抵當湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片治療2型糖尿病臨床研究

王英，陳青，謝歡歡

長興縣中醫(yī)院內分泌科，浙江 長興 313100

2 型糖尿病主要是由于自身免疫系統(tǒng)異常、環(huán)境、遺傳等因素引起的胰島素分泌不足，伴隨胰島素抵抗引起的內分泌代謝疾病[1]。鹽酸二甲雙胍緩釋片是臨床常用的降糖藥，尤其是對于肥胖或超重的2 型糖尿病患者，其療效較為顯著，但在改善患者腸道微生態(tài)方面應用效果不佳[2]。中醫(yī)學認為患者飲食失節(jié)，消渴日久，傷氣耗陰，致使氣陰兩傷，積熱內盛，損傷脾胃，痰瘀型為其主要證型之一，患者氣機郁結，血行無力，則津停為痰，血滯為瘀，加之痰瘀同氣相求，易互結為病，治療當以瀉熱化瘀通絡法為基本原則[3-4]。瀉熱化瘀通絡法是瀉熱和化瘀通絡相結合的一種療法，瀉熱有助于消除患者心火，避免心絡受損，化瘀通絡則可促進瘀血消散、脈絡通暢，抵當湯出自《傷寒雜病論》，具有破血行氣的功效，可對癥治療痰瘀型2 型糖尿病患者[5]。本研究采用抵當湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片治療2 型糖尿病，觀察其療效及對患者腸道微生態(tài)、糖脂代謝的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準符合2017 版中華醫(yī)學會糖尿病學分會《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[6]中2 型糖尿病診斷標準。

1.2 辨證標準符合《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]中痰瘀型的辨證標準。主癥：脘痞、肢麻、身痛、多痰、肥胖、胸悶；次癥：面色晦暗、口唇青紫、倦怠乏力、納呆嘔惡；舌脈：舌質晦暗或有瘀點瘀斑，舌下脈絡曲張、青紫，舌苔厚膩，脈滑或沉澀。符合主癥任意1 項加次癥1 項，結合舌脈即可確診。

1.3 納入標準符合上述診斷及辨證標準；治療前30 d 內未用過與本病相關藥物；對本研究知情同意，并簽署知情同意書；病程1 年及以上。

1.4 排除標準伴有糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等糖尿病急性并發(fā)癥；妊娠或者哺乳期婦女；合并嚴重器官功能障礙；患有精神疾病。

1.5 脫落標準依從性較差；中途退出本研究；研究期間使用抗生素、免疫調節(jié)制劑、微生態(tài)制劑及影響胃腸動力的藥物。

1.6 一般資料選取2020 年1 月—2021 年6 月長興縣中醫(yī)院收治的60 例2 型糖尿病患者作為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為對照組及觀察組各30 例。對照組男16 例，女14 例；年齡27～68 歲，平均（46.83±3.32）歲；病程7 個月～3 年，平均（1.71±0.35）年；體質量指數(shù)（BMI）17～21，平均18.95±0.40。觀察組男19 例，女11 例；年齡26～70 歲，平均（47.41±3.61）歲；病程6 個月～3 年，平均（1.68±0.32）年；BMI 17～22，平均19.21±0.42。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組進行常規(guī)治療聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片（南京億華藥業(yè)有限公司，國藥準字H20040816，規(guī)格：0.5 g）治療，常規(guī)治療包括飲食指導、運動指導，其中飲食指導主要包括增加蔬菜攝入量、減少單糖的攝入量，脂肪攝入量＜總熱量的30%等；運動指導：每天至少進行30 min 有氧運動和阻力鍛煉。鹽酸二甲雙胍緩釋片口服，每次0.5 g，每天3 次。

2.2 觀察組在對照組基礎上采用抵當湯進行治療。處方：法半夏、水蛭各6 g，陳皮、桃仁各10 g，生白術12 g，茯苓20 g。水煎，每天1 劑，早、晚溫服，每次150 mL。

