益腎泄?jié)峄钛铰?lián)合前列地爾治療糖尿病腎病臨床研究

褚桂克，劉華朋，周倩

1. 南陽市中心醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，河南 南陽 473000；2. 南陽市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 南陽473000

糖尿病腎?。―KD）是因長期糖尿病累及腎臟導(dǎo)致的腎臟微血管并發(fā)癥，在病變的早期主要表現(xiàn)為腎小球高濾過，隨著病情的進(jìn)展逐漸出現(xiàn)微量蛋白尿（mAlb），繼而發(fā)展為大量蛋白尿，最終進(jìn)展為腎小球?yàn)V過率（GFR）下降。DKD 是糖尿病的常見并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確，普遍認(rèn)為DKD 的發(fā)生及發(fā)展涉及腎小球血流動力學(xué)改變、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）過度活躍、氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥、遺傳因素、線粒體功能障礙等多個機(jī)制[1]。目前，尚無針對DKD 的全國性流行病學(xué)調(diào)查研究，但根據(jù)近幾年一些區(qū)域性研究結(jié)果顯示，目前DKD 已超過慢性腎小球腎炎成為我國慢性腎臟病的主要病因，而在我國近20 年來的終末期腎病病因統(tǒng)計數(shù)據(jù)中，DKD 構(gòu)成比例呈現(xiàn)出逐年攀升的態(tài)勢[2]。DKD 患者往往合并有其他糖尿病血管并發(fā)癥，更容易出現(xiàn)心血管疾?。–VD）及死亡。對DKD患者進(jìn)行早期有效的防治對于延緩患者病情進(jìn)展，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，及后期終末期腎病的防治具有積極意義。目前，針對DKD 的治療藥物總體可根據(jù)有無降糖作用分為兩大類，第一類藥物主要在降糖基礎(chǔ)上同時兼具腎臟保護(hù)作用，第二類藥物本身并無降糖作用，主要通過相應(yīng)機(jī)制保護(hù)患者腎臟，減少腎臟損害[3]。這些綜合手段在延緩DKD 病情進(jìn)展方面發(fā)揮了巨大作用，但仍有部分患者最終仍難以避免發(fā)展為終末期腎病而不得不接受腎臟替代治療。DKD 歸屬于中醫(yī)學(xué)消渴、水腫范疇。益腎泄?jié)峄钛骄哂幸婺I固本、活血泄?jié)嶂?。本研究觀察益腎泄?jié)峄钛铰?lián)合前列地爾治療DKD 的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》[4]DKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)。有較長的糖尿病史（一般至少5 年才出現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)，微量白蛋白尿＞10 年才出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿）；尿中出現(xiàn)微量白蛋白或尿蛋白陽性，并可排除高血壓或其他腎臟疾病。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》[5]中腎氣虧虛、濕濁血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：腰膝酸軟，神疲乏力，下肢或周身浮腫，小便頻數(shù)或清長，或少尿，或渾濁如脂膏，脘腹脹滿，納呆。次癥：肢體重著，頭重如裹，肢體麻痛，胸悶如窒而痛。舌脈：舌淡，苔膩，或有瘀斑；脈細(xì)弱無力，或細(xì)澀。主癥須滿足任意2 項(xiàng)，次癥滿足任意1 項(xiàng)，結(jié)合舌脈即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合以上診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)；參照Mogensen 分期標(biāo)準(zhǔn)，分期為Ⅰ～Ⅲ期；年齡＜70 歲；臨床資料完整，依從性良好；患方如實(shí)掌握研究方案具體內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)急性腎衰竭需進(jìn)行血液透析；因其他病因如腎小球腎炎、腎小管間質(zhì)病變等所致腎臟損害；合并急性心力衰竭或其他重要臟器器質(zhì)性病變或功能障礙；合并糖尿病急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒、高滲性昏迷等危及生命；合并有嚴(yán)重感染性疾病而難以控制；出血性風(fēng)險較大；合并免疫缺系統(tǒng)疾病；有智力、認(rèn)知、精神障礙；妊娠或哺乳期婦女。

1.5 一般資料選取2019 年6 月—2022 年6 月南陽市中心醫(yī)院收治的82 例DKD 患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與觀察組各41 例。對照組男23 例，女18 例；平均年齡（54.14±3.75）歲；平均體質(zhì)量（64.42±4.63）kg；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）25.98±2.72；平均糖尿病病程（4.86±1.15）年；平均DKD 病程（2.25±0.39）年；平均糖化血紅蛋白（8.26±1.21）%；Mogensen 分期：Ⅰ期14 例，Ⅱ期20 例，Ⅲ期7 例。觀察組男22 例，女19 例；平均年齡（53.75±3.92）歲；平均體質(zhì)量（65.14±4.79）kg；平均BMI 26.05±2.69；平均糖尿病病程（4.69±1.20）年；平均DKD 病程（2.17±0.44）年；平均糖化血紅蛋白（8.21±1.35）%；Mogensen 分期：Ⅰ期12 例，Ⅱ期21 例，Ⅲ期8 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2 組均參照《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國指南》[4]給予規(guī)范化治療。根據(jù)患者血糖具體數(shù)值及其他基本情況使用胰島素制劑或口服降糖藥物，根據(jù)患者具體情況選用鈣離子拮抗劑或利尿劑等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類降壓藥物、降脂等基礎(chǔ)治療，指導(dǎo)患者合理膳食。

