補陰益腎方聯(lián)合芬嗎通治療卵巢功能早衰臨床研究

丁莉，周傳亞，葛姍

濮陽市婦幼保健院，河南 濮陽 457000

卵巢功能早衰是因卵巢內(nèi)卵泡耗竭引起的以促性腺激素水平升高、雌激素缺乏、停經(jīng)、不孕等為主要特征的內(nèi)分泌疾病，以40 歲以下女性為高發(fā)人群[1]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病以激素藥物為主，其中芬嗎通為常用藥物，可改善排卵功能、緩解臨床癥狀，但長期使用易引發(fā)藥物不良反應(yīng)，甚至可引發(fā)婦科腫瘤發(fā)生風(fēng)險。中醫(yī)學(xué)認為本病的發(fā)生與腎氣盛衰有關(guān)，以腎陰虛證為常見證型，治療應(yīng)以補陰益腎為主。袁先平[2]研究報道發(fā)現(xiàn)卵巢早衰腎陰虛證患者以滋陰益腎湯聯(lián)合芬嗎通治療可通過改善雌激素水平達到較好的治療效果。本研究針對近年來收治的卵巢功能早衰患者以補陰益腎方聯(lián)合芬嗎通治療，在調(diào)節(jié)患者雌激素水平的基礎(chǔ)上還能改善卵巢儲備功能及子宮內(nèi)膜厚度，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準符合《實用婦科內(nèi)分泌學(xué)》[3]中卵巢功能早衰診斷標準。閉經(jīng)時間≥4 個月，兩次間隔1 個月以上，或漸進性出現(xiàn)經(jīng)量減少、月經(jīng)紊亂；血清卵泡刺激素（FSH）有2 次或以上＞40 mIU/L，黃體生成素（LH）＞30 mIU/L；臨床有生殖器萎縮、潮熱、盜汗、記憶力減退、煩躁易怒、睡眠不佳等圍絕經(jīng)期表現(xiàn)；經(jīng)腹部B 超檢查可見雙側(cè)卵巢無卵泡或卵泡數(shù)目少。

1.2 辨證標準符合《中醫(yī)婦科學(xué)》[4]中月經(jīng)不調(diào)診斷標準，屬腎陰虛證。主癥：月經(jīng)紊亂，量少或閉經(jīng)，腰痛酸軟無力；次癥：潮熱盜汗，手足心熱，頭暈耳鳴，心煩少寐；舌脈象：舌質(zhì)紅，苔少，脈細數(shù)。主癥必備+次癥2 項以上，并結(jié)合舌脈象可辨證為腎陰虛證。

1.3 納入標準符合卵巢功能早衰診斷標準及腎陰虛辨證標準；年齡20～40 歲；患者對研究知情并簽署知情同意書。

1.4 排除標準有生殖器惡性病變；有子宮及附件切除史；近1 個月內(nèi)服用過激素類藥物；合并肝腎功能異常、免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)及心腦血管疾??；存在精神類疾病；妊娠或哺乳期婦女；未遵醫(yī)囑用藥或中途退出研究。

1.5 一般資料選取2018 年7 月—2022 年7 月濮陽市婦幼保健院收治的168 例卵巢功能早衰患者，按隨機數(shù)字表法分為研究組與對照組各84 例。研究組年齡20～38 歲，平均（28.76±8.52）歲；病程3～24 個月，平均（15.60±4.18）個月。對照組年齡22～40 歲，平均（29.30±8.42）歲；病程3～28 個月，平均（16.35±5.06）個月。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組給予芬嗎通（荷蘭AbbottBiologicals B.V.，國藥準字H20150345）治療，餐后30 min 服用，每次1 片，每天1 次。以28 d 為1 個療程，連續(xù)治療3 個療程。

2.2 研究組在對照組基礎(chǔ)上給予中藥補陰益腎方治療。處方：北沙參15 g，熟地黃12 g，山茱萸、菟絲子、茯苓、當歸、白芍、沙苑子、川芎、香附各10 g，白術(shù)8 g，枸杞子6 g。取800 mL 清水浸泡30 min 后，大火煎煮至沸騰后文火煎煮30 min，取藥汁200 mL，再加800 mL 清水，煎煮30 min 取汁200 mL，共400 mL，分早、晚2 次服用，每天1 劑。以28 d 為1 個療程，連續(xù)治療3 個療程（經(jīng)期停藥）。

