原發(fā)性腎病綜合征免疫發(fā)病機(jī)制研究

解艷歡

（天津市西青醫(yī)院腎內(nèi)科，天津 300380）

原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome，PNS）患者臨床會(huì)出現(xiàn)血小板異常、血液濃縮、抗凝物質(zhì)大量丟失等情況，進(jìn)而會(huì)引發(fā)血栓等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者的生命健康[1]。有研究證實(shí)[2]，PNS 與淋巴細(xì)胞免疫功能紊亂具有密切的關(guān)系，且主要表現(xiàn)為T 細(xì)胞亞群異常和各亞群間的比例失衡。而在臨床PNS 治療中，患者容易反復(fù)感染、頻繁復(fù)發(fā)，存在一定的激素依賴、激素抵抗等難題[3]。因此，對(duì)PNS 的免疫治療進(jìn)行深入研究具有重要的臨床意義。免疫系統(tǒng)具有識(shí)別和排除抗原性異物的作用，會(huì)與機(jī)體其他系統(tǒng)相互協(xié)調(diào)，共同維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、生理平衡[4]。免疫系統(tǒng)主要分為固有免疫和適應(yīng)免疫，后者又分為體液免疫和細(xì)胞免疫。本文從體液免疫、細(xì)胞免疫、腎臟固有細(xì)胞參與的免疫方面對(duì)PNS 的免疫致病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 體液免疫機(jī)制

1.1 抗體所致的腎臟損傷 研究指出[5]，部分單克隆和多克隆抗體通過與腎小球固有抗原結(jié)合，改變腎臟固有成分結(jié)構(gòu)，繼而引起腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)或電荷屏障改變，增加腎小球?yàn)V過膜通透性，從而出現(xiàn)蛋白尿、血尿等病理生理改變。以上抗體的靶抗原主要位于腎小球基膜，會(huì)增加腎小球基膜通透性，從而加劇蛋白尿等PNS 的臨床表現(xiàn)。

1.2 原位免疫復(fù)合物所致的腎臟損傷 原位免疫復(fù)合物是血液循環(huán)中游離抗體與腎山小球固有抗原或種植抗原相結(jié)合的產(chǎn)物，會(huì)在腎臟局部形成[5]。原位免疫復(fù)合物在腎臟沉積的相關(guān)因素較多，例如免疫復(fù)合物數(shù)量和性質(zhì)、抗原與靶組織的親和力、免疫復(fù)合物沉積部位的解剖學(xué)和血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)、血管通透性等[6]。腎動(dòng)脈發(fā)自腹主動(dòng)脈，相對(duì)短而粗，但其腎內(nèi)分支腎段動(dòng)脈走行較直，利于血液快速達(dá)到血管球。故，腎臟血流量較大。血液流經(jīng)過腎小球進(jìn)入腎小管時(shí)，出球微動(dòng)脈相對(duì)入球微動(dòng)脈較粗，會(huì)形成較高的血管球內(nèi)壓，從而流經(jīng)球后毛細(xì)血管網(wǎng)的血液，在通過血管球?yàn)V過后形成高膠體和晶體滲透壓，造血液流速降低。腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)和電荷屏障具體獨(dú)特性，利于免疫復(fù)合物滯留、沉積。此外，腎臟固有的多種受體，尤其是含補(bǔ)體的免疫復(fù)合物易與之結(jié)合而沉積[7]。以上均為原位免疫復(fù)合物在腎臟沉積的影響因素。因此，原位免疫復(fù)合物并非直接引起腎臟組織損傷的根本原因，但以上因素為引起腎組織損傷始動(dòng)因素，在原位免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體后，會(huì)大量釋放血管活性物質(zhì)，從而吸引中性粒細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞向原位免疫復(fù)合物靠近，并沉積于內(nèi)皮細(xì)胞之間，部分可能穿過內(nèi)皮細(xì)胞間隙沉積于基膜。而吞噬細(xì)胞可通過吞噬反流作用將溶酶體釋放至細(xì)胞外，進(jìn)而造成血管壁、基膜改變，內(nèi)皮細(xì)胞基膜損傷，血小板發(fā)生聚集，最終引發(fā)血栓形成，導(dǎo)致局部組織缺血、出血等[8]。

1.3 循環(huán)免疫復(fù)合物所致的腎臟損傷 楊旭等[9]研究證實(shí)，循環(huán)免疫復(fù)合物是由內(nèi)源性抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體或外源性抗原，所產(chǎn)生的抗原與抗體在血液循環(huán)中形成的免疫復(fù)合物，具有其自身的物理和生化特性，例如大小、形狀、結(jié)合位點(diǎn)、可溶性等。如果循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于腎小球系統(tǒng)區(qū)域、內(nèi)皮下，均可通過常規(guī)途徑、凝集素途徑以及旁路途徑活化補(bǔ)體系統(tǒng)[10]。三條補(bǔ)體活化途徑可通過末端共同通路，在細(xì)胞膜表現(xiàn)形成組織相容性復(fù)合體，進(jìn)一步介導(dǎo)溶細(xì)胞效應(yīng)，造成腎臟固有細(xì)胞發(fā)生溶解。同時(shí)，在整個(gè)補(bǔ)體活化過程中，會(huì)產(chǎn)生多種具有炎性遞質(zhì)作用的片段，加劇腎臟組織的損傷[11]。

