鹽酸黃連素的制備與應用研究進展

孫振華，王國勝

開發(fā)與應用

鹽酸黃連素的制備與應用研究進展

孫振華1，王國勝2*

（1. 中國中藥控股有限公司, 廣東 佛山 528300； 2. 沈陽化工大學 化學工程學院，遼寧 沈陽 110142）

介紹了鹽酸黃連素的制取技術(shù)，包括天然產(chǎn)物提取技術(shù)和化學合成技術(shù)；介紹了鹽酸黃連素的藥理作用、染色性能、熒光探針、傳感器與電極、衍生物以及納米給藥技術(shù)等方面的研究進展；對化學合成方法的改進、鹽酸黃連素中有關物質(zhì)的確證以及結(jié)構(gòu)特征與應用領域的開發(fā)提出了有益的建議。

鹽酸黃連素；制取技術(shù)；有關物質(zhì)；應用領域

鹽酸黃連素( berberine) ，又名鹽酸小檗堿，是黃色的針狀結(jié)晶，分子式（不含結(jié)晶水）為 C20H18ClNO4，分子量371.8，熔點145 ℃，工業(yè)品含有 2～5個分子結(jié)晶水，可溶于熱水、乙醇，難溶于乙醚、苯。常態(tài)下為淡黃色粉末，加熱失水后為土黃色。鹽酸鹽難溶于水，但易溶于熱水，而硫酸鹽則易溶于水。黃連素是一種季銨型異喹啉類生物堿，且其具有氮三角的化學結(jié)構(gòu)。黃連素是小檗屬植物中提取的一種黃色提取物，最早是在1830 年由 Buchner與 Herberger發(fā)現(xiàn)的[1]。在 19 世紀 20 年代黃連素也被命名為牙買加菜樹苦素和花椒樹脂。而黃連入藥在我國有著悠久的歷史，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》一書中便有收錄，長期以來，中國將其用來抗菌、消炎、止瀉等。目前，發(fā)現(xiàn)其它中藥材如黃柏、關黃柏、古山龍、三顆針、功勞木、白屈菜、伏?；ā⒛咸熘?、金印草、俄勒岡山葡萄、黃藤和樹姜黃等數(shù)十種植物中也含有黃連素。這些植物藥材尤以黃連和黃柏中的含量為高。藥理研究表明，黃連素具有抗菌、降壓、抗心律失常、降血糖等作用。此外，因其具有氮三角的化學結(jié)構(gòu),所以在抗腫瘤方面也顯示了很好的活性。近年來，在糖尿病、心臟病、癌癥、精神疾病、消化道疾病甚至是艾滋病等領域表現(xiàn)出優(yōu)異的療效。

1 制取技術(shù)

1.1 天然產(chǎn)物提取技術(shù)

1.1.1 水溶液浸取溶媒增強技術(shù)

工業(yè)提取黃連素技術(shù)，在繼承傳統(tǒng)的基礎上，采用了水溶液浸取的增強技術(shù)，輔以精制技術(shù)，得到了相對純度的黃連素。水溶液浸取增強技術(shù)包括酸、堿、醇或者酸堿、醇酸或者醇堿耦合等技術(shù)[2-3]，具體以酸溶液浸取技術(shù)為例，將黃連等藥材粉碎，加入含有少量酸的水溶液浸泡，浸出液加生石灰調(diào)節(jié)pH值至11～12，靜置，過濾；濾液中加入10%量的固體氯化鈉，放置，過濾，得到鹽酸小檗堿粗品；將其溶解于熱水，趁熱過濾，濾液加鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至1～2，放置，過濾，得到鹽酸小檗堿；再用蒸餾水洗至中性，干燥，得到鹽酸小檗堿。水溶液浸取增強技術(shù)是根據(jù)黃連等中藥材中所含有的有效成分特點考慮的，即多種生物堿的堿性、多種有機酸性物質(zhì)的酸性、成分的有機物性質(zhì)、熱水溶解性等特點。據(jù)此可知，單一的酸、堿增強浸取方法，一定程度上較之水浸取技術(shù)，在提取率上有所提高，但是成分復雜。而醇增強浸取技術(shù)可以將黃連中的酸性、堿性等有機物均被溶出，比較而言有較高的提取率，但是，同樣浸出物成分復雜。