3 觀察指標與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標①臨床療效。治療3 個療程后根據(jù)療效判定標準比較2 組臨床療效。②中醫(yī)證候積分。于治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]進行中醫(yī)證候量化評分，評估內(nèi)容和評分標準見表1，中醫(yī)證候總積分=主癥積分+次癥積分，療效指數(shù)（以尼莫地平法計算）=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。③血清分析。取患者治療前后空腹外周靜脈血5 mL，備2 份，進行離心處理，參數(shù)設(shè)定：離心轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑15 cm，處理10 min，分離血清置于-80 ℃環(huán)境下待測，采用i2000 型化學(xué)發(fā)光分析儀檢測FSH、LH、雌二醇（E2）和抗繆勒管激素（AMH）水平，儀器及配套試劑由美國雅培公司提供。④子宮情況。于治療前后月經(jīng)周期后經(jīng)彩色多普勒超聲診斷儀（上海阿洛卡醫(yī)用儀器有限公司，型號：SSC-400 型）測量患者子宮內(nèi)膜厚度，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定抑制素B（INHB）水平，試劑盒由上海繼錦化學(xué)科技有限公司提供。

表1 中醫(yī)證候量化評分標準

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析處理。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準治愈：癥狀體征基本消失，月經(jīng)周期、經(jīng)量恢復(fù)正常，療效指數(shù)≥95%，性激素水平正常，B 超檢查示子宮內(nèi)膜增加，排卵正常；顯效：癥狀體征明顯改善，3 個月內(nèi)月經(jīng)來潮≥1 次，70%≤療效指數(shù)＜95%，性激素水平、子宮內(nèi)膜明顯改善，偶有排卵；有效：癥狀體征有所緩解，3 個月內(nèi)月經(jīng)來潮1 次，經(jīng)量少，30%≤療效指數(shù)＜70%，性激素水平和子宮內(nèi)膜厚度有所改善；無效：癥狀及體征無改善，未出現(xiàn)月經(jīng)，療效指數(shù)＜30%，性激素、子宮內(nèi)膜厚度無改善[5]。

4.2 2 組臨床療效比較見表2。觀察組臨床療效總有效率為90.48%，對照組為79.76%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表3。治療前，2 組中醫(yī)證候主癥、次癥及總積分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候主癥、次癥及總積分均較治療前下降（P＜0.05），研究組上述3 項指標值均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

表3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后性激素水平比較見表4。治療前，2 組FSH、LH、E2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組FSH、LH 水平均較治療前下降（P＜0.05），E2水平均較治療前上升（P＜0.05）；研究組FSH、LH 水平均低于對照組（P＜0.05），E2水平高于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后性激素水平比較（±s）

表4 2 組治療前后性激素水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、卵巢儲存功能比較見表5。治療前，2 組INHB、AMH 水平、子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組INHB、AMH 水平、子宮內(nèi)膜厚度均較治療前升高（P＜0.05），研究組上述3 項指標值均高于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、卵巢儲存功能比較（±s）

表5 2 組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、卵巢儲存功能比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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5 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，卵巢功能早衰的發(fā)病機制尚不完全清楚，多與藥源性因素、遺傳、感染、自身免疫性疾病等多方面因素有關(guān)[6]。目前，臨床治療本病尚無特效藥物，多采取人工激素替代療法。芬嗎通作為一種激素類藥物，是一種含E2和雌二醇地屈孕酮成分的復(fù)方制劑，該藥物治療卵巢功能早衰可促進撤退性出血持續(xù)規(guī)律性，對性腺萎縮情況的發(fā)生具有預(yù)防作用，同時可促FSH 水平降低，使內(nèi)源性FSH 卵泡的敏感程度恢復(fù)，進而對卵泡發(fā)育和排出有促進作用[7]。但由于本病發(fā)病機制較復(fù)雜，單純使用芬嗎通難以達到理想效果。