2 細(xì)胞免疫機(jī)制

目前，關(guān)于腎小球疾病中體液免疫機(jī)制相關(guān)研究較多，而細(xì)胞免疫致病機(jī)制研究較少，發(fā)展相對(duì)較晚。T 細(xì)胞效應(yīng)功能可將T 細(xì)胞分為CD4+、CD8+、CD4+CD25+輔助性、細(xì)胞毒性以及調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞，即臨床常指的Th、CTL、Tr 細(xì)胞[12]。而Th 細(xì)胞又可分為Th1、Th2、Th3、Th17 細(xì)胞，其中Th17 細(xì)胞可通過分泌細(xì)胞因子和直接接觸的途徑，堵住B 細(xì)胞活化并產(chǎn)生抗體，從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的殺傷活性[13]。而CTL主要通過分泌穿孔素等物質(zhì)直接溶解靶細(xì)胞或通過介導(dǎo)作用誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。Tr 細(xì)胞具有反省調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)自身免疫耐受作用[14]。因此，Th1、Th2、Th17、Tr 細(xì)胞在PNS 的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用機(jī)制，具體如下。

2.1 Th1/Th2 細(xì)胞 有研究證實(shí)[15]，Th1/Th2 細(xì)胞參與的免疫反應(yīng)主要與腎小球腎炎的不同病理相關(guān)。巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞來源的白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-17（IL-13）、白細(xì)胞介素-1（IL-27）、Ⅰ型干擾素（IFN）與共同組織信號(hào)，可直接通過相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)Th1 細(xì)胞分化。Th1 細(xì)胞分化主要表達(dá)白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）以及腫瘤壞死因子-β（TNF-β）等細(xì)胞因子。程力平等[16]研究中發(fā)現(xiàn)，PNS 患者IL-2、IFN-r、TNF-β 水平顯著升高，且與患者的腎功能顯著相關(guān)。孔令強(qiáng)等[17]研究指出，Th1 參與的免疫反應(yīng)與細(xì)胞增生、新月體形成的腎小球腎炎病理類型相關(guān)。細(xì)胞因子IL-4 會(huì)促進(jìn)Th2 細(xì)胞的分化，表達(dá)IL-5、IL-10、IL-6 等炎性因子。而以上炎性因子可刺激B 細(xì)胞增殖，表達(dá)免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白E（IgG）抗體，并與抗體或免疫復(fù)合物在腎小球發(fā)生沉積、損傷相關(guān)，該結(jié)論進(jìn)一步證實(shí)以上原位免疫復(fù)合物所致的腎臟損傷機(jī)制。劉海玉[18]研究中發(fā)現(xiàn)，機(jī)體血清IgG 下調(diào)時(shí)，吞噬細(xì)胞活性會(huì)發(fā)生相應(yīng)下降，從而降低免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，導(dǎo)致機(jī)體抗感染能力下降。沈劍簫等[19]研究中指出，PNS 患者血清IgA 水平升高，可能是腎小球局部發(fā)生彌漫性炎性反應(yīng)導(dǎo)致的免疫反應(yīng)。因此，PNS患者常合并低IgG 血癥，繼發(fā)各種肺感染，并存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?？梢姡琓h1/Th2 細(xì)胞極化的形成在PNS 的發(fā)病中也具有重要的作用，極化所產(chǎn)生的不同細(xì)胞因子，可介導(dǎo)不同信號(hào)通路，進(jìn)一步解釋部分腎小球腎炎不同病理類型。

2.2 Th17 細(xì)胞 初始CD4+T 細(xì)胞在IL-6 與轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）的共同誘導(dǎo)下形成，并會(huì)分泌IL-17、IL-6 等細(xì)胞因子。而Th17 細(xì)胞還可以刺激巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞進(jìn)一步釋放TNF-ɑ、IL-2、IL-8、前列腺素等。同時(shí)，IL-17 細(xì)胞與中性粒細(xì)胞的增殖、趨化相關(guān)。吳玉輝[20]的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-17缺陷大鼠因中性粒細(xì)胞區(qū)劃活性降低，容易感染肺炎，且高水平表達(dá)IL-17 也是導(dǎo)致趨化因子表達(dá)、白細(xì)胞（WBC）增高的主要原因。

