自身免疫性心肌炎的研究進(jìn)展

李彥軍,韓宜儒,肖冰帥,高 歌,田晉楊,楊向鑫,王宇星,張年萍

(1.山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)研究所,山西 大同 037009;2.山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系,山東 濟(jì)南 250012)

心肌炎是由感染性或非感染性病因引起的心肌局限性或彌散性的炎性反應(yīng)［1-2］。近年來心肌炎發(fā)病率呈直線上升趨勢(shì),在我國(guó)每10萬人口中約有10～22人患病,每年的新發(fā)病人數(shù)約為180萬例,令人嘆為觀止。在青少年和兒童中,心肌炎的發(fā)病人數(shù)更是與日俱增,其在心臟疾病病例中占比高達(dá)12%,被認(rèn)為是青年人心臟性猝死的首要原因［3］。病毒是心肌炎最常見的病原體［4］,尤其是腸道病毒屬的柯薩奇病毒［5-6］,且病毒性心肌炎在男性青少年和成年患者中占據(jù)主導(dǎo)地位［7］,這表明病毒相關(guān)性心臟病可能與性別以及年齡有關(guān)［8］。心肌炎根據(jù)病因可以分為病毒性心肌炎、細(xì)菌性心肌炎、寄生蟲性心肌炎、孤立性心肌炎以及免疫反應(yīng)性心肌炎五大類［9］。由于目前研究病毒性心肌炎研究較多,而自身免疫反應(yīng)也是造成心肌損傷的重要發(fā)病機(jī)制,但目前對(duì)該機(jī)制的特征及其病理生理原因認(rèn)識(shí)較為局限。本文對(duì)自身免疫性心肌炎的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 心肌炎發(fā)病機(jī)制

Th17主要分泌白細(xì)胞介素(IL)-17,研究認(rèn)為Th17與一些自身免疫疾病密切相關(guān)［10］,因此探索Th17細(xì)胞分泌的效應(yīng)因子有助于認(rèn)識(shí)自身免疫性心肌炎發(fā)病機(jī)制。IL-17是一種重要的促炎因子,與多種自身免疫疾病有著密不可分的關(guān)系,發(fā)揮著防御及調(diào)控作用［11］。研究發(fā)現(xiàn)Th17與一些自身免疫疾病和機(jī)體抗胞外菌感染有著密切的關(guān)聯(lián),并且發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞的分化主要依賴特定的細(xì)胞因子作用,Th17可以分泌IL-17A/F和IL-22、IL-2等,有利于自身免疫性疾病生物學(xué)治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)［12］。還有團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Th17可以被IL-23所誘導(dǎo)產(chǎn)生,參與肺支原體的清除并介導(dǎo)免疫應(yīng)答［13］。研究中還指出清肺通絡(luò)方、阿奇霉素［14］、穿心蓮內(nèi)酯磺化物(ADS)以及連花清瘟顆粒可以減緩炎性反應(yīng)［15］,其機(jī)制是通過調(diào)節(jié)IL-17、IL-6、TGF-β1和RORγt上游啟動(dòng)因子,同時(shí)調(diào)節(jié)NF-κB p65下游活化因子來實(shí)現(xiàn)。與上述學(xué)者有相似之處的是徐辰等［16］研究人員發(fā)現(xiàn)炙甘草湯可以降低Th1和Th17細(xì)胞比例,從而抑制與心肌有關(guān)的細(xì)胞因子分泌來減少炎性反應(yīng)細(xì)胞的浸潤(rùn)。還有學(xué)者利用不同階段的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性心肌炎小鼠(EAM)分析心臟免疫細(xì)胞的差異,得出巨噬細(xì)胞簇2和Th17的激活對(duì)心肌炎有促進(jìn)作用。研究發(fā)現(xiàn)Hif1a抑制劑可減輕EAM模型的炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn),為臨床的治療提供了潛在的靶點(diǎn)［17］。以上均說明Th17細(xì)胞與心肌炎性反應(yīng)有著密不可分的關(guān)聯(lián),所以未來的研究可以從Th17著手。

