高甘油三酯血癥性急性胰腺炎的降脂治療進展

陳慧敏,蘇東帥,李宏宇,郭曉鐘,祁興順

陳慧敏,蘇東帥,李宏宇,郭曉鐘,祁興順,北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科 遼寧省沈陽市 110840

陳慧敏,大連醫(yī)科大學研究生院 遼寧省大連市 116044

蘇東帥,中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六三醫(yī)院 黑龍江省佳木斯市 154000

0 引言

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)指各種原因引起胰酶異常激活,并作用于胰腺自身及周圍器官,引起胰腺炎性反應,導致多器官功能障礙的急腹癥[1].AP的常見病因包括膽石癥、酗酒和高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia,HTG)等.近些年,飲食結構的改變使HTG成為我國AP的第二大病因[2].滿足AP的診斷,且血甘油三酯(triglyceride,TG)≥11.3 mmol/L,或血TG在5.65-11.3 mmol/L之間同時伴有乳糜樣血,排除其他原因引起的AP后,即可診斷為高甘油三酯血癥性急性胰腺炎(hypertriglyceridemiainduced acute pancreatitis,HTG-AP)[3].HTG-AP的發(fā)病與血TG濃度密切相關,血TG水平越高,患HTG-AP的風險越高,發(fā)展為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)的風險越大,普遍認為血TG≥11.3 mmol/L是HTGAP的高危因素[4,5].2021年《高甘油三酯血癥性急性胰腺炎診治急診專家共識》[3]指出,治療HTG-AP的關鍵是將血清TG水平快速降至5.65 mmol/L.以下本文總結了HTG-AP的常見降脂治療方法的臨床療效,包括飲食調(diào)整、降脂藥物、低分子肝素聯(lián)合胰島素、血液凈化和中西醫(yī)結合等,旨在幫助臨床醫(yī)生了解各種方法的優(yōu)缺點,以選擇合適的治療方法.

1 HTG-AP的發(fā)病機制

HTG-AP的常見高危因素有高脂飲食、肥胖、糖尿病、酗酒等[6].其發(fā)病機制尚不明確,目前現(xiàn)有4種常見的假說:(1)游離脂肪酸學說[7]:血TG分解產(chǎn)生的游離脂肪酸可促進胰淀粉酶釋放,在高濃度下可損傷胰腺血管內(nèi)皮細胞和腺泡細胞;(2)炎性反應[8]:游離脂肪酸引起胰腺損傷,激活炎性因子后產(chǎn)生瀑布式的級聯(lián)反應,導致促炎因子與抗炎因子失衡,進而加重胰腺自身損傷和微循環(huán)障礙;(3)鈣超載[9]:細胞外或細胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度升高可導致空泡形成和酶原活化,進而引起腺泡細胞損傷;(4)微循環(huán)障礙[10,11]:HTG-AP患者血液黏度增加,血流速度減慢,易引起組織缺血缺氧,小血管內(nèi)微血栓形成,胰腺微循環(huán)障礙,可能是胰腺壞死進展的原因之一.

2 HTG-AP的臨床特點

除了腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等AP的常見臨床表現(xiàn)外,HTG-AP還具有其自身特點:(1)血脂紊亂,血TG升高,血可呈乳糜狀[12];(2)血、尿淀粉酶升高不明顯[13];(3)平均發(fā)病年齡約38-44歲,男性占比約65%-80%[14,15];(4)并發(fā)癥多,局部并發(fā)癥包括急性胰周液體聚集、急性壞死物聚集、胰腺假性囊腫和包裹性壞死,發(fā)生率分別可達58%-88.9%[16,17]、26%-66.7%[17,18]、2%-44.9%[17,18]和16%-39.4%[17,18];全身并發(fā)癥包括全身炎癥反應綜合征、膿毒癥和腹內(nèi)高壓,發(fā)生率分別可達51%-60.9%[16,19]、0.8%-6.1%[17,20]和85.4%[17];(5)復發(fā)率高,可達22%-57%[14,21];(6)預后差,SAP、胰腺壞死、器官衰竭和死亡率分別可達23.3%-62.6%[14,17]、28.3%-40%[15,22]、35.8%-88%[17,22]和7%-18%[15,18].