1.1.2 物理法輔助增強技術(shù)

在水溶液溶媒增強技術(shù)的條件下，利用超聲震蕩技術(shù)的空化作用[4]，可加速物質(zhì)分子的運動頻率和速度，有利于有效成分的溶出；利用微波技術(shù)的微波照射[5]，使植物細胞破裂，同時電磁波的震蕩，都有利于有效成分溶出；利用纖維素酶[6]等具有破壞植物細胞壁的作用，從而使得有效成分的溶出；其它，利用超高壓水射流技術(shù)，超臨界萃取技術(shù),膜萃取技術(shù)等與水溶液浸取技術(shù)的耦合[7-8]，都增強了黃連素提取的效率。利用物理增強技術(shù)對水溶液浸取技術(shù)加以改進，均能提高黃連素產(chǎn)品的提取率，縮短提取時間，但是，同樣存在成分復雜的問題。

用熱水浸取或者煎煮使其中有效成分溶解于水中的技術(shù)是中醫(yī)常用的方法之一，但是，由于成分復雜，這種方法很難得到純的黃連素，也一定程度上影響了療效，這也是中藥飽受詬病的原因之一。

1.2 化學合成技術(shù)

國外最早于20世紀60年代年報道了黃連素化學合成技術(shù)[9]，隨即我國組織有關制藥廠開展黃連素化學合成技術(shù)研究，實現(xiàn)了黃連素的化學合成[10-12]。鹽酸黃連素的化學合成均采用胡椒乙胺的合成，繼而與2,3-二甲氧基苯甲醛反應，繼續(xù)與乙二醛催化環(huán)合制得鹽酸黃連素。

1.2.1 胡椒乙胺

1）黃樟油素

廣西南寧制藥廠[11]，利用廣西的土特產(chǎn)-黃樟油素為原料，經(jīng)過異構(gòu)化、氧化、硝化、還原得到胡椒乙胺，與2,3-二甲氧基苯甲醛經(jīng)過縮合加氫后得到N-2’,3’-二甲氧芐基胡椒乙胺鹽酸鹽（簡稱縮合物鹽酸鹽），繼續(xù)與乙二醛催化環(huán)合生成鹽酸黃連素。

2）胡椒醛

東北制藥總廠[10]，以胡椒醛為原料，經(jīng)過還原、氯化、氰化、加氫還原得到胡椒乙胺，與鄰位香蘭醛甲基化后得到的甲基鄰位香蘭醛經(jīng)過縮合加氫得到縮合物鹽酸鹽，繼續(xù)與乙二醛催化環(huán)合與成鹽反應生成鹽酸黃連素。

3）鄰二氯苯

杭州第一制藥廠試驗室[12]，以氯苯生產(chǎn)的副產(chǎn)物鄰二氯苯為原料，經(jīng)過水解、亞甲基化、氯甲基化、氰化、氨化得到胡椒乙胺，與2,3-二甲氧基苯甲醛經(jīng)過縮合加氫后得到縮合物鹽酸鹽，繼續(xù)與乙二醛催化環(huán)合生成鹽酸黃連素。

4）苯酚

東北制藥總廠[13]，以苯酚為原料，經(jīng)過氯化、催化氧化、次甲基化、氯甲基化、環(huán)氧和水解、脫羧，再經(jīng)氨化、催化加氫得到胡椒乙胺，與2,3-二甲氧基苯甲醛經(jīng)過縮合加氫后得到縮合物鹽酸鹽，繼續(xù)與乙二醛催化環(huán)合生成鹽酸黃連素。

上述四種方法以不同原料化學合成黃連素，標志著我國化學合成鹽酸黃連素的成功，但是，由于黃樟油素和胡椒醛原料不易得，且兩個工藝使用了氰化鈉劇毒物質(zhì)，沒有實現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)，而鄰二氯苯雖然易得，但是由于是副產(chǎn)物，且仍然使用氰化鈉劇毒物質(zhì)，也沒有工業(yè)化。東北制藥總廠以苯酚為原料，雖然原料易得，同時改進了工藝，避開了氰化鈉劇毒物質(zhì)，但是由于工藝復雜，工業(yè)化過程沒被采用。