2 組均治療8 周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①臨床療效。②中醫(yī)證候積分。于治療前及治療8 周后，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]中的相關標準對患者中醫(yī)證候積分進行評估，包括神疲乏力、煩躁易怒、口苦咽干、舌紅苔黃，總分均為0～3 分，得分越高代表患者中醫(yī)癥狀越嚴重。③糖脂代謝情況。于治療前及治療8 周后，采用全自動生化分析儀（羅氏公司）對2 組空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（P2hBG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、空腹胰島素水平進行檢測，血清制備方法為：抽取5 mL 患者靜脈血離心（3 500 r/min，10 min，離心半徑：10 cm）收集血清。根據(jù)公式計算患者胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），計算公式為：HOMA-IR=FBG×空腹胰島素/22.5，其中FBG 的單位是mmol/L，空腹胰島素是μU/mL，系數(shù)22.5 是校正因子，指在正常理想個體中5 μU/mL 血漿胰島素，對應4.5 mmol/L 的血糖水平。④氧化應激指標。于治療前及治療8 周后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清超氧化物歧化酶（SOD）、活性氧（ROS）、丙二醛（MDA）水平。⑤腸道微生態(tài)。于治療前及治療8 周后，收集2 組自然排泄的糞便，提取總脫氧核糖核酸后進行聚合酶鏈式反應擴增及測序，將測序得到的原始數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)庫進行比對，進行成分分析，統(tǒng)計擬桿菌、雙歧桿菌、柔嫩梭菌、乳酸桿菌、腸球菌、腸桿菌菌落數(shù)。

3.2 統(tǒng)計學方法應用SPSS21.0 統(tǒng)計學軟件進行分析處理。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，經(jīng)K-S 法檢驗符合正態(tài)分布采用t檢驗，其中組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結果

4.1 療效標準根據(jù)《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[6]、《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]擬定療效標準。顯效：患者臨床癥狀或體征顯著改善或消失，中醫(yī)證候積分降低率60%以上；有效：患者臨床癥狀或體征改善，中醫(yī)證候積分降低率30%～60%；無效：患者臨床癥狀或體征未改善甚至加重，中醫(yī)證候積分降低率30%以下或升高。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療8 周后，觀察組臨床療效總有效率為93.33%，對照組為73.33%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2 組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組神疲乏力、煩躁易怒、口苦咽干、舌紅苔黃中醫(yī)證候積分均較治療前下降（P＜0.05），觀察組上述4 項中醫(yī)證候積分均低于對照組（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.4 2 組治療前后糖脂代謝指標比較見表3。治療前，2 組糖脂代謝指標值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清FBG、P2hBG、HOMA-IR、TG 水平均較治療前下降（P＜0.05），血清HDL-C 水平均較治療前升高（P＜0.05）；觀察組FBG、P2hBG、HOMA-IR、TG 水平均低于對照組（P＜0.05），血清HDL-C 水平高于對照組（P＜0.05）。2 組TC 治療前后比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表3 2 組治療前后糖脂代謝指標比較（±s）

表3 2 組治療前后糖脂代謝指標比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.5 2 組治療前后氧化應激指標比較見表4。治療前，2 組氧化應激指標值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清SOD 水平均較治療前升高（P＜0.05），血清ROS、MDA 水平均較治療前下降（P＜0.05）；觀察組SOD 水平高于對照組（P＜0.05），血清ROS、MDA 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后氧化應激指標比較（±s）

表4 2 組治療前后氧化應激指標比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后腸道菌群比較見表5。治療前，2 組腸道菌群比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組擬桿菌、雙歧桿菌、柔嫩梭菌、乳酸桿菌菌落數(shù)均較治療前升高（P＜0.05），腸球菌、腸桿菌菌落數(shù)均較治療前下降（P＜0.05）；觀察組擬桿菌、雙歧桿菌、柔嫩梭菌、乳酸桿菌菌落數(shù)均高于對照組（P＜0.05），腸球菌、腸桿菌菌落數(shù)均低于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后腸道菌群比較（±s）logN/g

表5 2 組治療前后腸道菌群比較（±s）logN/g

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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5 討論