IL-1家族在炎性反應(yīng)及自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用,其中包括IL-1和IL-37等。IL-1主要由活化的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,受體IL-1R幾乎存在于所有有核細(xì)胞表面,吸引中性粒細(xì)胞,引起炎性因子釋放。IL-1在免疫調(diào)節(jié)中協(xié)同刺激APC和T細(xì)胞激活成為形成炎性的主要因子。國(guó)外學(xué)者構(gòu)建了兩種心肌炎小鼠模型,柯薩奇病毒B3感染和心肌肌球蛋白免疫兩種形式的心肌炎都發(fā)生在相同的遺傳易感菌株中。小鼠患心肌炎后IL-1或TNF增加,使用IL-1拮抗劑可以阻礙小鼠心肌炎的發(fā)生。以上這些都有利于探索人類心肌炎或擴(kuò)張型心肌病相關(guān)的一系列問題［18］。IL-1家族中的IL-37是另一個(gè)不可忽視的細(xì)胞因子,其不僅可以調(diào)節(jié)先天性免疫和獲得性免疫,還可以調(diào)節(jié)免疫衰老等相關(guān)進(jìn)程,在自身免疫性疾病、炎性疾病和癌癥等病癥中具有廣泛的保護(hù)作用。孫琳［19］得出IL-37可以通過p38 MAPK信號(hào)通路來緩解病毒性心肌細(xì)胞的凋亡,減輕炎性反應(yīng)的浸潤(rùn)［19］。

此外,炎性反應(yīng)因子IL-19也與自身免疫性心肌炎有關(guān)。常賀等［20］通過探討IL-19在EAM急慢性期各時(shí)間節(jié)點(diǎn)的表達(dá)特征,發(fā)現(xiàn)IL-19參與EAM的發(fā)病進(jìn)程,同時(shí)IL-19在EAM急性期炎性反應(yīng)的過程中發(fā)揮重要作用。心肌炎性反應(yīng)可以促使心肌細(xì)胞中β2-AR的表達(dá),從而使NLRP3激活并上調(diào)Caspase-1表達(dá),導(dǎo)致IL-18激活,增加細(xì)胞趨化因子(MCP-1)和黏附分子(ICAM-1)的分泌,促使心肌炎發(fā)生［21］。有研究證實(shí)ETBR的過表達(dá)能夠調(diào)控ICAM-1等與自身免疫性心肌炎有關(guān)的T淋巴細(xì)胞歸巢相關(guān)分子,揭示了在自身免疫性心肌炎中的一個(gè)重要機(jī)制,ETBR的過表達(dá)可以減緩自身免疫性心肌炎的癥狀［22］。還有學(xué)者認(rèn)為RIP1/RIP3/MLK可以介導(dǎo)壞死性凋亡途徑,進(jìn)一步將Nec1開發(fā)為炎性心肌炎的潛在治療靶點(diǎn)［23］。

除上述重要的炎性反應(yīng)因子以外,還有其他有關(guān)的機(jī)制通路為研究者們所探討。丙酮酸乙酯(EP)具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)特點(diǎn),研究者通過實(shí)驗(yàn)利用EP治療EAM,發(fā)現(xiàn)EP治療減少了免疫細(xì)胞向心臟的浸潤(rùn)。觀察到肌球蛋白-α再刺激免疫細(xì)胞,產(chǎn)生的IL-17和IFN-γ減少,為自身免疫性心肌炎的治療提供了有利的方向［24］。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)凝血酶原(Fgl2)基因高表達(dá)會(huì)惡化EAM心功能,同時(shí)提高EAM心肌細(xì)胞相關(guān)炎性反應(yīng)因子水平,使免疫應(yīng)答反應(yīng)向免疫損傷進(jìn)行［25］。

2 心肌炎診斷方法

目前有關(guān)心肌炎的診斷方法主要是心內(nèi)膜心肌活檢(EMB)和心臟核磁共振(CRM),除此之外,還有新型方法例如侵入性心內(nèi)膜心肌活檢等［26］。EMB是檢測(cè)心肌炎發(fā)病情況及診斷心肌炎的主要方法,CRM可診斷癥狀較輕且易于治療的患者。EMB主要利用心肌組織炎性反應(yīng)浸潤(rùn)度進(jìn)行識(shí)別,利用分子生物學(xué)和免疫組化研究得出最有可能的病因,同時(shí)進(jìn)行組織學(xué)亞型分類［27］。EMB作為一種及其重要檢測(cè)自身免疫性心肌炎的方法,可將不同的患者按照病情進(jìn)行分類,分階段檢測(cè)出患者病情。EMB主要在兒童心肌疾病的診斷中應(yīng)用較廣泛,診斷較為安全,并發(fā)癥較少［28-29］。雖然EMB診斷具有極高準(zhǔn)確性,但是限制其最大的因素是采樣有誤導(dǎo)致的假陰性結(jié)果。新型免疫性心肌炎標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)系統(tǒng)主要包括流式微球檢測(cè)單元、捕獲微球單元、計(jì)算存儲(chǔ)單元等部分,其獨(dú)特之處是將流式細(xì)胞術(shù)與微球相結(jié)合從而檢測(cè)出IL-6、TNF-α、MCP-1等指標(biāo),實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)心肌炎患者各個(gè)階段的病情狀況［30］。