3 HTG-AP的降脂方法

3.1 飲食調(diào)整 禁食是HTG-AP的早期治療之一[1,6].在禁食狀態(tài)下,血液中富含TG的乳糜微粒迅速減少,同時,低熱量的靜脈輸液可切斷肝臟內(nèi)極低密度脂蛋白的輸出,使血TG水平進一步下降[6].Dominguez-Mu?oz等[23]發(fā)現(xiàn),血脂異常的AP患者在禁食72 h后,血TG顯著下降,但在15 d后,大多數(shù)患者血TG水平有輕微升高.李艷梅等[24]觀察到,HTG-AP患者在入院后即使未接受任何降脂藥物或血液透析治療,常規(guī)禁食24 h后,血TG水平下降了一半,3 d-4 d后可降至5.65 mmol/L以下;但難以降至正常,多在2 mmol/L-4 mmol/L波動.2020年《歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學會急慢性胰腺炎臨床營養(yǎng)指南》[25]提出,HTGAP患者先禁食24 h-48 h,此后可低脂、柔軟食物,但SAP和伴有胸腔積液的患者經(jīng)口進食耐受性差.對于此類患者,可使用經(jīng)鼻空腸管的腸內(nèi)營養(yǎng)或全腸外營養(yǎng),從而減輕炎癥、減少感染、糾正負氮平衡,改善預后[6,25,26].

3.2 降脂藥物

3.2.1 他汀類藥物和貝特類藥物:他汀類藥物,即3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑,可通過上調(diào)低密度脂蛋白受體、減少載脂蛋白B-100的肝臟合成,從而減少富含TG的脂蛋白的合成和分泌,可降低血TG水平7.3%-32.19%[27-29].其常見不良反應是肝毒性、肌痛、橫紋肌溶解等[30].有研究發(fā)現(xiàn)[31],他汀類藥物可降低餐后脂蛋白水平,用藥4 wk后空腹血TG可下降約30%,且在停藥4 wk后仍然維持在較低水平.貝特類藥物通過刺激過氧化物酶體增殖物激活受體-α,增加脂蛋白脂解和脂肪酸攝取,進而減少TG合成[32].貝特類藥物可降低血TG水平約30%-50%,常見不良反應為胃腸道癥狀和頭痛,嚴重不良反應為肌肉毒性和橫紋肌溶解[33-35].一項前瞻性、多中心、雙盲研究發(fā)現(xiàn)[36],對于單用他汀類藥物不能有效控制血TG水平的患者,聯(lián)合非諾貝特治療4 wk后可降低血TG水平32.49%,8 wk后可降低44.47%;僅4.6%的患者發(fā)生了藥物不良反應.Zhao等[37]發(fā)現(xiàn),對于血脂異常伴高心血管風險的患者,在原有的他汀類藥物治療基礎上聯(lián)合非諾貝特(200 mg/d)治療8 wk后,血TG水平下降了38.1%,未發(fā)生嚴重肌肉損傷事件(肌酸激酶升高超過5倍正常值上限或橫紋肌溶解),且與單用他汀類藥物或非諾貝特治療相比,在血谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶的上升情況方面無差異,表明他汀類藥物聯(lián)合非諾貝特治療血脂異?；颊卟⑽搭~外增加肝毒性.因此,他汀類藥物聯(lián)合非諾貝特治療HTG是一種安全、有效的降脂方法,尤其是在他汀類藥物降脂效果不佳的情況下.

3.2.2 煙酸:煙酸可抑制肝臟合成TG的關鍵酶二酰基甘油?；D移酶-2、調(diào)節(jié)脂肪組織中TG的脂解,從而降低血TG[38].但其不良反應較多,包括潮紅、瘙癢、黏膜刺激、肝臟毒性和胃腸紊亂等[39].有研究顯示[40],煙酸使血脂異?；颊叩难猅G水平下降了48%,但其不良反應發(fā)生率顯著高于非諾貝特(54%vs11%,P<0.001).因此,使用煙酸作為降脂藥物時,需注意其副作用.

3.2.3 ω-3脂肪酸:ω-3脂肪酸降低血TG的機制與抑制胃腸道脂質(zhì)吸收和增加脂肪酸氧化有關,可使血TG水平下降25%-50%[41,42],且其耐受性好,無嚴重不良事件發(fā)生[43].ω-3脂肪酸聯(lián)合他汀類藥物可有效降低血TG、低密度脂蛋白和膽固醇水平[44].有研究顯示[45],對于單用他汀類藥物治療HTG效果不佳的患者,加用ω-3脂肪酸(4 g/d)治療8 wk后,血TG水平下降了26.3%,不良事件發(fā)生率與單用瑞舒伐他汀相比無差異(15.5%vs17.3%,P=0.732),僅1.9%的患者發(fā)生嚴重不良事件(1例卵巢癌、1例帕金森癥),但認為與該藥物無關.因此,對其他降脂藥物耐受性差的患者可考慮使用ω-3脂肪酸.

總體來說,以上降脂藥物療效的相關數(shù)據(jù)主要是來源于它們在血脂異常患者應用的研究.臨床上HTG-AP多采用聯(lián)合降脂方案,鮮有研究討論單一降脂藥物對HTG-AP患者的效果.

