色氨酸代謝在炎癥性腸病中的研究進(jìn)展

李夢(mèng)琳,孫少鵬,孫 可,呂 賓,范一宏

李夢(mèng)琳,呂賓,范一宏,浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科 浙江省杭州市 310000

孫少鵬,浙江省胃腸病病理生理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 浙江省杭州市 310053

孫可,浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科 浙江省杭州市 310000

0 引言

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一組以腹痛、腹瀉、便血為主要特征的腸道疾病,包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn's disease,CD).全世界大約有500萬(wàn)人受到IBD的困擾,且目前尚無(wú)完全治愈IBD的方法[1].目前認(rèn)為,IBD的發(fā)病機(jī)制是遺傳易感性、環(huán)境影響和微生物組相互作用的結(jié)果,通過(guò)削弱腸道屏障導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)哪c道免疫激活[2].在此過(guò)程中,腸道微生物及其代謝產(chǎn)物的改變對(duì)IBD發(fā)生與發(fā)展起到了重要作用[3].

1 色氨酸代謝

色氨酸(L-Tryptophan,Trp)是一種人體必需氨基酸,占總氨基酸的1%,僅從人類的飲食攝入中獲得.常見的Trp天然食物來(lái)源包括燕麥、香蕉、干梅干、牛奶、金槍魚、奶酪、面包、家禽、花生、巧克力等[4].世界衛(wèi)生組織將Trp的推薦攝入量定為4 mg/kg/d.迄今為止,沒(méi)有報(bào)道過(guò)膳食中過(guò)量Trp的不利影響.

Trp在內(nèi)源酶或微生物代謝作用下生成許多Trp代謝產(chǎn)物,其代謝產(chǎn)物在不同的生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,包括參與調(diào)節(jié)免疫、神經(jīng)元功能和腸道穩(wěn)態(tài)等[5].而Trp的缺乏或代謝過(guò)程受阻直接導(dǎo)致其代謝產(chǎn)物減少,從而引起腸道菌群失衡,甚至誘發(fā)或加重IBD[6-8].

Trp參與動(dòng)物體內(nèi)血漿蛋白質(zhì)的更新,并可促使核黃素發(fā)揮作用.其次,Trp代謝物在從細(xì)胞生長(zhǎng)和維持到協(xié)調(diào)有機(jī)體對(duì)環(huán)境和飲食產(chǎn)生反饋的過(guò)程中充當(dāng)了神經(jīng)遞質(zhì)和信號(hào)分子[9].這些代謝物在維持腸道穩(wěn)態(tài)和系統(tǒng)免疫中起著至關(guān)重要的作用,也潛在地影響著炎癥性腸病、腫瘤、肥胖和代謝綜合征、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染性疾病、血管炎癥和心血管疾病以及肝纖維化等疾病的發(fā)生和發(fā)展.它們不僅能促進(jìn)抗炎巨噬細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、CD4+CD8αα+調(diào)節(jié)性細(xì)胞、白介素10(interleukin 10,IL-10)和/或白介素35(interleukin 35,IL-35)表達(dá)陽(yáng)性的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞的分化和功能,還能促進(jìn)產(chǎn)生IL-22的固有淋巴細(xì)胞3,參與維持腸道黏膜穩(wěn)態(tài)[8].總之,這些功能表明了Trp代謝在進(jìn)化過(guò)程中承擔(dān)了細(xì)胞和有機(jī)體交流的部分功能,這些功能使食物供應(yīng)與人體的生理和行為保持一致.

體內(nèi)游離Trp的水平由食物攝入量和三種Trp代謝途徑的活動(dòng)決定.Trp的代謝途徑包括以下三種[4](圖1):(1)經(jīng)腸道菌群的直接代謝途徑;(2)通過(guò)限速酶吲哚胺2,3-雙加氧酶1(indoleamine-2,3-dioxygenase 1,IDO1)在免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞中的犬尿氨酸(kynurenine,Kyn)途徑(kynurenine pathway,KP)代謝;(3)腸嗜鉻細(xì)胞中通過(guò)Trp羥化酶1(TpH1)產(chǎn)生血清素的途徑,即5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)途徑.