CMR具有無輻射、成像清晰的主要特點(diǎn),是一種無創(chuàng)性診斷心肌病變的方法,對(duì)心肌炎的評(píng)估提供了高分辨率圖像和極大的視野,在心肌炎的管理和診斷方面發(fā)揮著極大的作用,如今已經(jīng)發(fā)展成為評(píng)估急性心肌炎無創(chuàng)性成像的首選［31-32］。CMR能在一次檢查中綜合地評(píng)估出心臟的形態(tài)結(jié)構(gòu)、收縮及舒張功能、心肌活性、組織表征等［33］。最近Chamsi-Pasha等［30］在不同患者人群中,利用CMR評(píng)估心臟舒張功能,通過實(shí)驗(yàn)測(cè)出左心室舒張功能指數(shù)、心肌標(biāo)記、傳輸/PV流速及心肌應(yīng)變成像等進(jìn)行研究。通過一系列對(duì)左心房功能和T1的映射研究揭示了CMR可以為射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(HFpEF)的診斷提供一定的參考價(jià)值。CMR診斷的準(zhǔn)確性與癥狀持續(xù)時(shí)間和組織病理特征相關(guān)。CMR在表現(xiàn)為急性心力衰竭伴隨著心臟傳導(dǎo)阻滯、休克或癥狀性室性心動(dòng)過速(VT)的心肌炎患者,或是血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí),CMR方法就不再處于優(yōu)勢(shì)地位,此時(shí)建議采用EMB的方法來進(jìn)行診斷。

在臨床實(shí)踐中,心肌炎的診斷仍然是一個(gè)極具困難的問題,雖然EMB是診斷心肌炎的首選,但由于其具有入侵性使得在操作上有一定的風(fēng)險(xiǎn),所以并不是萬全之策［34］。CMR盡管是非入侵性的,但也有改善的空間,在實(shí)際的運(yùn)用中還與期望值有差距。在未來仍需探索新的方法,探索更好的CMR采集協(xié)議,來區(qū)分心肌炎水腫、炎性反應(yīng)及纖維化階段并進(jìn)行臨床指導(dǎo)管理。

3 自身免疫性心肌炎治療的現(xiàn)狀

3.1中醫(yī)治療現(xiàn)狀:隨著近年來自身免疫性心肌炎發(fā)病率不斷上升,中醫(yī)研究者發(fā)現(xiàn)炙甘草湯、丹參酮、八仙花多糖、三七總皂等中藥材在該病癥的治療上有較為明顯的效果。

炙甘草湯可顯著抑制脾臟Th1細(xì)胞和Th7細(xì)胞活化及心肌相關(guān)細(xì)胞因子的分泌,通過減少炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)降低體內(nèi)的免疫反應(yīng),達(dá)到治療自身免疫性心肌炎的效果［16］。丹參酮ⅡA可通過降低TNF-α、IL-6等炎性因子的水平,抑制心肌細(xì)胞凋亡及JAK/STAT信號(hào)通路保護(hù)心肌組織,調(diào)節(jié)自身免疫性心肌炎［35］。除此之外,八仙花多糖通過改善心肌組織病變和炎性浸潤(rùn)程度來治療自身免疫性心肌炎。三七總皂苷可以通過調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax/Caspase-3信號(hào)通路中凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá),減輕心肌炎性反應(yīng)病理變化,抑制細(xì)胞凋亡治療自身免疫性心肌炎［36］。

3.2西醫(yī)治療現(xiàn)狀:一氧化氮合酶抑制劑、瑞舒伐他汀、免疫蛋白體抑制劑、硫氧還蛋白(TRX-1)、雷帕霉素、兒茶酸、奧美沙坦、促紅細(xì)胞生成素(EPO)減少IL-17及MDSCs的產(chǎn)生的藥物等,均對(duì)自身免疫性心肌炎的治療有顯著效果。