2.1 對照組口服羥苯磺酸鈣（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030089，規(guī)格：0.25 g），每天3 次，每次0.5 g。治療8 周。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上予以益腎泄?jié)峄钛铰?lián)合前列地爾注射液治療。將前列地爾注射液（北京泰德制藥股份，國藥準(zhǔn)字H20103702，規(guī)格：10 μg）20 μg 加入100 mL 0.9%的氯化鈉注射液中靜脈滴注，連用2 周。益腎泄?jié)峄钛教幏剑菏斓攸S、山茱萸、山藥各18 g，白扁豆、茯苓、砂仁、陳皮各10 g，薏苡仁、蒼術(shù)各15 g，丹參20 g，紅花、地龍各10 g，炙甘草6 g。上藥由南陽市中心醫(yī)院制劑室提供，每天1 劑，水煎取汁200 mL，分早晚2 次溫服。連續(xù)服用8 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①蛋白尿及腎功能指標(biāo)。采用免疫熒光法檢測治療前后2 組24 小時尿蛋白定量（24 hPRO）、mAlb、β2-微球蛋白（β2-MG）及胱抑素C（CysC）水平。②血液流變學(xué)指標(biāo)。采集2 組治療前后空腹靜脈血，采用旋轉(zhuǎn)法檢測計算2 組全血高切黏度（ηbH）、全血低切黏度（ηbL）、血漿黏度（ηp）、紅細(xì)胞聚集指數(shù)（AI）指標(biāo)，利用公式η＝τ/γ，計算出被測液體的黏度（式中η 為黏度、τ 為切應(yīng)力、γ 為切變率）。③采集2 組治療前后空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）水平。④臨床療效。治療8 周后評價2 組臨床療效。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用成組t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》[6]擬定。顯效：臨床癥狀基本消失，尿白蛋白排泄率（UAER）正?；蛳陆?0%以上，血糖水平下降30%或恢復(fù)正常。有效：臨床癥狀較前好轉(zhuǎn)，UAER、血糖水平有所改善，但不足顯效標(biāo)準(zhǔn)。無效：臨床癥狀無改善或加重，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無變化或升高?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后觀察組總有效率92.68%，高于對照組73.17%（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例

4.3 2 組治療前后24 hPRO、mAlb、β2-MG、CysC 水平比較見表2。治療前，2 組24 hPRO、mAlb、β2-MG、CysC 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組上述指標(biāo)均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后24 hPRO、mAlb、β2-MG、CysC 水平比較（±s）

表2 2 組治療前后24 hPRO、mAlb、β2-MG、CysC 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后ηbH、ηbL、ηp 及AI 水平比較見表3。治療前，2 組ηbH、ηbL、ηp、AI 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組上述指標(biāo)均降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后ηbH、ηbL、ηp 及AI 水平比較（±s）

表3 2 組治療前后ηbH、ηbL、ηp 及AI 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后血清MMP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1 比較見表4。治療前，2 組血清MMP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組血清MMP-9、MMP-9/TIMP-1 均升高（P＜0.05），TIMP-1 下降（P＜0.05），且觀察組血清MMP-9、MMP-9/TIMP-1 均高于對照組（P＜0.05），TIMP-1 低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后血清MMP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1 比較（±s）

表4 2 組治療前后血清MMP-9、TIMP-1、MMP-9/TIMP-1 比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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5 討論

糖尿病以全身血管病變?yōu)椴±砘A(chǔ)，可導(dǎo)致多器官及系統(tǒng)功能障礙。DKD 是糖尿病造成的諸多靶器官損傷中后果較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，已逐漸成為我國終末期腎病的首要原因。DKD 病變涉及多系統(tǒng)、多方面因素均會影響其疾病預(yù)后，單純的血糖管理無法使患者最大獲益。臨床上，更強(qiáng)調(diào)對患者進(jìn)行多危險因素的綜合防治。近十多年來，一些新型抗高血糖藥物如鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑被運(yùn)用于臨床，這些藥物通過各種途徑發(fā)揮了多效性抗炎、抗氧化特性。但無論何種藥物，均只能延緩臨床蛋白尿期的DKD，而無法逆轉(zhuǎn)其病理過程。DKD 的本質(zhì)是一種微血管病變，在其病程進(jìn)展中，通常伴隨血液流變學(xué)異常。受高糖狀態(tài)影響，患者往往血漿滲透壓會出現(xiàn)一定程度升高，繼而紅細(xì)胞脫水及剛性、聚集性增強(qiáng)，與此同時，紅細(xì)胞變形能力會有所下降，血細(xì)胞比容升高，造成血液黏度增加，血流速度減慢，出現(xiàn)微循環(huán)障礙，同時還會損傷血管內(nèi)膜，引起微血管病變[7]。前列地爾對腎臟動靜脈均具有擴(kuò)張作用，能夠抑制血小板聚集，改善血流動力學(xué)狀態(tài)及局部微循環(huán)，從而保護(hù)腎功能[8]。