圖1 色氨酸的代謝途徑.IDO1:吲哚胺2,3-雙加氧酶1;IDO2:吲哚胺2,3-雙加氧酶2;TDO:色氨酸2,3-雙加氧酶;AFMID:犬尿氨酸甲酰胺酶;KYNU:犬尿氨酸酶;KATs:犬尿氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶Ⅰ-Ⅲ;KMO:犬尿氨酸3-單加氧酶;HAAO:3-羥基氨基苯甲酸-3,4-雙加氧酶;ACMSD:α-氨基-β-羧基粘康酸-ε-半醛脫羧酶;QPRT:喹啉酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶;TPH:色氨酸羥化酶;AADC:芳香族-L-氨基酸脫羧酶;MAO:單胺氧化酶.

1.1 經(jīng)腸道菌群的直接代謝途徑 腸道微生物可以將Trp直接轉(zhuǎn)化為吲哚及其衍生物等多種分子.這些吲哚衍生物都是芳烴受體(aryl hydrocarbon receptor,AhR)的配體[10,11],如吲哚-3-醛(indole-3-aldehyde,IAld)、吲哚-3-乙酸(indole-3-acid-acetic,IAA)、吲哚-3-丙酸(indole-3-propionic acid,IPA)、吲哚-3-乙醛(indole-3-acetaldehyde,IAAld)、吲哚丙烯酸等.AhR信號(hào)被認(rèn)為是適應(yīng)性免疫和腸屏障功能的關(guān)鍵組成部分,對(duì)腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要.AhR直接被食物激活.它能促進(jìn)局部IL的產(chǎn)生,促進(jìn)上皮細(xì)胞的更新和腸道黏膜屏障的完整性,并且作用于許多類型的免疫細(xì)胞,如上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞17、固有淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞[12].此外,許多AhR配體被細(xì)胞色素p450家族蛋白加工并失活.例如Cyp1A1是AhR的直接轉(zhuǎn)錄靶標(biāo),構(gòu)成AhR信號(hào)[13]的反饋環(huán)路.

微生物代謝在腸道AhR活性中的作用占主導(dǎo)地位.有研究證明[14],在無(wú)菌或者患病小鼠的腸道中缺乏AhR激動(dòng)劑.但是目前被證實(shí)能產(chǎn)生AhR配體的腸道共生菌仍是少數(shù),如魯塞爾普氏鏈球菌[15]和乳酸桿菌[14].可能還有許多能夠產(chǎn)生AhR配體的腸道共生菌有待發(fā)現(xiàn).在人類腸道微生物群中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了色氨酸代謝途徑.Williams的研究證明[16],生孢梭菌可以使Trp脫羧,生成神經(jīng)遞質(zhì)色胺,并且參與氧化還原反應(yīng)導(dǎo)致IAA和IPA的產(chǎn)生.IAA和IPA這兩種Trp代謝產(chǎn)物已知會(huì)影響腸道通透性和宿主免疫[12,17].在大腸桿菌中已經(jīng)鑒定出色氨酸和吲哚活性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白.將色氨酸轉(zhuǎn)化為吲哚的色氨酸酶在大腸桿菌和乳酸桿菌中都有表達(dá)[18],但參與吲哚進(jìn)一步加工的精確微生物酶學(xué)途徑,以及它們?cè)谄渌采锓N中的存在和活性還有待進(jìn)一步研究描述.吲哚也是一種種間信號(hào)分子,能夠控制細(xì)菌生理的各個(gè)方面,如抗生素耐藥性、孢子和生物膜的形成.在不生產(chǎn)吲哚的細(xì)菌中,吲哚及其衍生物顯著抑制群體感應(yīng)并調(diào)節(jié)毒力因子[19].然而,這些復(fù)雜現(xiàn)象在腸道生態(tài)系統(tǒng)中的重要性尚未得到明確闡述.

