升陽散火湯加味聯(lián)合維生素B2治療惡性腫瘤靶向藥物所致口腔潰瘍臨床研究

王玨，沈悅忠，賴明陽，林勝友

1. 浙江中醫(yī)藥大學附屬杭州市中醫(yī)院腫瘤科，浙江 杭州 310007

2. 杭州師范大學附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，浙江 杭州 310015

3. 浙江中醫(yī)藥大學第三臨床醫(yī)學院，浙江 杭州 310053

4. 浙江省中醫(yī)院腫瘤科，浙江 杭州 310003

近年來，受人口老齡化等影響，惡性腫瘤的發(fā)生率、死亡率呈上升趨勢，嚴重影響患者健康，增加患者經(jīng)濟負擔。靶向藥物是治療惡性腫瘤的主要手段之一，研究發(fā)現(xiàn)靶向藥物治療容易出現(xiàn)口腔潰瘍等不良反應(yīng)，嚴重影響患者生活及患者抗腫瘤依從性[1-3]。臨床采用的維生素、康復(fù)新液等藥物均有促進口腔潰瘍愈合的作用，但起效相對較慢[4]。中醫(yī)認為靶向藥物所致的口腔潰瘍當屬脾氣虧虛、陰火上炎之虛實夾雜證，治療當遵從李東垣先生之火郁發(fā)之、甘溫除熱之法。升陽散火湯加味以升陽散火湯為基礎(chǔ)方結(jié)合臨床經(jīng)驗化裁而來，具有發(fā)散郁火、補中益氣、升舉陽氣、清瀉陰火之功效。本研究使用升陽散火湯加味聯(lián)合維生素B2治療靶向藥物所致的口腔潰瘍，取得顯著療效，結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參考國際抗癌聯(lián)盟的相關(guān)腫瘤診斷標準[5]擬定。病理學和（或）細胞學診斷為惡性腫瘤。符合《實用口腔科學》[6]對口腔潰瘍的診斷。病變部位位于口腔任何部位的黏膜處；臨床表現(xiàn)為口腔黏膜水腫糜爛、白膜形成、潰瘍，伴有疼痛，進食時癥狀加重。

1.2 辨證標準符合脾虛陰火證的辨證標準[7]。神疲乏力，大便溏薄，潮熱，或伴口苦口干，惡心嘔吐，飲食減少，口淡，五心煩熱，舌尖紅，苔薄脈細數(shù)。

1.3 納入標準符合上述診斷、辨證標準，且口腔潰瘍在靶向藥物使用后1 個月以內(nèi)出現(xiàn)；年齡18～75 歲，預(yù)期生存時間3 個月以上；神志清楚，生命體征穩(wěn)定，卡氏功能狀態(tài)（KPS）[8]評分在60 分以上；血常規(guī)、心、肝、腎功能檢查基本正常；能正常交流，智力和精神正常，查體配合，并能完成相關(guān)評估；既往無反復(fù)口腔潰瘍病史；患者本人或親屬同意本試驗，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準靶向藥物使用前曾出現(xiàn)口腔潰瘍；有口咽部接受放射治療史；存在精神或認知障礙；合并有嚴重基礎(chǔ)疾病，可能對療效評價造成干擾；正參與其他臨床試驗，對療效評價存在干擾。

1.5 脫落、剔除標準受試者要求退出本試驗；試驗中途發(fā)生嚴重的藥物不良反應(yīng)或病情加重；受試者依從性差，未按試驗方案規(guī)定治療；受試者無法繼續(xù)進行臨床觀察。