3.3 低分子肝素聯(lián)合胰島素 Hahn[46]于1943年在一項動物實驗中首次發(fā)現(xiàn)靜脈輸注肝素可降低血脂.然而,有研究認為[47],參與TG分解的脂蛋白脂肪酶在長期使用肝素后可被耗盡,進而使血TG水平升高,因此單用肝素降脂的方法存在爭議.王玉柱等[48]發(fā)現(xiàn),對平均血TG為24.87 mmol/L的重癥HTG-AP患者,靜脈輸注胰島素不僅可控制血糖,還可迅速降低血TG,治療3 d-4 d后,血TG可降至5.65 mmol/L以下且腹痛消失,8 d-9 d后,腸功能恢復,但無法縮短住院天數(shù)及改善預后.劉麗娜等[49]采用皮下注射低分子肝素聯(lián)合靜脈輸注胰島素方案治療HTG-AP患者;在24 h-36 h內(nèi),平均血TG水平由43.7 mmol/L降至11.3 mmol/L以下;治療4 d后,降至5.65 mmol/L以下.楊宇龍等[50]在一般治療的基礎上加入了具有降脂功效的中藥:丹參和大黃;與一般對癥支持治療相比,低分子肝素聯(lián)合胰島素的患者僅需3 d-4 d即可將血TG降至5.65 mmol/L以下,其所需時間減少了近一倍.有研究表明[51-53],與單用胰島素降低血TG相比,低分子肝素聯(lián)合胰島素治療HTG-AP患者,降低血TG的效果更明顯,腹痛及腹脹緩解所需時間及住院時間均明顯縮短,死亡率更低.陳俞兵等[54]比較了常規(guī)治療、常規(guī)加胰島素、常規(guī)加低分子肝素和常規(guī)加低分子肝素聯(lián)合胰島素治療重癥HTG-AP患者的療效差異;治療6 d后,低分子肝素聯(lián)合胰島素組的血TG及CRP水平明顯低于其他組,且總有效率最高.梁政等[55]推薦使用低分子肝素聯(lián)合胰島素泵治療HTG-AP,因為胰島素泵可減少血糖波動,減少低血糖等不良事件的發(fā)生.戴偉等[56]在常規(guī)治療的基礎上添加了口服降脂藥物,比較了低分子肝素聯(lián)合胰島素與雙重血漿置換(plasmapheresis,PE)對重癥HTG-AP的療效差異;雖然雙重PE在清除炎性因子和早期臟器功能保護方面更有優(yōu)勢,但在降低血TG水平、縮短住院時間、改善胰腺功能以及病死率方面上兩者無差異.綜上,低分子肝素聯(lián)合胰島素降脂效果確切,可作為缺少PE條件下的安全、有效的替代方法.

3.4 血液凈化 血液凈化可快速降低HTG-AP患者的血脂水平,包括PE、血液灌流、血液濾過和血液透析濾過等方式.其中,PE最常用,但也最具爭議.

3.4.1 PE:PE可在體外將血中有毒、有害物質(zhì)分離出去,同時將新鮮血漿、白蛋白溶液或平衡液等血漿替代品回輸體內(nèi)[57].一項研究發(fā)現(xiàn)[58],對于接受HTG-AP標準藥物治療的血TG>45.2 mmol/L的HTG-AP患者,首次行PE后血TG水平下降了74.7%;但在隨后的幾天內(nèi),PE組與藥物治療組在血TG水平上的差異逐漸縮小,4 d后該差異無統(tǒng)計學意義.因此,PE可在短時間內(nèi)迅速降低HTGAP患者的血TG水平55.6%-74.7%[58-60].一項研究報道了1例因脂蛋白脂肪酶基因突變引起乳糜微粒血癥綜合征且反復發(fā)作HTG-AP的患者[61],在禁食和最大藥物劑量治療下,血TG仍處于45.2-56.5 mmol/L,遂接受長期PE治療,血漿和血清白蛋白分別作為置換液在降脂作用方面上并無差異;因此,建議選擇副作用較少和費用較低的血清白蛋白作為血漿替代品;值得注意的是,該患者在接受PE治療后未再復發(fā)AP.AP早期死亡的主要原因是全身炎癥反應綜合征導致的多臟器功能衰竭,晚期死亡原因為不可控制的感染,因此單純降低血TG水平而早期應用PE是不必要的,而肥胖、止痛劑加量、氧合下降、煩躁不安和重癥患者則應早期行PE治療[62].另外,PE存在導管相關感染、氣胸和局部出血等不良事件,甚至出現(xiàn)危及生命的嚴重過敏反應和低血壓[63].故PE應嚴格按照指征用于臨床.

