抵當湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片治療2型糖尿病臨床研究

王英，陳青，謝歡歡

長興縣中醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江 長興 313100

2 型糖尿病主要是由于自身免疫系統(tǒng)異常、環(huán)境、遺傳等因素引起的胰島素分泌不足，伴隨胰島素抵抗引起的內(nèi)分泌代謝疾病[1]。鹽酸二甲雙胍緩釋片是臨床常用的降糖藥，尤其是對于肥胖或超重的2 型糖尿病患者，其療效較為顯著，但在改善患者腸道微生態(tài)方面應(yīng)用效果不佳[2]。中醫(yī)學(xué)認為患者飲食失節(jié)，消渴日久，傷氣耗陰，致使氣陰兩傷，積熱內(nèi)盛，損傷脾胃，痰瘀型為其主要證型之一，患者氣機郁結(jié)，血行無力，則津停為痰，血滯為瘀，加之痰瘀同氣相求，易互結(jié)為病，治療當以瀉熱化瘀通絡(luò)法為基本原則[3-4]。瀉熱化瘀通絡(luò)法是瀉熱和化瘀通絡(luò)相結(jié)合的一種療法，瀉熱有助于消除患者心火，避免心絡(luò)受損，化瘀通絡(luò)則可促進瘀血消散、脈絡(luò)通暢，抵當湯出自《傷寒雜病論》，具有破血行氣的功效，可對癥治療痰瘀型2 型糖尿病患者[5]。本研究采用抵當湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片治療2 型糖尿病，觀察其療效及對患者腸道微生態(tài)、糖脂代謝的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準符合2017 版中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[6]中2 型糖尿病診斷標準。

1.2 辨證標準符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]中痰瘀型的辨證標準。主癥：脘痞、肢麻、身痛、多痰、肥胖、胸悶；次癥：面色晦暗、口唇青紫、倦怠乏力、納呆嘔惡；舌脈：舌質(zhì)晦暗或有瘀點瘀斑，舌下脈絡(luò)曲張、青紫，舌苔厚膩，脈滑或沉澀。符合主癥任意1 項加次癥1 項，結(jié)合舌脈即可確診。

1.3 納入標準符合上述診斷及辨證標準；治療前30 d 內(nèi)未用過與本病相關(guān)藥物；對本研究知情同意，并簽署知情同意書；病程1 年及以上。

1.4 排除標準伴有糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等糖尿病急性并發(fā)癥；妊娠或者哺乳期婦女；合并嚴重器官功能障礙；患有精神疾病。

1.5 脫落標準依從性較差；中途退出本研究；研究期間使用抗生素、免疫調(diào)節(jié)制劑、微生態(tài)制劑及影響胃腸動力的藥物。

1.6 一般資料選取2020 年1 月—2021 年6 月長興縣中醫(yī)院收治的60 例2 型糖尿病患者作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為對照組及觀察組各30 例。對照組男16 例，女14 例；年齡27～68 歲，平均（46.83±3.32）歲；病程7 個月～3 年，平均（1.71±0.35）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）17～21，平均18.95±0.40。觀察組男19 例，女11 例；年齡26～70 歲，平均（47.41±3.61）歲；病程6 個月～3 年，平均（1.68±0.32）年；BMI 17～22，平均19.21±0.42。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組進行常規(guī)治療聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片（南京億華藥業(yè)有限公司，國藥準字H20040816，規(guī)格：0.5 g）治療，常規(guī)治療包括飲食指導(dǎo)、運動指導(dǎo)，其中飲食指導(dǎo)主要包括增加蔬菜攝入量、減少單糖的攝入量，脂肪攝入量＜總熱量的30%等；運動指導(dǎo)：每天至少進行30 min 有氧運動和阻力鍛煉。鹽酸二甲雙胍緩釋片口服，每次0.5 g，每天3 次。

2.2 觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用抵當湯進行治療。處方：法半夏、水蛭各6 g，陳皮、桃仁各10 g，生白術(shù)12 g，茯苓20 g。水煎，每天1 劑，早、晚溫服，每次150 mL。