1.6 一般資料選擇2021 年1 月—2022 年1 月浙江中醫(yī)藥大學附屬杭州市中醫(yī)院收治的64 例靶向藥物治療后口腔潰瘍的惡性腫瘤患者為研究對象，按隨機數(shù)字表法分為治療組、對照組各32 例。治療期間，治療組1 例因未規(guī)律服藥，影響療效判斷予以剔除，完成研究31 例。對照組2 例因個人原因自動退出本試驗，完成試驗30 例。治療組男20 例，女11 例；年齡38～75 歲，平均（64.52±11.89）歲，口腔潰瘍病程1～8 d，平均（3.61±1.89）d；肺癌19 例，大腸癌6 例，腎癌2 例，肝癌3 例，卵巢癌1 例。對照組男16 例，女14 例；年齡30～75 歲，平均（63.60±12.05）歲，口腔潰瘍病程1～7 d，平均（3.67±1.43）d；肺癌20 例，大腸癌4 例，腎癌2 例，肝癌1 例，卵巢癌1 例，胰腺癌2 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組給予維生素B2片（華中藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H42020612）口服，每次10 mg，每天3 次，治療14 d。

2.2 治療組在維生素B2口服的同時加用升陽散火湯加味治療。處方： 白芍30 g，柴胡、黨參、葛根、獨活、羌活、蒲公英各15 g，升麻、防風、紫草各9 g，生甘草6 g。上述藥物加水煎煮至200 mL，早晚各服1 次，每次100 mL，治療14 d。

治療期間對患者進行口腔護理的相關(guān)宣教，囑其維持口腔的清潔，避免口腔黏膜的損傷，如使用柔軟的牙刷，不食用辛辣刺激之品；進食后均予0.9%氯化鈉溶液含漱。對于患者疼痛劇烈或者影響經(jīng)口進食的等癥狀較重的患者結(jié)合實際情況予以減量或停用原靶向藥物治療。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①平均潰瘍期。比較2 組平均潰瘍期，即治療期間所有潰瘍存在的時間總和/總的潰瘍個數(shù)[9]。②口腔潰瘍分級。參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)的分度標準[10]對2 組治療前后口腔黏膜潰瘍分級進行判定。將患者口腔潰瘍嚴重程度分為0～Ⅳ度，0 度為口腔黏膜正常，無潰瘍和疼痛；Ⅰ度為口腔黏膜紅腫，伴有輕度疼痛，但能正常飲食；Ⅱ度表現(xiàn)為散在的口腔潰瘍，疼痛更加嚴重，不能正常進食，但能接受半流質(zhì)飲食；Ⅲ度為口腔潰瘍和疼痛均較Ⅱ度更加嚴重，無法進食半流質(zhì)飲食，但能接受流質(zhì)飲食；Ⅳ度表現(xiàn)為口腔潰瘍大片融合，疼痛難忍，不能進食任何飲食。③口腔潰瘍疼痛等級。采用疼痛數(shù)字評分[11]來記錄疼痛情況，范圍從0 分（不痛）到10 分（痛到極點）。疼痛減輕程度=（治療前疼痛數(shù)字評分-治療后疼痛數(shù)字評分）/治療前疼痛數(shù)字評分×100%。采用五級分類法，由未緩解至完全緩解分為0 度（疼痛減輕程度＜1/4）、1 度（1/4≤疼痛減輕程度＜1/2）、2 度（1/2≤疼痛減輕程度＜3/4）、3 度（3/4≤疼痛減輕程度＜100%）、4 度（疼痛消失）[12]。④潰瘍癥狀評分。參考文獻[13]評估2 組前后潰瘍癥狀，包括潰瘍面積、滲出面積、充血面積、水腫面積、潰瘍疼痛、燒灼感，按癥狀的無（0 分）、輕度（3 分）、中度（6 分）、重度（9 分）計分。⑤中醫(yī)證候積分。評估2 組治療前后中醫(yī)證候積分，內(nèi)容包括乏力、神疲懶言、口苦口干、惡心嘔吐、飲食減少、口淡、發(fā)熱、五心煩熱、大便稀溏，按癥狀的無（0 分）、輕度（3 分）、中度（6 分）、重度（9 分）計分，各得分相加為總分。⑥T 細胞亞群、B 細胞及NK 細胞水平。采集患者血液，采用流式細胞術(shù)測定2 組治療前后T 細胞亞群（CD3+、 CD4+、 CD8+、 CD4+/CD8+）、 B 細胞（CD19+）及自然殺傷細胞（CD16+/CD56+）水平。⑦細胞因子指標。采集患者血液，離心取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定2 組治療前后超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）、堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的含量。⑧不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計學方法運用SPSS22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)及組間比較采用配對樣本t檢驗與獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以百分比（%）表示，用χ2檢驗；等級資料比較應(yīng)用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準治療14 d 后，參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》[14]對患者進行療效評價。痊愈：口腔潰瘍完全愈合，無水腫、疼痛和其他局部不適癥狀；有效：口腔潰瘍嚴重程度分級降低，潰瘍個數(shù)及面積均減少，水腫、疼痛和其他局部不適均較治療前減輕；無效：口腔潰瘍分級、個數(shù)、面積及癥狀等較治療前無明顯改變?？傆行?（痊愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