2.3 Tr 細(xì)胞 Tr 細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)外均具有調(diào)節(jié)功能，依據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子和作用機(jī)制不同，分為CD4+CD25+Tr 細(xì)胞、Trl 細(xì)胞、Th3 細(xì)胞等多種亞型[21]。而活化的CD4+CD25+Tr 細(xì)胞主要以接觸抑制途徑，抑制T 細(xì)胞的增殖和活化作用。同時(shí)有研究顯示[22]，CD4+CD25+Tr 細(xì)胞還可表達(dá)細(xì)胞因子TGF-β、IL-10，以抑制免疫反應(yīng)?？梢?，Tr1 細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用主要是通過TGF-β、IL-10 實(shí)現(xiàn)。而TGF-β、IL-10屬于具有免疫抑制作用的細(xì)胞因子，后者主要對(duì)炎癥細(xì)胞具有較高的抑制作用。例如，通過抑制巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生前炎癥因子、趨化因子。杜宗華等[23]研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β 在Th3 細(xì)胞內(nèi)和體外抑制中具有重要作用，體外分泌TGF-β 需要IL-4 的存在，而IL-4 和IFN-γ 的表達(dá)減少均會(huì)促進(jìn)TGF-β 的誘導(dǎo)產(chǎn)生。故，TGF-β 一旦產(chǎn)生，可通過負(fù)反饋?zhàn)饔迷黾覶h3 細(xì)胞的產(chǎn)生。而IL-4 是由T 細(xì)胞分泌的、促進(jìn)免疫球蛋白IgE 合成的主要細(xì)胞因子。因此，IL-4的升高可使患者血清IgE 的水平相應(yīng)升高。故，PNS患者血清中IgE 的水平高于正常者，提示患兒存在T 細(xì)胞功能缺陷。

3 腎臟固有細(xì)胞參與的免疫機(jī)制

3.1 足細(xì)胞 蛋白尿主要是因?yàn)槟I小球足細(xì)胞抗原損傷、表面抗原表達(dá)異常所致[24]。相關(guān)研究顯示[25]，PNS 患者的足細(xì)胞表面廣泛存在祖細(xì)胞抗原中性內(nèi)肽酶（NEP）中，并且存在抗NEP 抗體。足細(xì)胞位于基底膜的外側(cè)，從胞體發(fā)出初級(jí)突起后會(huì)再分支形成次級(jí)突起，并次級(jí)突起呈柵欄狀相互嵌合，筋膜的分布于毛細(xì)血管基膜表面[26]。故，足細(xì)胞結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有利于免疫復(fù)合物在基底膜上皮側(cè)沉積。而免疫復(fù)合物活化補(bǔ)體會(huì)形成膜攻擊復(fù)合物，從而減輕足細(xì)胞損傷。

3.2 系膜細(xì)胞 系膜細(xì)胞抗原是腎小球固有細(xì)胞之一，在腎小球損傷、修復(fù)過程中發(fā)揮著重要的作用。李勝濤等[27]研究中對(duì)PNS 患者進(jìn)行腎穿刺活檢，結(jié)果顯示其系膜區(qū)存在大量免疫復(fù)合物沉積，從而提示系膜細(xì)胞損傷，并表明這些免疫復(fù)合物的形成有部分來自于系膜區(qū)原位免疫復(fù)合物。

3.3 腎小球內(nèi)皮細(xì)胞 腎小球內(nèi)皮細(xì)胞也是構(gòu)成腎單位的重要部分，可調(diào)節(jié)腎小球?yàn)V過作用[28-31]。夏虹等[32]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞存在的多種成分可成為抗原，從而引起免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)PNS 的發(fā)生?？鼓I小球基底膜抗體是一種會(huì)攻擊基底膜的抗體，其與基底膜抗原結(jié)合會(huì)是引起腎小球基底膜免疫受損的重要機(jī)制。

3.4 腎小管上皮細(xì)胞 腎小管由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成，在結(jié)構(gòu)上與腎間質(zhì)緊密相連，同時(shí)原尿中的尿蛋白、細(xì)胞因子等有害物質(zhì)均可通過免疫損傷腎小管上皮細(xì)胞[33]。腎小管上皮細(xì)胞可表達(dá)多種細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體，并參與補(bǔ)體系統(tǒng)的活化、腎臟組織損傷[34-36]。補(bǔ)體作為血液和血清中活化后可發(fā)揮酶活性的糖蛋白，是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分。腎小管上皮細(xì)胞會(huì)通過經(jīng)典途活替代途徑激活補(bǔ)體，從而表達(dá)多種共刺激分子和C3、C4，進(jìn)而參與T 細(xì)胞的活化，導(dǎo)致腎臟組織的免疫損傷[37]。

4 總結(jié)

臨床可通過監(jiān)測(cè)PNS 患者免疫功能，從而給予針對(duì)性的激素、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑治療，一定程度上減少復(fù)發(fā)頻率，調(diào)控腎臟病理類型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)患者良好預(yù)后。今后，仍然要以PNS 的免疫機(jī)制為研究中心，更進(jìn)一步明確免疫機(jī)制作用，從而為PNS的臨床治療提供新方向，為臨床防治PNS 提供可靠理論基礎(chǔ)。