1.2 犬尿氨酸途徑 超過(guò)95%的游離Trp是KP的底物,產(chǎn)生多種代謝產(chǎn)物[5].其中,腸道中KP的Trp代謝由IDO1介導(dǎo),并導(dǎo)致Kyn和下游產(chǎn)物的產(chǎn)生,例如喹啉酸(quinolinic acid,QA)、煙酸、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸和犬尿酸(kynurenic acid,Kna)[9,20].另外還有兩種酶將Trp代謝為Kyn,分別是色氨酸2,3-雙加氧酶(trp 2,3-dioxygenase,TDO)和吲哚胺2,3-雙加氧酶2(indoleamine-2,3-dioxygenase 2,IDO2).KP終產(chǎn)物參與調(diào)節(jié)多種宿主生物學(xué)過(guò)程,涉及神經(jīng)傳遞,炎癥和免疫反應(yīng).此外,一些代謝物似乎在腸道中發(fā)揮特定作用.Kna就是這種情況,其濃度沿著胃腸道逐漸增加,并表現(xiàn)出黏膜保護(hù)和免疫調(diào)節(jié)作用,這可能是通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor,GPR35)來(lái)實(shí)現(xiàn)的[21].GPR35主要在上皮和免疫細(xì)胞中表達(dá).

腸道微生物群在刺激IDO1活性方面的關(guān)鍵作用已經(jīng)得到了明確證明,特別是在無(wú)菌和抗生素治療的小鼠中[4].例如,約翰遜乳桿菌在大鼠中的定植也降低了回腸IDO mRNA水平和血清犬尿氨酸濃度,這與約翰遜乳桿菌培養(yǎng)無(wú)細(xì)胞上清液降低HT-29腸上皮細(xì)胞中IDO1活性的作用一致(減少47%)[22,23].此外,有幾種腸道細(xì)菌編碼與真核生物KP同源的酶,因此也能產(chǎn)生Kyn和下游代謝產(chǎn)物[4].

1.3 5-HT途徑 色氨酸羥化酶(tryptophan hydroxylase,TPH)是血清素生物合成的第一步限速酶,將Trp轉(zhuǎn)化為5-羥基色胺酸,又將5-羥基色氨酸轉(zhuǎn)化為5-HT[24,25].單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)可將5-羥色胺轉(zhuǎn)化為5-羥吲哚乙醛,然后轉(zhuǎn)化為5-羥吲哚乙酸[26],最終通過(guò)尿液排出體外.芳香族-L-氨基酸脫羧酶可以將色氨酸直接轉(zhuǎn)化為色胺.褪黑素也可以在血清素的N-乙?；蚈-甲基化后產(chǎn)生[27].

95%的5-HT存在于外周組織中,而腸嗜鉻細(xì)胞是腸道中血清素生物合成的主要場(chǎng)所[25].它是腸道內(nèi)分泌細(xì)胞中最具特色的細(xì)胞,分散在整個(gè)腸道黏膜中.在生理?xiàng)l件下,外周5-HT不能通過(guò)血腦屏障.外周5-HT在胃腸道中觸發(fā)多種功能,通過(guò)激活特異性5-HT受體[28]參與廣泛的人體生理功能.具體來(lái)說(shuō),5-HT是一種重要的胃腸道信號(hào)分子,它將信號(hào)從腸道傳遞給內(nèi)在或外在的神經(jīng)元,影響腸道蠕動(dòng)和運(yùn)動(dòng)、分泌、血管舒張以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收.此外,表達(dá)于腸上皮細(xì)胞頂膜和基底側(cè)膜的5-HT選擇性再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT;由SLC6A4基因編碼)從間質(zhì)中清除5-HT.

腸道菌群是腸道5-HT生成的主要參與者.研究證明[25],在無(wú)菌小鼠中表現(xiàn)出結(jié)腸中5-HT生成受損和血液中5-HT濃度低.腸道菌群調(diào)節(jié)5-HT生成的機(jī)制尚不完全清楚,但短鏈脂肪酸在刺激TPH1表達(dá)中的作用已被證實(shí).此外,一些次級(jí)膽汁酸,如微生物生物轉(zhuǎn)化膽酸鹽產(chǎn)生的脫氧膽酸鹽,也可以刺激5-HT生物合成[25].

