孕早中期血清胎盤生長因子、妊娠相關(guān)血漿蛋白A及子宮動脈血流聯(lián)合預(yù)測子癇前期的臨床研究

尚韋韋

（河西學(xué)院附屬張掖人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，甘肅 張掖 734000）

子癇前期（preeclampsia，PE）臨床主要表現(xiàn)為蛋白尿、血壓升高，病情持續(xù)發(fā)展則會出現(xiàn)尿量減少、右上腹疼痛等癥狀，嚴(yán)重可累及重要臟器，甚至威脅胎兒生命。因此，臨床需要對PE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估和預(yù)測，以期降低發(fā)生率，減輕對孕婦和胎兒的影響[1]。臨床可通過滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的胎盤生長因子（PLGF）及妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A）水平來評估PE 病情的發(fā)展程度[2]。另外，子宮動脈血流參數(shù)具備無創(chuàng)、檢測方便等優(yōu)點(diǎn)，能準(zhǔn)確反映子宮動脈血流情況，是臨床診斷、篩查及預(yù)測PE 的常用方法[3]。本研究探討孕早中期血清PLGF、PAPP-A 及子宮動脈血流參數(shù)聯(lián)合預(yù)測PE 的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2021 年1 月至2023 年1 月河西學(xué)院附屬張掖人民醫(yī)院收治的200 例孕早中期孕婦的臨床資料，根據(jù)孕婦是否發(fā)生PE 分為發(fā)生PE 組（70例）與未發(fā)生PE 組（130 例）。所有孕婦年齡24～35歲，平均年齡（28.79±4.11）歲；BMI：20～28 kg/m2，平均BMI（24.78±3.17）kg/m2；孕周12～24 周，平均孕周（18.56±3.26）周；分娩孕周34～40 周，平均分娩孕周（37.78±1.13）周。本研究經(jīng)河西學(xué)院附屬張掖人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)生PE 組孕婦參照《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》[4]中PE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且妊娠后收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），并合并以下任意一項(xiàng)：a.尿蛋白≥0.3 g/24 h；b.肌酐比值≥0.3；c.心、肺、肝、腎或神經(jīng)系統(tǒng)異常，則確診為PE。②均為單胎妊娠。③各項(xiàng)臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期服用其他藥物；②存在惡性腫瘤者；③胎兒存在缺陷。

1.2 研究方法①隨訪與分組：所有孕婦門診時(shí)接受血清學(xué)檢查及子宮動脈血流檢測，以此為金標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)檢測結(jié)果分為發(fā)生PE 組與未發(fā)生PE 組。②一般資料信息收集：收集兩組孕婦年齡、BMI、合并疾?。ǜ哐獕骸⒏咧?、糖尿病、腎病及自身免疫疾病）、發(fā)生PE 時(shí)孕周、分娩孕周、不良孕產(chǎn)史及孕產(chǎn)次（初產(chǎn)婦、經(jīng)產(chǎn)婦）等資料。隨訪截至2023 年3 月。③血清學(xué)指標(biāo)檢測：所有孕婦孕15 周時(shí)查PLGF，12～14 周查PAPP-A。抽取其靜脈血3 mL，以2 000 r/min 離心15 min，離心半徑為10 cm，分離血清，并使用半自動時(shí)間分辨熒光免疫分析儀（廣州豐華生物工程有限公司，型號：TALENT-Ⅲ型）以酶聯(lián)免疫吸附法測定PLGF、PAPP-A 水平。④子宮動脈血流檢測：囑孕婦取仰臥位，并使用彩超儀（美國GE，型號：Voluson-E8）探查子宮動脈，探頭放于其子宮下段腹壁外側(cè)緣，探頭頻率設(shè)置為3.5 MHz。然后連續(xù)選取4 個(gè)血流頻譜波形，測量并計(jì)算子宮動脈血流搏動指數(shù)（PI）、血流阻力指數(shù)（RI）、收縮期峰值血流速度（S）與舒張末期血流速度（D）的比值（S/D）。

