負(fù)性共刺激分子B7-H3和B7-H4在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及臨床意義

吳 瓊,張曉露, 張吉麗

(深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院,廣東 深圳 518100)

子宮內(nèi)膜癌是一種發(fā)生于女性子宮內(nèi)膜的惡性上皮性生殖道腫瘤,該病患者子宮內(nèi)膜上的細(xì)胞出現(xiàn)非正常生長(zhǎng)直至癌變,其患病率僅次于宮頸癌,約占女性惡性生殖道腫瘤的20%～30%,占女性惡性腫瘤的7%［1-2］。在醫(yī)療技術(shù)發(fā)達(dá)的現(xiàn)代依舊對(duì)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病原因不甚清楚,故早期篩查出子宮內(nèi)膜癌高?；颊邔?duì)其有著重大意義［3］。B7-H3、B7-H4是近年來新發(fā)現(xiàn)的負(fù)性共刺激分子家族成員,且B7-H3、B7-H4分子具有較多的相似性,在機(jī)體各種組織及部分腫瘤組織中均有表達(dá),尤其是B7-H4在部分肺癌及大多數(shù)卵巢癌、轉(zhuǎn)移乳腺癌、腎癌等癌癥中均存在陽(yáng)性表達(dá)［4-5］。B7-H3又稱CD276,可作為免疫檢查點(diǎn)分子Ⅰ型跨膜糖蛋白,在B7-CD28家族第三亞組,與眾多分子參與機(jī)體外周免疫調(diào)節(jié),且在T細(xì)胞活化、耐受的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著重大作用,致使B7-H3在多種腫瘤中表達(dá),但現(xiàn)階段B7-H3在子宮內(nèi)膜癌中的作用還未被證實(shí)［6］。本研究探討B(tài)7-H3和B7-H4在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料:將2018年3月～2021年7月在深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院實(shí)施子宮切除術(shù)的198份石蠟包埋的子宮內(nèi)膜病變標(biāo)本納入研究,患者年齡22～81歲,平均(50.29±3.75)歲;其中經(jīng)病理學(xué)確診為子宮內(nèi)膜癌的有89份,增生期子宮內(nèi)膜標(biāo)本為109份,所有納入研究的子宮內(nèi)膜標(biāo)本患者在實(shí)施手術(shù)前均未接受激素與放化療治療。

1.2研究方法:本研究所有子宮內(nèi)膜病變標(biāo)本均應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)B7-H3、B7-H4表達(dá)情況,應(yīng)用羅氏公司生產(chǎn)的BenchMark XT全自動(dòng)免疫組織化學(xué)儀進(jìn)行檢測(cè),Abcam公司提供的抗體B7-H3(EPR20115,1∶200)、B7-H4(H74,1∶200),以PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。所有操作均由同一病理師實(shí)施,避免人為誤差。

結(jié)果判定:由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)醫(yī)師使用雙盲法對(duì)結(jié)果進(jìn)行判定,隨機(jī)選10個(gè)×400倍視野,胞質(zhì)或細(xì)胞膜出現(xiàn)陽(yáng)性染色計(jì)為陽(yáng)性,并計(jì)算其染色程度與陽(yáng)性細(xì)胞百分?jǐn)?shù),染色程度為淡黃色計(jì)為1分,棕黃色計(jì)為2分,棕褐色計(jì)為3分;陽(yáng)性細(xì)胞百分比為0%～33%計(jì)為1分;34%～66%計(jì)為2分,67%～100%計(jì)為3分。B7-H3、B7-H4評(píng)估方法為染色程度×陽(yáng)性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)積分,兩者相乘之積≤3分計(jì)為陰性,>3分計(jì)為陽(yáng)性。

1.3觀察指標(biāo):①子宮內(nèi)膜癌與增生期標(biāo)本B7-H3和B7-H4表達(dá)情況。②子宮內(nèi)膜癌B7-H3和B7-H4表達(dá)與患者臨床病理特征的相關(guān)性分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1子宮內(nèi)膜癌與增生期標(biāo)本B7-H3和B7-H4表達(dá)情況:子宮內(nèi)膜癌標(biāo)本B7-H3陽(yáng)性表達(dá)率與B7-H4陽(yáng)性表達(dá)率高于增生期子宮內(nèi)膜標(biāo)本(P<0.05)。見表1。