2 組均治療8 周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標①臨床療效。②中醫(yī)證候積分。于治療前及治療8 周后，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]中的相關(guān)標準對患者中醫(yī)證候積分進行評估，包括神疲乏力、煩躁易怒、口苦咽干、舌紅苔黃，總分均為0～3 分，得分越高代表患者中醫(yī)癥狀越嚴重。③糖脂代謝情況。于治療前及治療8 周后，采用全自動生化分析儀（羅氏公司）對2 組空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（P2hBG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹胰島素水平進行檢測，血清制備方法為：抽取5 mL 患者靜脈血離心（3 500 r/min，10 min，離心半徑：10 cm）收集血清。根據(jù)公式計算患者胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），計算公式為：HOMA-IR=FBG×空腹胰島素/22.5，其中FBG 的單位是mmol/L，空腹胰島素是μU/mL，系數(shù)22.5 是校正因子，指在正常理想個體中5 μU/mL 血漿胰島素，對應(yīng)4.5 mmol/L 的血糖水平。④氧化應(yīng)激指標。于治療前及治療8 周后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清超氧化物歧化酶（SOD）、活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）水平。⑤腸道微生態(tài)。于治療前及治療8 周后，收集2 組自然排泄的糞便，提取總脫氧核糖核酸后進行聚合酶鏈式反應(yīng)擴增及測序，將測序得到的原始數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫進行比對，進行成分分析，統(tǒng)計擬桿菌、雙歧桿菌、柔嫩梭菌、乳酸桿菌、腸球菌、腸桿菌菌落數(shù)。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析處理。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，經(jīng)K-S 法檢驗符合正態(tài)分布采用t檢驗，其中組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準根據(jù)《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[6]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]擬定療效標準。顯效：患者臨床癥狀或體征顯著改善或消失，中醫(yī)證候積分降低率60%以上；有效：患者臨床癥狀或體征改善，中醫(yī)證候積分降低率30%～60%；無效：患者臨床癥狀或體征未改善甚至加重，中醫(yī)證候積分降低率30%以下或升高。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療8 周后，觀察組臨床療效總有效率為93.33%，對照組為73.33%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組神疲乏力、煩躁易怒、口苦咽干、舌紅苔黃中醫(yī)證候積分均較治療前下降（P＜0.05），觀察組上述4 項中醫(yī)證候積分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后糖脂代謝指標比較見表3。治療前，2 組糖脂代謝指標值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清FBG、P2hBG、HOMA-IR、TG 水平均較治療前下降（P＜0.05），血清HDL-C 水平均較治療前升高（P＜0.05）；觀察組FBG、P2hBG、HOMA-IR、TG 水平均低于對照組（P＜0.05），血清HDL-C 水平高于對照組（P＜0.05）。2 組TC 治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2 組治療前后糖脂代謝指標比較（±s）

表3 2 組治療前后糖脂代謝指標比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后氧化應(yīng)激指標比較見表4。治療前，2 組氧化應(yīng)激指標值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清SOD 水平均較治療前升高（P＜0.05），血清ROS、MDA 水平均較治療前下降（P＜0.05）；觀察組SOD 水平高于對照組（P＜0.05），血清ROS、MDA 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后氧化應(yīng)激指標比較（±s）

表4 2 組治療前后氧化應(yīng)激指標比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后腸道菌群比較見表5。治療前，2 組腸道菌群比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組擬桿菌、雙歧桿菌、柔嫩梭菌、乳酸桿菌菌落數(shù)均較治療前升高（P＜0.05），腸球菌、腸桿菌菌落數(shù)均較治療前下降（P＜0.05）；觀察組擬桿菌、雙歧桿菌、柔嫩梭菌、乳酸桿菌菌落數(shù)均高于對照組（P＜0.05），腸球菌、腸桿菌菌落數(shù)均低于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后腸道菌群比較（±s）logN/g

表5 2 組治療前后腸道菌群比較（±s）logN/g

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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5 討論