4.2 2 組平均潰瘍期、臨床療效比較治療組平均潰瘍期（2.79±1.59）d，較對照組平均潰瘍期（4.20±1.28）d 縮短（P＜0.05）。治療組總有效率100%，高于對照組80.00%（P＜0.05），見表1。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組治療前后口腔潰瘍分級比較見表2。2 組治療后口腔潰瘍分級輕于治療前（P＜0.05），且治療組治療后口腔潰瘍分級較對照組減輕（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后口腔潰瘍分級比較例

4.4 2 組治療后口腔潰瘍疼痛等級比較見表3。治療后，治療組口腔潰瘍疼痛等級較對照組減輕（P＜0.05）。

4.5 2 組治療前后口腔潰瘍癥狀評分比較見表4。治療前，2 組口腔潰瘍癥狀（潰瘍面積、滲出面積、充血面積、水腫面積、潰瘍疼痛、燒灼感）評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。2 組治療后口腔潰瘍癥狀（潰瘍面積、滲出面積、充血面積、水腫面積、潰瘍疼痛、燒灼感）評分均低于治療前（P＜0.05），且治療組治療后上述各口腔潰瘍癥狀評分均低于對照組（P＜0.05）。

表4 2 組治療前后口腔潰瘍癥狀評分（±s）分

表4 2 組治療前后口腔潰瘍癥狀評分（±s）分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.6 2 組治療前后T 細胞亞群水平比較見表5。治療前，2 組T 細胞亞群水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，治療組CD3+及2 組CD4+水平及CD4+/CD8+均較治療前升高（P＜0.05），CD8+水平降低（P＜0.05）；治療組治療后CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+高于對照組（P＜0.05），CD8+水平低于對照組（P＜0.05）。

表5 2 組治療前后T 細胞亞群水平比較（±s）

表5 2 組治療前后T 細胞亞群水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.7 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、CD16+/CD56+、CD19+水平比較見表6。治療前，2 組中醫(yī)證候積分、CD16+/CD56+、CD19+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組CD19+水平均較治療前升高（P＜0.05），CD16+/CD56+水平及中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05）；治療組治療后CD19+水平高于對照組（P＜0.05），中醫(yī)證候積分、CD16+/CD56+水平低于對照組（P＜0.05）。

表6 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、CD16+/CD56+、CD19+水平比較（±s）

表6 2 組治療前后中醫(yī)證候積分、CD16+/CD56+、CD19+水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.8 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較見表7。治療前，2 組血清炎癥因子（IL-2、IL-6、TNF-α）水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清炎癥因子水平均較治療前降低（P＜0.05），且治療組治療后血清炎癥因子水平均低于對照組（P＜0.05）。

表7 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s） pg/mL

表7 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s） pg/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.9 2 組治療前后血清bFGF、SOD、MDA 水平比較見表8。治療前，2 組血清bFGF、SOD、MDA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清bFGF、SOD 水平均較治療前升高（P＜0.05），MDA 水平降低（P＜0.05），且治療組治療后血清bFGF、SOD 高于對照組（P＜0.05），MDA 水平低于對照組（P＜0.05）。

表8 2 組治療前后血清bFGF、SOD、MDA 水平比較（±s）

表8 2 組治療前后血清bFGF、SOD、MDA 水平比較（±s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