2 型糖尿病主要是由于胰島細胞功能異常導致胰島素分泌量不足或機體胰島素抵抗所引起，患者臨床主要表現(xiàn)為多飲、多食、多尿、形體消瘦等，可對日常生活工作產(chǎn)生嚴重影響，且隨著疾病進展，其可對患者腎臟、眼睛、外周神經(jīng)、血管等重要器官、組織功能產(chǎn)生嚴重影響，甚至引起殘疾[8-9]。二甲雙胍可通過抑制肝糖原分解而有效控制患者血糖，同時可改善患者機體胰島素抵抗，此外，二甲雙胍還可直接作用于下丘腦調節(jié)脂肪-腦軸，促進患者機體產(chǎn)生飽腹感，抑制食欲，減少患者飲食攝入，進一步控制患者血糖，因此其在降低2 型糖尿病患者血糖方面具有一定的應用效果，可在一定程度上控制患者體質量，但其在改善患者臨床癥狀、腸道微生態(tài)等方面應用效果不佳[10-11]。

中醫(yī)學認為2 型糖尿病病因病機主要在于患者長期食肥甘之物，且懶于勞作，或七情內傷、調攝適當，引起脾失健運，水谷化生不利，凝聚成濕，痰濁內生，痰瘀是互結相生、相互促進的[12]。《金匱要略注》中指出“五臟六腑之血，全賴脾氣統(tǒng)攝”，2 型糖尿病患者由于脾失健運，脾氣固攝乏力，致使血失統(tǒng)攝，溢于脈外，為離經(jīng)之血，停積體內則成瘀血，同時脾也是生痰之源，患者脾胃內傷，運化失職，水反為濕，谷反為滯，津液不行，聚而成痰，因此脾失健運是痰瘀型2 型糖尿病患者主要病因病機[13-14]。而瀉熱化瘀通絡法指導下的抵當湯中，水蛭、桃仁破血行瘀，活血通絡；陳皮可理氣健脾，調中化痰；法半夏溫化痰飲，和胃消痞；生白術補氣健脾，燥濕利水；茯苓健脾利濕；諸藥聯(lián)合，共奏活血通絡、健脾利濕、化痰消瘀之功效，可使清濁之氣各行其道，復氣機之升降[15-16]。本研究結果顯示，觀察組治療8 周后總有效率高于對照組，神疲乏力、煩躁易怒、口苦咽干、舌紅苔黃中醫(yī)證候積分均低于對照組，進一步說明抵當湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片可改善2 型糖尿病患者中醫(yī)證候，其療效較好，可有效控制患者病情。

糖脂代謝異常是糖尿病患者主要病理表現(xiàn)之一，同時患者機體存在持續(xù)性的慢性炎癥反應可加重機體氧化應激，促進患者病情進展，而腸道微生態(tài)紊亂與糖尿病、高血壓、肥胖等多種慢性病的發(fā)生和發(fā)展關系密切[17]。腸道菌群與宿主機體糖脂代謝、能量吸收、免疫調節(jié)、炎性反應等過程關系密切，2 型糖尿病發(fā)生和發(fā)展過程中，腸道免疫功能受損可引起腸道菌群失調紊亂，腸壁屏障功能受損，腸腔內脂多糖的濃度升高并釋放入血，激活內皮細胞/巨噬細胞的內毒素信號途徑，引起炎性因子大量釋放，加重機體炎癥反應和氧化應激，同時導致腸源性內毒素血癥，加重患者機體胰島素抵抗，促進病情進展[18-19]。本研究結果顯示，觀察組治療8 周后血清FBG、P2hBG、HOMA-IR、TG、ROS、MDA 水平及腸球菌、腸桿菌菌落數(shù)均低于對照組，血清HDL-C、SOD 水平及擬桿菌、雙歧桿菌、柔嫩梭菌、乳酸桿菌菌落數(shù)均高于對照組，說明抵當湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片可改善2 型糖尿病患者糖脂代謝，降低機體氧化應激反應，調節(jié)腸道微生態(tài)?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，水蛭具有較強的抗凝血作用，可有效促進機體血液循環(huán)而改善機體代謝，促進炎性因子吸收而發(fā)揮其抗炎作用，進而降低機體氧化應激反應，同時其可有效促進血脂降低；桃仁可擴張血管，抑制血小板的聚集，可調節(jié)腸道功能，潤滑腸道，同時具有良好的抗炎、免疫調節(jié)作用；生白術可調節(jié)胃腸道功能，促進營養(yǎng)物質吸收[20-21]。

綜上，抵當湯聯(lián)合鹽酸二甲雙胍緩釋片可有效緩解2 型糖尿病患者臨床癥狀，改善糖脂代謝及腸道微生態(tài)，降低機體氧化應激反應。