卵巢功能早衰歸屬于中醫(yī)不孕、月經(jīng)不調(diào)等范疇。中醫(yī)學(xué)認為本病的發(fā)生與腎有密切關(guān)系。腎虛為本病的發(fā)病機制，以腎陰虛證為常見證型。腎為先天之本，藏精而主生殖，腎氣盛則腎精充足，腎陰虧虛則機體陰陽失衡，腎精不足，氣血不通，精虧血少，經(jīng)血無源，血海不能按時滿溢，而致月經(jīng)后期、量少甚至閉經(jīng)。故臨床治療應(yīng)遵循滋補腎陰的原則。本研究所用補陰益腎方為濮陽市婦幼保健院近年來治療月經(jīng)不調(diào)腎陰虛證的經(jīng)驗方，方中熟地黃有補血滋陰、益精填髓之功；菟絲子有補腎益精作用，配伍熟地黃可達到腎之陰陽雙補；山萸肉有養(yǎng)精血、溫補腎陽、潤養(yǎng)肝腎之陰功效，可達到平補陰陽效果；熟地黃、菟絲子、山萸肉為方中君藥，可達到補腎填精、益氣養(yǎng)血之效；北沙參有滋陰、養(yǎng)血、生津以柔肝功效；白術(shù)、茯苓有健脾益氣作用；川芎有活血祛瘀、行氣止痛之功；當歸有活血化瘀、調(diào)經(jīng)止痛功效；白芍有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)作用；上述諸藥為方中臣藥，有養(yǎng)血活血、益氣健脾之功；沙苑子有補肝益腎、固精功效，適用于治療腎虛所致的腰膝酸痛；枸杞子有補腎、滋腎作用；沙苑子與枸杞子配伍有補腎、養(yǎng)肝、益精功效，為方中佐藥；香附可行氣調(diào)經(jīng)，為方中使藥。諸藥合用有滋陰補腎、填補精血、活化瘀血、行氣調(diào)經(jīng)功效。本研究觀察顯示，研究組治療總有效率優(yōu)于對照組，且研究組中醫(yī)證候積分均低于對照組，可見補陰益腎方聯(lián)合芬嗎通治療卵巢功能早衰，可進一步提升臨床療效，改善患者癥狀體征。

經(jīng)筆者臨床研究發(fā)現(xiàn)，卵巢功能早衰患者長期存在性激素水平失衡現(xiàn)象，性激素指標FSH、LH、E2均為評估卵巢功能的重要指標。其中血清FSH、LH 為腺垂體促性腺細胞所分泌的促性腺激素，是關(guān)系卵泡發(fā)育的重要指標，且對E2水平具有調(diào)節(jié)作用；血清E2主要由卵泡、黃體生成，關(guān)系著卵泡大小、個數(shù)，當卵泡數(shù)量減少時E2水平隨之降低，而E2處于低水平時，在下丘腦-垂體-卵巢生殖軸反饋作用下，對垂體分泌FSH 具有促進作用，而導(dǎo)致FSH 水平上升[8]。孫娜等[9]研究表明，卵巢功能早衰嚴重影響卵巢儲備功能。因卵巢儲備功能與原始卵泡池大小有關(guān)，而AMH 為小竇狀卵泡和竇前卵泡所分泌的激素，可用于評估卵泡發(fā)育情況。當卵巢儲備功能下降時，AMH 水平會隨之降低，與其他卵巢功能標志物相比，能更準確地反映卵巢功能；INHB可負反饋調(diào)節(jié)FSH 的分泌水平，INHB 水平降低則提示卵泡數(shù)量減少和卵巢老化，而AMH 對始基卵泡募集具有抑制作用，可防止其過早消耗，故檢測INHB水平可用于評估卵巢儲備功能。此外，黃結(jié)容等[10]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢早衰患者子宮內(nèi)膜厚度也存在異常，嚴重影響患者卵巢功能?，F(xiàn)代藥理研究表明，熟地黃可提高雌孕激素受體水平，有利于恢復(fù)卵巢功能[11]；當歸含當歸酮、當歸內(nèi)酯等成分，有改善激素分泌紊亂，增加卵巢血流量，改善微循環(huán)，保護卵巢和促進子宮內(nèi)膜增厚作用[12]；菟絲子有雌激素樣活性，對下丘腦－垂體的促性腺機能有促進作用，且能增強卵巢功能和誘發(fā)排卵[13]；枸杞子含枸杞多糖及多種微量元素、氨基酸，有增強免疫力及調(diào)節(jié)激素分泌的作用[14]。本研究數(shù)據(jù)分析可見，研究組治療后FSH、LH 水平均低于對照組，E2水平高于對照組，同時研究組卵巢儲備功能指標INHB、AMH 水平均高于對照組，子宮內(nèi)膜厚度大于對照組，表明補陰益腎方聯(lián)合芬嗎通治療卵巢功能早衰在調(diào)節(jié)性激素水平方面作用突出，并能改善患者卵巢儲備功能，增加子宮內(nèi)膜厚度。

綜上所述，補陰益腎方聯(lián)合芬嗎通治療卵巢功能早衰，可提升臨床療效，緩解患者癥狀體征，且在改善性激素水平、卵巢儲備功能及子宮內(nèi)膜厚度方面效果突出。