1.3 觀察指標(biāo)①統(tǒng)計(jì)孕婦PE 的發(fā)生率。②分析孕早期孕婦發(fā)生PE 的單因素。③分析各指標(biāo)預(yù)測孕早期孕婦發(fā)生PE 的價(jià)值。④分析孕早期孕婦發(fā)生PE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。⑤分析各項(xiàng)危險(xiǎn)因素聯(lián)合診斷孕早中期孕婦發(fā)生 PE 的價(jià)值。敏感度=真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%。特異度=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陽性例數(shù)）×100%。準(zhǔn)確率=（真陽性例數(shù)+真陰性例數(shù)）/（真陽性例數(shù)+假陰性例數(shù)+假陽性例數(shù)+真陰性例數(shù)）。陽性預(yù)測值=真陽性例數(shù)/（真陽性例數(shù)+假陽性例數(shù)）×100%；陰性預(yù)測值=真陰性例數(shù)/（真陰性例數(shù)+假陰性例數(shù)）×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以（）表示，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)；預(yù)測價(jià)值采用受試者操作特征（ROC）曲線分析；多因素分析采用非條件Logistic 逐步回歸分析；一致性分析采用Kappa 檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 孕婦 PE 的發(fā)生情況統(tǒng)計(jì)所有孕婦均給予血清學(xué)、子宮動脈血流檢測，200 例孕婦中PE 發(fā)生率為35.00%（70/200），PE 未發(fā)生率為65.00%（130/200），分別設(shè)為發(fā)生PE 組與未發(fā)生PE 組。隨訪截止至2023 年3 月。

2.2 孕早中期孕婦發(fā)生PE 的單因素分析兩組孕婦合并高脂血癥、合并糖尿病、合并自身免疫疾病、發(fā)生PE 時(shí)孕周、分娩孕周、不良孕產(chǎn)史及孕產(chǎn)次比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；發(fā)生PE 組孕婦年齡、BMI、PAPP-A、PI、RI、S/D水平及高血壓、腎病占比高于未發(fā)生PE 組，PLGF 水平低于未發(fā)生PE 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 孕早中期孕婦發(fā)生PE 的單因素分析

2.3 年齡、BMI、PLGF、PAPP-A、PI、RI、S/D 預(yù)測孕早中期孕婦發(fā)生PE 的ROC 分析經(jīng)ROC 分析證實(shí)，年齡、BMI、PLGF、PAPP-A、PI、RI、S/D 均可用于孕早中期孕婦發(fā)生PE 的預(yù)測（P＜0.05），見表2。年齡、BMI、PLGF、PAPP-A、PI、RI、S/D 預(yù)測孕早中期孕婦發(fā)生PE 的ROC 曲線，見圖1。

圖1 年齡、BMI、PLGF、PAPP-A、PI、RI、S/D 預(yù)測孕早中期孕婦發(fā)生PE 的ROC 曲線

表2 年齡、BMI、PLGF、PAPP-A、PI、RI、S/D 預(yù)測孕早中期孕婦發(fā)生PE 的ROC 分析結(jié)果

2.4 孕早中期孕婦發(fā)生PE 的多因素Logistic 回歸分析以孕早中期孕婦是否發(fā)生PE 作為因變量，將可能導(dǎo)致孕早中期孕婦發(fā)生PE的單因素作為自變量，行量化賦值，見表3。經(jīng)多因素Logistic回歸分析證實(shí)，年齡≥32歲、BMI≥25.19 kg/m2、高血壓、腎病、PLGF≤80.61 pg/mL、PAPP-A≥12.86 U/L、PI≥1.32、RI≥0.79、S/D≥4.65是孕早中期孕婦發(fā)生PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表4。

表4 孕早中期孕婦發(fā)生PE 的多因素Logistic 回歸分析

2.5 各項(xiàng)危險(xiǎn)因素聯(lián)合診斷孕早中期孕婦發(fā)生PE 的價(jià)值分析以年齡≥32 歲、BMI≥25.19 kg/m2、高血壓、腎病、PLGF≤80.61 pg/mL、PAPP-A≥12.86 U/L、PI≥1.32、RI≥0.79、S/D≥4.65 定義為陽性，聯(lián)合診斷時(shí)任一結(jié)果為陽性則聯(lián)合診斷視為陽性。經(jīng)一致性分析證實(shí)，各項(xiàng)危險(xiǎn)因素聯(lián)合檢測診斷PE 的準(zhǔn)確率為93.00%、敏感度為94.29%、特異度為92.31%、陽性預(yù)測值為86.84%、陰性預(yù)測值為96.77%、Kappa 值=0.849，見表5。