2 色氨酸代謝與IBD

腸道菌群在各種生理功能中起著不可或缺的作用,如能量代謝[29],營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收[30],宿主免疫穩(wěn)態(tài)[31].腸道微生物群的不平衡已被證明與IBD的發(fā)展有關(guān),藥物對(duì)腸道微生物群的調(diào)節(jié)和有益細(xì)菌的作用可以有效緩解腸道炎癥[32].除了腸道微生物群組成外,腸道微生物群代謝物,包括Trp、膽汁酸和短鏈脂肪酸,在維持腸道屏障的完整性和免疫穩(wěn)態(tài)方面也起著重要作用[33].表明微生物群的作用至少部分由Trp代謝介導(dǎo).一項(xiàng)納入了535例IBD患者的研究結(jié)果顯示[34]活動(dòng)期IBD患者的色氨酸分解代謝增加,色氨酸代謝產(chǎn)物(尤其是喹啉酸)水平升高,導(dǎo)致IBD患者的血清色氨酸水平明顯低于健康者,并且CD患者的血清色氨酸水平下降幅度較UC患者更大,IBD患者的血清色氨酸水平與疾病活動(dòng)度、C反應(yīng)蛋白及IL-22水平呈負(fù)相關(guān).一種解釋可能是與UC相比,CD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況更為降低[35].因此,我們將IBD與色氨酸代謝聯(lián)系起來(lái)(圖2).

圖2 色氨酸代謝與IBD之間機(jī)制路線圖.犬尿氨酸途和吲哚類途徑通過(guò)激活A(yù)hR的活性參與腸道炎癥,5-HT受體的每個(gè)亞型都帶來(lái)保護(hù)或破壞作用,需要未來(lái)的研究.IDO1:吲哚胺2,3-雙加氧酶1;IDO2:吲哚胺2,3-雙加氧酶2;TDO:色氨酸2,3-雙加氧酶;5-HT:5羥色胺;AhR:芳烴受體.

2.1 吲哚類代謝物與IBD 腸道微生物群的改變?cè)贗BD中的作用已經(jīng)得到了明確的證明,一些重要的文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)了腸道Trp代謝的改變與腸道微生物的潛在聯(lián)系.研究發(fā)現(xiàn)[14],受遺傳因素的影響,IBD患者腸道菌群產(chǎn)生的AhR配體與健康受試者相比減少,腸道組織中AhR表達(dá)降低.還有研究證明,UC患者血清中色氨酸代謝物IPA降低[10].

CARD9是其多態(tài)性或突變導(dǎo)致IBD易感性的基因,通過(guò)吲哚類代謝物促進(jìn)IL-22的產(chǎn)生,改善結(jié)腸炎[14].吲哚類代謝物是AHR的強(qiáng)效激動(dòng)劑.它們介導(dǎo)了腸道微生物群-上皮細(xì)胞互相作用的主要部分.AHR是一種轉(zhuǎn)錄因子,其刺激導(dǎo)致IL-22的產(chǎn)生,最終有助于黏膜愈合、Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的發(fā)育和炎癥[36]的減弱.有趣的是,一些與IBD相關(guān)的遺傳易感因素,如白介素23受體(interleukin 23 receptor,IL23R)的多態(tài)性與IL-22的功能失調(diào)有關(guān)[37].吲哚代謝物即使在其生理濃度下,也能增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的粘液產(chǎn)生,并改變炎癥反應(yīng)[38].無(wú)菌小鼠的結(jié)腸上皮屏障中連接蛋白表達(dá)減少,而用吲哚膠囊處理后,緊密連接和粘附連接相關(guān)蛋白增加,上皮屏障得到保護(hù)[39].同樣,吲哚膠囊在體內(nèi)也能對(duì)葡聚糖硫酸鈉鹽(dextran sulfate sodium salt,DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎產(chǎn)生保護(hù)作用[39].IPA能以AhR依賴的方式增加培養(yǎng)的腸上皮細(xì)胞上白細(xì)胞介素10受體亞單位1(interleukin-10 receptor subunit 1,IL-10R1)的表達(dá),并在體內(nèi)改善結(jié)腸炎[10].其中IL-10R1的突變和功能無(wú)效與幼年時(shí)期發(fā)病早和難治性IBD有關(guān).AHR拮抗劑逆轉(zhuǎn)了IPA對(duì)結(jié)腸炎的有益作用[40].這些發(fā)現(xiàn)表明,即使在生理濃度下也能強(qiáng)烈激活A(yù)HR的吲哚代謝物在腸道的穩(wěn)態(tài)和健康中起著關(guān)鍵作用.