2 型糖尿病主要是由于胰島細胞功能異常導(dǎo)致胰島素分泌量不足或機體胰島素抵抗所引起，患者臨床主要表現(xiàn)為多飲、多食、多尿、形體消瘦等，可對日常生活工作產(chǎn)生嚴重影響，且隨著疾病進展，其可對患者腎臟、眼睛、外周神經(jīng)、血管等重要器官、組織功能產(chǎn)生嚴重影響，甚至引起殘疾[8-9]。二甲雙胍可通過抑制肝糖原分解而有效控制患者血糖，同時可改善患者機體胰島素抵抗，此外，二甲雙胍還可直接作用于下丘腦調(diào)節(jié)脂肪-腦軸，促進患者機體產(chǎn)生飽腹感，抑制食欲，減少患者飲食攝入，進一步控制患者血糖，因此其在降低2 型糖尿病患者血糖方面具有一定的應(yīng)用效果，可在一定程度上控制患者體質(zhì)量，但其在改善患者臨床癥狀、腸道微生態(tài)等方面應(yīng)用效果不佳[10-11]。

中醫(yī)學(xué)認為2 型糖尿病病因病機主要在于患者長期食肥甘之物，且懶于勞作，或七情內(nèi)傷、調(diào)攝適當，引起脾失健運，水谷化生不利，凝聚成濕，痰濁內(nèi)生，痰瘀是互結(jié)相生、相互促進的[12]。《金匱要略注》中指出“五臟六腑之血，全賴脾氣統(tǒng)攝”，2 型糖尿病患者由于脾失健運，脾氣固攝乏力，致使血失統(tǒng)攝，溢于脈外，為離經(jīng)之血，停積體內(nèi)則成瘀血，同時脾也是生痰之源，患者脾胃內(nèi)傷，運化失職，水反為濕，谷反為滯，津液不行，聚而成痰，因此脾失健運是痰瘀型2 型糖尿病患者主要病因病機[13-14]。而瀉熱化瘀通絡(luò)法指導(dǎo)下的抵當湯中，水蛭、桃仁破血行瘀，活血通絡(luò)；陳皮可理氣健脾，調(diào)中化痰；法半夏溫化痰飲，和胃消痞；生白術(shù)補氣健脾，燥濕利水；茯苓健脾利濕；諸藥聯(lián)合，共奏活血通絡(luò)、健脾利濕、化痰消瘀之功效，可使清濁之氣各行其道，復(fù)氣機之升降[15-16]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療8 周后總有效率高于對照組，神疲乏力、煩躁易怒、口苦咽干、舌紅苔黃中醫(yī)證候積分均低于對照組，進一步說明抵當湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片可改善2 型糖尿病患者中醫(yī)證候，其療效較好，可有效控制患者病情。

糖脂代謝異常是糖尿病患者主要病理表現(xiàn)之一，同時患者機體存在持續(xù)性的慢性炎癥反應(yīng)可加重機體氧化應(yīng)激，促進患者病情進展，而腸道微生態(tài)紊亂與糖尿病、高血壓、肥胖等多種慢性病的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切[17]。腸道菌群與宿主機體糖脂代謝、能量吸收、免疫調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)等過程關(guān)系密切，2 型糖尿病發(fā)生和發(fā)展過程中，腸道免疫功能受損可引起腸道菌群失調(diào)紊亂，腸壁屏障功能受損，腸腔內(nèi)脂多糖的濃度升高并釋放入血，激活內(nèi)皮細胞/巨噬細胞的內(nèi)毒素信號途徑，引起炎性因子大量釋放，加重機體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，同時導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥，加重患者機體胰島素抵抗，促進病情進展[18-19]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療8 周后血清FBG、P2hBG、HOMA-IR、TG、ROS、MDA 水平及腸球菌、腸桿菌菌落數(shù)均低于對照組，血清HDL-C、SOD 水平及擬桿菌、雙歧桿菌、柔嫩梭菌、乳酸桿菌菌落數(shù)均高于對照組，說明抵當湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片可改善2 型糖尿病患者糖脂代謝，降低機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，水蛭具有較強的抗凝血作用，可有效促進機體血液循環(huán)而改善機體代謝，促進炎性因子吸收而發(fā)揮其抗炎作用，進而降低機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時其可有效促進血脂降低；桃仁可擴張血管，抑制血小板的聚集，可調(diào)節(jié)腸道功能，潤滑腸道，同時具有良好的抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用；生白術(shù)可調(diào)節(jié)胃腸道功能，促進營養(yǎng)物質(zhì)吸收[20-21]。

綜上，抵當湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片可有效緩解2 型糖尿病患者臨床癥狀，改善糖脂代謝及腸道微生態(tài)，降低機體氧化應(yīng)激反應(yīng)。