表5 各項(xiàng)危險(xiǎn)因素聯(lián)合診斷孕早中期孕婦發(fā)生PE 的價(jià)值分析（例）

3 討論

有研究報(bào)道，PLGF 作為血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）家族成員，具備高度親和力，可直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，在孕早中期孕婦胎盤血管的形成與胎盤發(fā)育中起關(guān)鍵作用[5]。而PAPP-A 主要由滋養(yǎng)細(xì)胞形成，是PE 的重要血清標(biāo)記物之一，與胰島素樣生長因子（IGF）相互作用，在胎盤及胎兒生長發(fā)育中發(fā)揮關(guān)鍵作用[6]。

本研究結(jié)果顯示，孕早中期孕婦PE 發(fā)生率為35.00%，與黃小繽等[7]研究中的36.57%較接近。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PE 組孕婦年齡、BMI 及高血壓、腎病占比高于未發(fā)生PE 組，且為發(fā)生PE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析原因，隨著年齡和BMI 升高，孕婦患有高血壓、腎病等概率提高，可增加PE 發(fā)生的概率，與祝淡沫等[8]研究結(jié)果一致。

PAPP-A作為一種高分子量金屬蛋白酶，對IGF具有調(diào)節(jié)作用，不僅能促進(jìn)機(jī)體細(xì)胞增殖與分化，還能反映滋養(yǎng)細(xì)胞活性及侵襲力[9]。本研究中發(fā)生PE 組患者PAPP-A 水平高于未發(fā)生PE 組，且PAPP-A ≥ 12.86 U/L 為發(fā)生PE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析可能是PAPP-A 水平隨孕婦孕周增加而升高，并可降低IGF 水平及抑制纖溶系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致其生理代謝異常及胎盤功能變差，最后增加PE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。

PLGF 主要由滋養(yǎng)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞合成與分泌，不僅可促進(jìn)細(xì)胞增殖、活化和遷移，還能促進(jìn)孕婦胎盤的重鑄[11]。本研究中發(fā)生PE 組患者PLGF 水平低于未發(fā)生PE 組，且PLGF ≤ 80.61 pg/mL 為發(fā)生PE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析可能是大多數(shù)情況下，PE 孕婦會出現(xiàn)底蛻膜螺旋小動脈硬化，導(dǎo)致胎盤出現(xiàn)缺血、缺氧現(xiàn)象，進(jìn)而對血管內(nèi)皮細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞功能形成損傷，最終導(dǎo)致PLGF 水平異常下降[12]。

本研究中發(fā)生PE 組患者PI、RI 及S/D 水平高于未發(fā)生PE 組，且PI ≥ 1.32、RI ≥ 0.79、S/D ≥ 4.65 為發(fā)生PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析可能是PE 孕婦滋養(yǎng)細(xì)胞功能異常，胎盤淺著床，血管重鑄出現(xiàn)障礙，進(jìn)而致使血流阻力顯著增加[13]。同時(shí)，胎盤缺血、缺氧可誘發(fā)胎盤因子被過度釋放，導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，損傷其血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而增加循環(huán)阻力，最終致使PI、RI、S/D 上升[14]。

為探討血清PLGF、PAPP-A 及子宮動脈血流聯(lián)合高危因素預(yù)測PE 的預(yù)測價(jià)值，本研究行ROC 分析。結(jié)果證實(shí)，年齡、BMI、PLGF、PAPP-A、PI、RI、S/D 均能用于預(yù)測PE，與徐曉冬等[15]研究結(jié)果相符。最后通過一致性分析證實(shí)各項(xiàng)危險(xiǎn)因素聯(lián)合診斷PE 敏感度高達(dá)94.29%，Kappa 值為0.849，表明聯(lián)合診斷的效能佳。

綜上所述，孕早中期孕婦發(fā)生PE 與年齡、BMI、高血壓、腎病、PLGF、PAPP-A、PI、RI、S/D 相關(guān)，同時(shí)年齡≥32 歲、BMI≥25.19 kg/m2、PLGF≤80.61 pg/mL、PAPP-A≥12.86 U/L、PI≥1.32、RI≥0.79、S/D≥4.65 可用于此類孕婦PE 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，值得臨床醫(yī)師密切關(guān)注。另外，各項(xiàng)危險(xiǎn)因素聯(lián)合應(yīng)用敏感度高，可有效提高診斷結(jié)果的客觀性、準(zhǔn)確率，減少漏診、誤診情況發(fā)生。