表1 子宮內(nèi)膜癌與增生期標(biāo)本B7-H3和B7-H4陽(yáng)性表達(dá)情況［n(%)］

2.2子宮內(nèi)膜癌B7-H3和B7-H4表達(dá)與患者臨床病理特征的相關(guān)性分析:子宮內(nèi)膜癌患者B7-H3陽(yáng)性表達(dá)與其年齡(≥60歲)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肌層浸潤(rùn)深度(>1/2)、組織學(xué)類型、組織學(xué)病理分級(jí)無明顯相關(guān)性(P>0.05),而B7-H3陽(yáng)性表達(dá)與其臨床分期存在相關(guān)性(P<0.05);子宮內(nèi)膜癌患者B7-H4陽(yáng)性表達(dá)與其年齡(≥60歲)、肌層浸潤(rùn)深度(>1/2)、組織學(xué)病理分級(jí)、臨床分期無明顯相關(guān)性(P>0.05),而B7-H4陽(yáng)性表達(dá)與其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)類型存在相關(guān)性(P<0.05)。見表2。

表2 子宮內(nèi)膜癌B7-H3、BT-H4陽(yáng)性表達(dá)與臨床病理特征的相關(guān)性［n(%)］

3 討論

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展、療效、復(fù)發(fā)率及存活期均與人體免疫系統(tǒng)有著重大關(guān)聯(lián),當(dāng)患者免疫功能下降或受抑制時(shí),腫瘤患病率會(huì)隨之提升,現(xiàn)已證實(shí),多數(shù)惡性腫瘤組織均存在免疫系統(tǒng)功能減退或發(fā)育不全的情況［7-8］。同時(shí)免疫功能在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中也發(fā)揮著重大作用,通過檢測(cè)子宮內(nèi)膜組織的相關(guān)免疫指標(biāo)有助于為子宮內(nèi)膜癌的早期診斷及后續(xù)治療提供有力依據(jù),提升患者預(yù)后情況［9-10］。

B7-H3、B7-H4均是B7免疫球蛋白家族中的成員,B7家族是由部分結(jié)構(gòu)相關(guān)細(xì)胞表面的蛋白配體所組成,而這些配體又能通過與淋巴細(xì)胞上的受體相結(jié)合,發(fā)揮出免疫調(diào)節(jié)功能［11-12］。B7-H4于2003年被發(fā)現(xiàn),是一種通過抑制抗原遞呈細(xì)胞活性,達(dá)到抑制腫瘤免疫監(jiān)控系統(tǒng)細(xì)胞反應(yīng)的分子,B7-H4可對(duì)T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子合成、細(xì)胞周期進(jìn)展、細(xì)胞毒性產(chǎn)生抑制作用,從而達(dá)到下調(diào)T細(xì)胞免疫功能的目的［13-14］?，F(xiàn)階段B7-H3對(duì)腫瘤的免疫作用仍存在一定爭(zhēng)議,有學(xué)者認(rèn)為B7-H3能提升T細(xì)胞的增殖速率,促進(jìn)干擾素-γ(IFN-γ)分泌,進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。但有學(xué)者證實(shí)了B7-H3存在共抑制作用,可抑制Treg細(xì)胞,使腫瘤逃逸免疫反應(yīng),在宮頸癌中能激活U-937免疫細(xì)胞中的p-JAK2/STAT3通路,進(jìn)而產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-B1)與白細(xì)胞介素-10(IL-10),在宮頸癌發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色［15］。金正宇等［16］學(xué)者的研究中以免疫組化法檢測(cè)膽囊癌及癌旁組織B7-H3及B7-H4的表達(dá)情況,結(jié)果顯示,膽囊癌組織中B7-H3及B7-H4表達(dá)高于癌旁組織,而本研究結(jié)果顯示,子宮內(nèi)膜癌標(biāo)本B7-H3陽(yáng)性表達(dá)率與B7-H4陽(yáng)性表達(dá)率高于增生期子宮內(nèi)膜標(biāo)本,提示B7-H3、B7-H4在子宮內(nèi)膜癌的致病機(jī)制中可能發(fā)揮著一定作用。

本研究進(jìn)一步分析提示隨著B7-H3、B7-H4陽(yáng)性表達(dá)率的提升,患者子宮內(nèi)膜癌出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率與臨床分期也會(huì)隨之增加,且腫瘤組織學(xué)類型也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)改變,可為臨床評(píng)估患者子宮內(nèi)膜癌發(fā)展進(jìn)程提供一定依據(jù),有助于后續(xù)治療。

綜上所述,負(fù)性共刺激分子B7-H3、B7-H4表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生密切相關(guān),且B7-H3表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌臨床分期有著一定關(guān)聯(lián),而B7-H4陽(yáng)性表達(dá)與子宮內(nèi)膜癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)類型存在相關(guān)性,B7-H3、B7-H4可為臨床評(píng)估子宮內(nèi)膜癌發(fā)展提供相應(yīng)的依據(jù)。