3.4.2 其他:與PE不同,其他血液凈化方法治療HTG-AP的研究較少,包括血液灌流、血液濾過、血液透析濾過.血液灌流是通過固體吸附劑對溶質(zhì)進行吸附,以達到血液凈化的目的[64].血液濾過可通過吸附和/或過篩的方法去除血液循環(huán)中的炎性介質(zhì)[65].血液透析濾過結合了血液透析的高效彌散清除小分子和血液濾過的對流移除大分子的優(yōu)點[66].Sun等[67]發(fā)現(xiàn),在口服降脂藥物、胰島素和/或肝素治療的基礎上,使用血液灌流聯(lián)合高容量血液濾過的方法治療HTG-AP患者;2 h后,血TG降至10.62 mmol/L,48 h后,降至2.92 mmol/L,且與常規(guī)治療組相比,白介素和腫瘤壞死因子-α明顯下降,48 h可降至接近正常值水平,ICU時間明顯縮短.He等[68]和Lv等[69]的研究中,患者均接受了常規(guī)治療;前者對比了早期高容量血液濾過和低分子肝素聯(lián)合胰島素對HTG-AP患者降脂療效的差異,高容量血液濾過組治療約9 h即可將血TG降至5.65 mmol/L以下,而低分子肝素聯(lián)合胰島素組需要48 h;然而,高容量血液濾過組的器官衰竭發(fā)生率及費用較高(P<0.05),兩組在局部并發(fā)癥發(fā)生率、手術率、死亡率和住院時間方面均無差異;后者使用血漿透析濾過治療HTG-AP,一次治療后,血TG水平下降了79.06%.Li等[70]的研究發(fā)現(xiàn),在丹參降脂的基礎上,血液灌流聯(lián)合血液透析濾過治療HTG-AP的24 h、48 h和72 h后,血TG水平分別下降了49.02%、62.81%和69.57%;隨著血TG水平的下降,患者呼吸和循環(huán)也逐漸恢復正常.綜上,血液凈化雖可快速、大幅度地降低HTG-AP患者的血TG水平,但改善預后的效果仍不確切且成本高昂,主要推薦用于重癥HTG-AP患者的快速降脂.

3.5 中西醫(yī)結合 中西醫(yī)結合治療HTG-AP有著較好的療效.郭秀紅等[71]發(fā)現(xiàn),清胰降脂湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可有效改善HTG-AP患者的臨床癥狀、促進胃腸功能恢復、降低血TG水平及改善胰腺影像學表現(xiàn).馬林等[72]發(fā)現(xiàn),降脂清腸湯聯(lián)合奧曲肽治療不僅可降低HTG-AP患者的血脂,還可降低血液黏滯度.楊成寧等[73]比較了清解化攻方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療與單用西醫(yī)常規(guī)治療對瘀毒互結型HTG-AP的臨床療效;聯(lián)合治療組的總有效率顯著高于西醫(yī)常規(guī)治療組(90.6%vs69.7%,P<0.05),聯(lián)合治療7 d后血TG水平下降了77.1%,且并發(fā)癥發(fā)生率更低.因此,中西醫(yī)結合治療HTG-AP療效較好,且副作用少;但不同中醫(yī)之間差距較大,且中藥需個體化治療,目前仍缺少多中心大樣本的研究,難以確定統(tǒng)一的用藥規(guī)范.

4 血脂隨訪管理

指南[1]建議輕癥AP至少隨訪6 mo,中重癥AP和SAP至少隨訪18 mo,每6 mo評估胰腺功能,并注意高脂血癥等病因是否去除.高TG是HTG-AP復發(fā)的危險因素,TG≥11.7 mmol/L的患者的復發(fā)率顯著高于TG<11.7 mmol/L的患者[74].Ding等[14]發(fā)現(xiàn),TG≥5.65 mmol/L的患者的復發(fā)率是TG<5.65 mmol/L的患者的兩倍;出院后繼續(xù)服用降脂藥物>1年的患者與用藥<1 mo的患者相比,HTG-AP復發(fā)率下降了75%.因此,出院后有必要持續(xù)控制血脂.

5 結論

HTG-AP的發(fā)病與血TG水平成正相關,且血TG水平越高,患者病情越嚴重.快速降低血TG是治療HTG-AP的關鍵.降脂方法多樣,最基礎的飲食調(diào)整不應忽視;藥物降脂的方法簡便,但起效相對慢;PE是降脂最快的方法,但成本高昂;低分子肝素聯(lián)合胰島素可顯著降低血TG,但在減輕炎癥方面上不如PE;中西醫(yī)結合治療降脂效果穩(wěn)定,但仍需更多前瞻性研究證實其療效,出院后仍需控制血脂以減少復發(fā).目前仍需進一步明確HTG-AP的發(fā)病機制,并建立治療HTG-AP及預防復發(fā)的有效方法.