg）75 mg/m2，第1天用；注射用鹽酸表柔比星（同上）50 mg/m2，第1天用；注射用環(huán)磷酰胺（同上）500 mg/m2，第1天用；每3周為1個治療周期。每組30例，均順利完成4個周期化療。詳細記錄各組患者年齡、化療前心臟功能指標、腫瘤分期分型等，4個周期化療后觀察療效以及心臟毒性指標，并進行統(tǒng)計學處理。兩組患者進行化療時，均給予甲氧氯普胺注射液（國藥準字H20163268；規(guī)格：10 mg）、昂丹司瓊注射液（國藥準字H20093183；規(guī)格：8 mg）等藥物止吐干預；發(fā)生Ⅱ級以上骨髓抑制者，需應用重組人粒細胞集落刺激因子（國藥準字S20010015；規(guī)格：75 μg）等藥物治療，發(fā)生Ⅳ度骨髓抑制的患者下一周期需要調整藥物劑量。

1.4 觀察指標

在化療前后觀察以下指標并進行分析：

①心電圖異常改變：化療后出現(xiàn)心律失常、QT間期延長、ST-T改變、QRS低電壓等變化，有任一種變化即為心電圖異常改變。

②心臟彩超異常改變：測定每搏指數(shù)、左心室射血分數(shù)、左心室舒張末期內徑、收縮末期內徑和左室短軸縮短率比值即早期充盈二尖瓣峰速度與舒張早期二尖瓣環(huán)速度的比值?；熀蟾髦笜藢Ρ然熐爸笜耍艋熀蟪霈F(xiàn)減低則為異常改變。

③心肌酶譜：肌酸激酶（creatine kinase, CK），正常值范圍：18.0～198.0 U/L；肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB, CK-MB），正常值范圍：0～18 U/L；乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH），正常值范圍：109～245 U/L；谷丙轉氨酶（alanine transaminase,ALT），正常值范圍：0～50 U/L；肌鈣蛋白（troponin,Tn），正常值范圍：0～0.04 ng/mL；B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide, BNP），正常值范圍：0～100 pg/mL。數(shù)值高于正常值則為異常改變。

④分別統(tǒng)計兩組心臟毒性指標（①②③）異常改變發(fā)生率，4個周期內有重復異常改變者記為1次異常變化。

⑤在完成4個周期化療后復查CT、彩超或者MRI。參照世界衛(wèi)生組織制定的實體瘤療效標準進行評估。完全緩解表示腫瘤完全消失；部分緩解表示所有目標病灶基線長徑總和縮小超過30%；進展表示出現(xiàn)新的病灶或基線病灶長徑總和增加20%以上；穩(wěn)定表示基線病灶長徑總和有縮小，但未到達PR或者有增加但未到達PD[5]。有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例數(shù)（n）及率（%）表示，組間差異比較以χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療有效率比較

依據(jù)彩超、CT、MRI影像學指標，4個周期化療后，研究組的治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療有效率比較

2.2 兩組患者心臟毒性發(fā)生率比較

通過4個周期化療后，研究組心臟毒性發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者心臟毒性發(fā)生率比較

3 討論

乳腺癌是威脅女性健康的主要腫瘤之一，約有60%～70%的乳腺癌患者確診時已發(fā)現(xiàn)有臟器或者淋巴結轉移[6]。其中，局部晚期乳腺癌患者可占到20%左右[7-8]。早中期乳腺癌患者通過手術、放療、輔助化療、內分泌以及靶向等藥物治療后效果較好，但對于Ⅳ期轉移性乳腺癌患者的治療主要依靠化療藥物聯(lián)合為主。關于乳腺癌化療藥物的選取，目前蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉醇類藥物已成為治療乳腺癌治療的基石藥物[9]。表柔比星聯(lián)合多西他賽等紫杉醇類藥物較其他化療方案可使乳腺癌患者的緩解率提高5%～15%。其中TEC方案已被列入《NCCN（National Comprehensive Cancer Netword）乳腺癌臨床指南（中國版）》的推薦方案，并得到了國外臨床研究的證明和認可[10]。表柔比星作為當前蒽環(huán)類代表性藥物，它是一種細胞周期非特異性藥物，該藥物通過嵌入到腫瘤細胞內DNA堿基對，從而阻礙腫瘤細胞的DNA和RNA的合成，并可以誘導生成自由基，引起細胞內脂質過氧化作用[11]。多西他賽屬于紫杉醇類藥物的衍生物，其通過抑制微管的解聚過程，從而達到破壞腫瘤細胞有絲分裂的目的。

本研究中收集本院轉移性乳腺癌患者，分為研究組（TEC方案）和對照組（EC方案），結果提示TEC方案的治療有效率明顯優(yōu)于EC方案（P＜0.05），表明在EC方案基礎上聯(lián)合多西他賽可極大提高乳腺癌的近期緩解率，同時，TEC化療方案可以較快的減期，縮小腫瘤病灶，為患者提供了手術的治療機會，可以讓患者獲益，提高生存期。有文獻報道TEC化療方案的總有效率為77.5%高于EC化療方案的55.0%（P＜0.05）[12]，這與本課題研究結果一致。另有文獻報道TEC治療乳腺癌的近期總有效率可高達89.83%，亦高于EC方案有效率，但兩者對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），分析差異的原因主要可能為后者采用術前新輔助化療及術后輔助化療聯(lián)合統(tǒng)計的設計方案，故可能出現(xiàn)數(shù)據(jù)差異[13]。

在本研究中，以TEC為主的研究組心臟毒性的發(fā)生率明顯高于以EC為主的對照組（P＜0.05），表明隨著化療藥物組合的增加，特別是多西他賽的應用，TEC化療方案的心臟毒性發(fā)生率亦會增加。目前針對TEC化療方案對乳腺癌患者毒性方面的研究多側重于胃腸道反應以及骨髓抑制方面，對心臟毒性的研究相關文獻極少。本研究中化療藥物對心臟毒性的具體表現(xiàn)有：心動過速、心律失常、T波改變以及輕度的心功能不全等方面。結合心電圖、心肌酶譜、肌紅蛋白以及BNP等指標可以有效的監(jiān)測患者心臟受損情況，同時對治療起到警示作用，對于基層醫(yī)院來說容易實現(xiàn)。此外，在監(jiān)測心臟毒性方面，還有通過二維斑點追蹤成像、組織多普勒成像[14]等方法進行監(jiān)測，但由于對設備要求較高，加之價格因素，故實施難度較大。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合表柔比星和環(huán)磷酰胺化療方案的有效率明顯優(yōu)于表柔比星和環(huán)磷酰胺的化療方案，前者方案可用晚期轉移性乳腺癌的治療，對乳腺癌患者的疾病控制以及減期有著明顯的治療作用，可為后期轉化治療提供幫助，但對心臟的毒性作用亦較大，因此臨床上在選取化療方案時需要對患者進行綜合評估，慎重選擇。此外，由于本研究樣本數(shù)量總體偏少，后續(xù)有待更多數(shù)據(jù)進一步驗證。