2.2 KP與IBD KP的改變可能也參與了IBD的發(fā)病機(jī)制.IDO1-/-小鼠更易患結(jié)腸炎,證明IDO1是腸道炎癥的負(fù)調(diào)控因子[41].與IDO1缺失相關(guān)的病理?yè)p傷部分是由于促炎細(xì)胞因子的激活和結(jié)腸中CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量的減少[41].但是其中涉及的精確機(jī)制和代謝物仍然未知.炎癥增加了免疫細(xì)胞尤其是樹突狀細(xì)胞中IDO1的表達(dá).IDO1是免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵成分,可防止炎癥反應(yīng)中的過(guò)度反應(yīng)[42].較高的IDO1表達(dá)誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞耐受,并同樣導(dǎo)致Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化[43].此外,較高的IDO1表達(dá)與M1/M2型巨噬細(xì)胞向M2亞型的偏移有關(guān).巨噬細(xì)胞的M2亞型以釋放抗炎細(xì)胞因子如IL10來(lái)緩解炎癥而聞名.Kyn是已知的AhR激動(dòng)劑,它刺激AhR,從而促進(jìn)幼稚T細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞而不是輔助性T細(xì)胞17分化[43].因此,它可以增加抗炎細(xì)胞因子,減少促炎細(xì)胞因子,減輕炎癥[44].但在肝癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)AhR活性所需的濃度使其在生理?xiàng)l件下作為AhR激動(dòng)劑的相關(guān)性受到質(zhì)疑[18].下游代謝通路的改變可能導(dǎo)致抗炎代謝物如Kna的缺乏,但這仍有待證明.Michaudel的研究證明[45],回輸犬尿喹啉酸可以改善DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎小鼠的結(jié)腸炎癥.在IBD的背景下,來(lái)自失調(diào)微生物群的異常信號(hào)可能是KP失衡的驅(qū)動(dòng)因素.

有研究證明[46],活動(dòng)期IBD患者的IDO1表達(dá)水平升高,并且犬尿酸水平和犬尿酸/色氨酸比值升高,這表明在活動(dòng)期IBD中色氨酸經(jīng)KP分解增加.Acovic研究發(fā)現(xiàn)[47],血清和糞便犬尿氨酸水平在UC和黏膜愈合患者中升高.還有研究發(fā)現(xiàn)[48],雖然CD患者的犬尿氨酸水平在與健康者相比無(wú)顯著差異,但是犬尿氨酸/色氨酸比值存在差異,并與CD的疾病活動(dòng)指數(shù)、紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān).有趣的是,當(dāng)Gupta等[48]進(jìn)一步研究同一CD患者在兩個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)的犬尿氨酸和疾病活動(dòng)期的水平,犬尿氨酸水平的差異變得顯著.出現(xiàn)這種情況可能與該項(xiàng)研究納入患者例數(shù)較少有關(guān),患者之間的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以及飲食習(xí)慣的不同,存在一定的偏移.在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)實(shí)驗(yàn)中,經(jīng)過(guò)飲食誘導(dǎo)緩解的輕中度CD兒童患者糞便中的犬尿氨酸水平也隨之下降[49].這些發(fā)現(xiàn)表明,KP或許是腸道炎癥的負(fù)調(diào)控途徑,未來(lái)可以成為治療IBD的新靶點(diǎn).而測(cè)定IBD患者血清和糞便樣品中的犬尿氨酸可作為預(yù)測(cè)或監(jiān)測(cè)IBD患者疾病活動(dòng)度和黏膜愈合的一種新的診斷方法,但因?yàn)榇嬖趥€(gè)體差異性,未來(lái)仍需大數(shù)量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證犬尿氨酸的截?cái)嘀?

IBD患者較普通人群有更高的抑郁患病率,且這種更高的患病率在疾病活動(dòng)期患者中尤為明顯[50].雙向腸-腦相互作用已被廣泛接受來(lái)解釋IBD和抑郁癥相互作用的機(jī)制[51].研究證明[52,53],KP代謝產(chǎn)物如血清素、喹啉酸(QUIN)和犬尿喹啉酸(KYNA)的失調(diào)與動(dòng)物模型和人類的抑郁行為有關(guān).