DKD 歸屬于中醫(yī)學(xué)消渴、水腫范疇。其病機(jī)復(fù)雜，基本病機(jī)無外乎虛、瘀、濕、濁、痰，本虛主要責(zé)之于脾、腎二臟虧虛，標(biāo)實(shí)指瘀、濕、濁、痰，為本虛標(biāo)實(shí)之證，腎虛為本，瘀熱痰阻為標(biāo)[9]。腎氣虧虛、氣陰兩虛，病情遷延不愈，以致陰損及陽，腎虛則不能化氣行水，水液代謝失常，腎虛則不能固攝，則精微物質(zhì)外泄。與此同時，瘀血、痰濕、氣滯、熱結(jié)等病理產(chǎn)物相互膠結(jié)，阻于腎絡(luò)，形成脈絡(luò)瘀阻，精氣不暢，壅而濁阻[10]。治療當(dāng)益腎固本，兼活血泄?jié)?。本研究采用益腎泄?jié)峄钛铰?lián)合前列地爾治療DKD。益腎泄?jié)峄钛街惺斓攸S、山茱萸補(bǔ)腎固精、滋陰養(yǎng)血；山藥健脾益腎，治諸虛百損，療五勞七傷；芡實(shí)除濕健脾、固精益腎，其味甘能補(bǔ)脾，澀可固腎。本方在益腎固精的同時，還用到了利濕瀉濁、活血祛瘀之品，扁豆、茯苓、砂仁、薏苡仁健脾化濕，陳皮、蒼術(shù)理氣健脾、化痰降濁，丹參、紅花、地龍活血化瘀，炙甘草調(diào)和諸藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，熟地黃、山茱萸在減少蛋白尿、抗炎、抗氧化等多方面具有顯著作用，能有效改善腎臟病理損害[11]。山藥具有改善糖脂代謝、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)作用，能夠減輕腎組織氧化損傷及腎小管上皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)受損組織再生[12]。芡實(shí)可調(diào)節(jié)DKD 大鼠腎臟MMP-9、TIMP-1 等細(xì)胞因子表達(dá)，抑制細(xì)胞外基質(zhì)積聚，延緩腎小球硬化，減少蛋白尿[13]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組總有效率高于對照組，2 組24 hPRO、mAlb、β2-MG、CysC 水平均降低，且觀察組低于對照組，提示益腎泄?jié)峄钛铰?lián)合前列地爾在減少DKD 患者蛋白尿、保護(hù)腎功能方面效果顯著，能有效提高臨床療效。MMP-9、TIMP-1 能夠反映腎基底膜膠原代謝狀況，共同調(diào)節(jié)DKD 的膠原代謝，與DKD 進(jìn)展關(guān)系密切，MMP-9/TIMP-1 平衡失調(diào)會加速腎小球硬化進(jìn)展[14]。與正常人群相比，DKD 患者血清TIMP-1 水平顯著升高，MMP-9 水平明顯降低，MMP-9/TIMP-1 比值隨UAER 的增加而降低，伴隨DKD 的進(jìn)展及蛋白尿的加重，人體內(nèi)血清MMP-9 水平及TIMP-1 水平分別呈遞減及遞增趨勢，而MMP-9/TIMP-1 比值也呈遞減趨勢[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清MMP-9 水平高于對照組，TIMP-1 水平低于對照組，提示益腎泄?jié)峄钛铰?lián)合前列地爾可有效調(diào)節(jié)DKD患者血清MMP-9、TIMP-1 表達(dá)，有利于維持MMP-9/TIMP-1 平衡，繼而改善腎小球系膜外基質(zhì)增生，延緩腎小球纖維化及硬化，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。觀察組治療后血液流變學(xué)指標(biāo)均低于對照組，提示益腎泄?jié)峄钛铰?lián)合前列地爾能更好地降低DKD 患者血液高黏狀態(tài)，抑制病情進(jìn)展。

綜上所述，益腎泄?jié)峄钛铰?lián)合前列地爾在減少DKD 患者蛋白尿、保護(hù)腎功能方面效果顯著，臨床療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，其機(jī)制可能與其能有效調(diào)節(jié)MMP-9、TIMP-1 表達(dá)，改善血液流變學(xué)，降低血液高黏狀態(tài)有關(guān)。