瑞舒伐他汀能夠抑制EAM炎性反應(yīng)細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的表達(dá),從而抑制EAM心肌細(xì)胞肥大和心肌間質(zhì)膠原沉積而治療自身免疫性心肌炎［37］。一氧化氮合酶抑制劑可抑制iNOS活性,減少NO產(chǎn)生(NO會(huì)促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡和自身免疫性心肌炎進(jìn)程),降低對(duì)心肌的損傷程度,進(jìn)而治療自身免疫性心肌炎［38］。國(guó)外學(xué)者Bockstahler等［39］研究指出免疫蛋白酶體抑制劑可以減輕與自身免疫相關(guān)的心肌細(xì)胞纖維化病理特征,主要的機(jī)制是降低促炎和趨化細(xì)胞因子的表達(dá),進(jìn)而對(duì)自身免疫性心肌炎起到一定的治療效果。此外,TRX-1能通過抑制趨化因子表達(dá)和白細(xì)胞趨化反應(yīng)而緩解自身免疫性心肌炎;雷帕霉素與兒茶酸可改善心肌炎細(xì)胞浸潤(rùn)及心肌纖維化［40］,奧美沙坦可抑制炎性反應(yīng)及細(xì)胞毒性心肌損傷,EPO通過改善心肌炎癥和心肌細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)自身免疫性心肌炎［41］。還有研究表明清除MDSCs后可以緩解自身免疫性心肌炎的炎性反應(yīng)和心功能損傷,從而緩解自身免疫性心肌炎,對(duì)心臟起到了保護(hù)的作用［42］。

4 展望

在醫(yī)學(xué)界乃至整個(gè)國(guó)際形勢(shì)下,自身免疫性心肌炎的發(fā)病率還呈現(xiàn)上升趨勢(shì),其危害力不容小覷。心肌炎出現(xiàn)的原因也隨之呈現(xiàn)多樣化,臨床上想要治療這些病癥就需要了解其本質(zhì),所以研究心肌炎發(fā)病機(jī)制就顯得尤為重要。盡管過去的數(shù)年里與心肌炎有關(guān)研究取得了極大的進(jìn)展,但是其后遺癥及預(yù)后仍是需要重視的地方。此外,除了心肌炎的發(fā)病之外,幾種病因合并成為一個(gè)共同的致病因素使研究趨于復(fù)雜化和階段化。在相關(guān)研究之外,一些高端的檢測(cè)診斷儀器也是必不可少的,包含有關(guān)疾病的管理指南的先進(jìn)診斷工具都是必不可少的。對(duì)一個(gè)病癥的診治并不是單一的,心肌炎的診斷將病理學(xué)、免疫學(xué)以及臨床的具體表征相融合,這也說明臨床醫(yī)生、病理學(xué)家和免疫學(xué)家之間的合作是必不可少的。

不可否認(rèn)的是,國(guó)內(nèi)外目前對(duì)自身免疫性心肌炎病癥的認(rèn)識(shí)還存在著一定的差距。從前面談及各研究者相關(guān)的研究中,可以得出想要深入的研究有關(guān)心肌炎新的治療靶點(diǎn)就需要建立恰當(dāng)?shù)纳锬Ｐ?進(jìn)行實(shí)驗(yàn)探究,并利用合適的檢測(cè)技術(shù)如CMR,EMB等,根據(jù)生物檢測(cè)指標(biāo)例如心臟射血分?jǐn)?shù)、心臟質(zhì)量指數(shù)、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)或者HE染色等證實(shí)假設(shè),得出結(jié)論。許多問題亟待解決,例如對(duì)患有慢性炎性心肌病和持續(xù)低度炎性反應(yīng)的患者目前的成像方法的價(jià)值較低,對(duì)于病毒檢測(cè)的方法仍需不斷地改進(jìn),因?yàn)閷?duì)心臟樣本中病毒基因組檢測(cè)的準(zhǔn)確性較低。在涉及有關(guān)心肌炎的特定免疫細(xì)胞亞型(如Th-37、Th-17細(xì)胞以及促炎和抗炎單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞亞群)可以進(jìn)行更加深入的研究。對(duì)監(jiān)測(cè)標(biāo)志物的研究也有著十分廣泛的提升空間。