2.3 5-HT與IBD 5-HT途徑的失調(diào)與腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[54].Minderhoud等[55]報(bào)道結(jié)腸中較高的黏膜TPH含量與IBD患者出現(xiàn)IBS樣癥狀有關(guān).IBD患者的黏膜5-HT濃度是正常人群的7倍以上[56].活動(dòng)期克羅恩病患者的5-HT水平顯著高于緩解期或難治性患者.Manzella等[57]猜測(cè)可能是SERT-5-HT-AhR軸的破壞在IBD發(fā)病機(jī)制中具有額外的作用.但遺憾的是,進(jìn)一步活動(dòng)期CD與難治性CD之間5-HT差異的機(jī)制未有文獻(xiàn)闡明.但5-HT可以起到區(qū)分活動(dòng)期CD與難治性CD的標(biāo)志物作用,為難治性CD盡早確診以及加強(qiáng)用藥提供依據(jù).此外,血清5-HT在區(qū)分克羅恩病嚴(yán)重程度方面優(yōu)于C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和循環(huán)細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α),IL-1β,IL-6,IL-7,IL-17A和IL-22[57].

體外研究發(fā)現(xiàn),炎癥介質(zhì)如I L-1β和脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)可增加克羅恩病患者腸嗜鉻細(xì)胞分泌5-HT[56].在DSS和2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6Trinitrobenzenesulfonic,TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎中,TPH+/+小鼠比TPH-/-小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的結(jié)腸炎[58].一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明[59],微生物從Tph1-/-轉(zhuǎn)移到Tph1+/-小鼠可以降低結(jié)腸炎的炎癥程度.Tph1-/-小鼠的腸道微生物組成也可以緩解接受DSS治療的無(wú)菌小鼠的結(jié)腸炎.5-HT可減少結(jié)腸上皮細(xì)胞中防御β素的產(chǎn)生,并改變腸道微生物組成[59].

似乎黏膜5-HT在炎癥過(guò)程中增加,但5-HT受體的每個(gè)亞型都有自己的作用.因此,對(duì)這些受體中的每一個(gè)進(jìn)行選擇性的藥理學(xué)干預(yù)可能有助于改善結(jié)腸炎的管理.我們對(duì)5-HT受體各亞型的認(rèn)識(shí)有限,仍存在諸多爭(zhēng)議.未來(lái)的研究需要解決這一謎團(tuán).

此外,5-HT被證明與腸道微生物群和腸-腦軸相關(guān)[53,60].它是Trp最重要的代謝產(chǎn)物之一,參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)情緒、行為和認(rèn)知功能的調(diào)節(jié).選擇性5-HT再攝取抑制劑已被臨床作為抗抑郁藥使用.而心理治療不但可以減輕IBD患者焦慮、抑郁等心理癥狀,同時(shí)對(duì)腸道等軀體癥狀兼具改善效果,還可以降低IBD活動(dòng)度,預(yù)防不必要的治療升級(jí),是對(duì)IBD傳統(tǒng)治療的重要補(bǔ)充.

3 總結(jié)

色氨酸及其代謝產(chǎn)物的缺乏與IBD的疾病發(fā)生與發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián),甚至和IBD患者產(chǎn)生抑郁狀態(tài)有關(guān).而腸道菌群的失調(diào)似乎是引起腸道色氨酸代謝失衡的重要原因.目前研究證明,色氨酸及其代謝產(chǎn)物似乎可以作為預(yù)測(cè)或監(jiān)測(cè)IBD患者疾病活動(dòng)度和黏膜愈合的一種新的診斷方法,成為的新的非侵入性的生物標(biāo)志物應(yīng)用于臨床,為IBD患者減少不必要的侵入性檢查.從治療的角度來(lái)看,腸道中的Trp代謝是可以進(jìn)行操作的,使用特定途徑的分子或利用操縱Trp代謝的微生物作為益生菌.然而,微生物-宿主相互作用的復(fù)雜性以及所研究疾病和模型的復(fù)雜性,需要進(jìn)一步的研究來(lái)細(xì)化靶點(diǎn)和治療干預(yù).由于目前的研究數(shù)據(jù)大多數(shù)是來(lái)自細(xì)胞及動(dòng)物的基礎(chǔ)研究,未來(lái)仍需更多的多中心大樣本臨床隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù),色氨酸代謝有望成為IBD治療的新靶點(diǎn).