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4.10 不良反應(yīng)2 組均無不良反應(yīng)發(fā)生。

5 討論

口腔潰瘍是靶向藥物治療的常見不良反應(yīng)，其機制可能與口腔細胞代謝與增殖異常、免疫紊亂、表皮生長因子（EGF）減少等有關(guān)[15-17]。中醫(yī)發(fā)現(xiàn)此類口腔潰瘍患者既見潮熱、舌尖紅等火熱之癥，又存在神疲乏力、大便溏薄等脾虛之象，當屬脾氣虧虛、陰火上炎之虛實夾雜證，治療當遵從李東垣先生之火郁發(fā)之、甘溫除熱之法。升陽散火湯為李東垣所創(chuàng)，為火郁發(fā)之、甘溫除熱之法的代表方，方中羌活、獨活、防風等風藥用于發(fā)散郁火；黨參、生甘草辛甘味溫，補益中氣、培固元氣，以扶助患者之脾氣虧虛，制約陰火，并予柴胡、升麻、葛根功在升舉中焦陽氣，兩者合用補中有升，載藥上行；白芍既可清瀉脾火，合生甘草酸甘斂陰，使散中有收不至發(fā)散太過，耗氣傷陰[7]。本研究結(jié)合臨床經(jīng)驗在此經(jīng)典方基礎(chǔ)上加用紫草、蒲公英加強清熱瀉火之效。諸藥聯(lián)用，具有發(fā)散郁火、補中益氣、升舉陽氣、清瀉陰火之功效，使清陽得升，陰火得消。本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組，口腔潰瘍分級、疼痛等級均輕于對照組，平均潰瘍期較對照組縮短，表明聯(lián)用升陽散火湯加味能促進靶向藥物治療后口腔潰瘍的愈合，改善患者癥狀。

靶向藥物具有觸發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)（如T 細胞浸潤及細胞因子的增加）的可能，進而造成口腔黏膜損傷[16，18]。本研究結(jié)果顯示，治療組CD3+、CD4+、CD19+水平及CD4+/CD8+高于對照組，CD16+/CD56+、CD8+水平低于對照組，提示升陽散火湯加味能改善患者的免疫功能。藥理學研究發(fā)現(xiàn)，白芍中的重要活性物質(zhì)白芍總苷在不同濃度、不同劑量下對調(diào)節(jié)T、B 淋巴細胞的增殖、調(diào)節(jié)T 淋巴細胞Th/Ts 亞群的平衡有不同的效果[19]。

IL-2、IL-6、TNF-α 是常見的炎癥因子，研究發(fā)現(xiàn)炎癥會進一步加重口腔潰瘍；bFGF 的表達增加可促進組織、血管、神經(jīng)等的修復(fù)和再生，促進口腔潰瘍愈合[20-23]。研究發(fā)現(xiàn)口腔潰瘍患者往往破壞體內(nèi)氧化和抗氧化平衡，若多種因素導(dǎo)致SOD 的抗氧化能力下降，對于氧自由基的清除減少，其代謝產(chǎn)物MDA 的水平亦會升高[24]。本研究中治療組血清bFGF、SOD 水平高于對照組，血清MDA、炎癥因子水平均低于對照組，提示聯(lián)用升陽散火湯加味能夠降低患者炎癥反應(yīng)，改善患者應(yīng)激反應(yīng)，促進口腔潰瘍的愈合。藥理學研究發(fā)現(xiàn)柴胡中的柴胡皂苷能通過抑制IL-2、IL-6 等炎癥細胞因子的產(chǎn)生起到抗炎作用[25]；一定濃度的白芍總苷可降低機體的IL-2和TNF-α 水平，起到減輕炎癥反應(yīng)的作用[26]；蒲公英中的菊苣酸可通過降低MDA 水平、升高SOD 水平起到抗氧化作用[27]。

綜上所述，升陽散火湯加味聯(lián)合維生素B2治療惡性腫瘤靶向藥物所致口腔潰瘍療效確切，能降低患者炎癥反應(yīng)，提高免疫功能，加快潰瘍愈合，安全性較高。