5）兒茶酚

2001年，東北制藥總廠在以苯酚為原料制備鹽酸黃連素的研究基礎上，以兒茶酚為起始原料，經(jīng)過成環(huán)反應得到胡椒環(huán)、氯氰化反應得胡椒乙腈，經(jīng)縮合、催化、氫化得縮合物鹽酸鹽，經(jīng)環(huán)合反應得黃連素初品，經(jīng)堿化、成鹽等步驟可制得黃連素鹽酸鹽，2004年獲得發(fā)明專利授權(quán)[14]。目前，東北制藥集團股份有限公司是我國鹽酸黃連素生產(chǎn)主流企業(yè)，產(chǎn)品產(chǎn)能每年300 t，少量出口。

西南民族大學[15]，以兒茶酚為原料，與二氯甲烷在堿性條件下進行親核取代，再進行氯甲基化反應、親核取代、水解、脫羧、酰胺化得到3-（3,4-亞甲二氧基苯基）丙酰胺，后經(jīng)霍夫曼重排得黃連素合成中間體3,4-亞甲二氧基苯乙胺（胡椒乙胺），最后縮合、環(huán)合得到鹽酸黃連素。該技術(shù)主要具有避免使用劇毒試劑氰化鈉，且沒有催化加氫等優(yōu)點。

6）胡椒環(huán)

西南民族大學[16]，以1,2-亞甲二氧基苯（胡椒環(huán)）和乙基亞胺為原料，胡椒環(huán)經(jīng)過溴化后的產(chǎn)物與乙基亞胺經(jīng)二碳酸叔丁酯保護得到的產(chǎn)物，在格式試劑作用下，親核開環(huán)，再脫叔丁氧羰基得到胡椒乙胺，最后經(jīng)過縮合、環(huán)合制備得到鹽酸黃連素。該技術(shù)具有合成路線短、收率高等優(yōu)勢，但是，乙基亞胺仍屬于高毒類化合物。

上述研究，重點關注胡椒乙胺的合成中避免使用有毒氰化鈉，對短流程技術(shù)也進行了設計，但是同樣流程復雜，使用另一種高毒物質(zhì)。

1.2.2 2,3-二甲氧基苯甲醛

作為合成鹽酸黃連素的另一個原料，2,3-二甲氧基苯甲醛，是以鄰位香蘭醛為原料，硫酸二甲酯為甲基化試劑，在堿性條件下，以四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑[17]，甲基化合成得到，收率在83%～86%左右。由于硫酸二甲酯的毒性較強，近期以碳酸二甲酯為甲基化試劑的研究有所報道，但是，反應條件苛刻，不易工業(yè)化。

鄰位香蘭素是香蘭素生產(chǎn)的副產(chǎn)物之一，產(chǎn)量很少，目前，香蘭素世界總產(chǎn)量在16 000～20 000 t之間[18-19]，國內(nèi)產(chǎn)能在10 000 t左右，2016年，產(chǎn)量7 000余t，而且分布由14家企業(yè)生產(chǎn)，只有3～5家企業(yè)香蘭素的生產(chǎn)規(guī)模達到2 000～3 000 t/a，作為香蘭素生產(chǎn)的幾種副產(chǎn)物之一的鄰位香蘭素，只有少量幾家企業(yè)能夠提供100～200 t/a的供應，這就給鹽酸黃連素的擴大生產(chǎn)形成了限制，目前，東北制藥集團股份有限公司鹽酸黃連素的產(chǎn)能限制在300 t以內(nèi)，也是不得已而為之。

概括起來，化學合成鹽酸黃連素取決于兩個中間體原料，一個是胡椒乙胺的合成，另一個是2,3-二甲氧基苯甲醛的合成，胡椒乙胺的合成，應該繼續(xù)研究工藝路線簡捷，避開使用有毒氰化鈉等；2,3-二甲氧基苯甲醛的合成，一方面，考慮使用碳酸二甲酯代替有毒的硫酸二甲酯做甲基化試劑，另一方面，以批量工業(yè)產(chǎn)品為原料化學合成2,3-二甲氧基苯甲醛，克服香蘭素生產(chǎn)產(chǎn)能的約束，不失為鹽酸黃連素藥物長期發(fā)展的戰(zhàn)略思考。

1.2.3 縮合與環(huán)合反應

1）縮合加氫

以胡椒乙胺和2,3-二甲氧基苯甲醛經(jīng)過縮合反應得到席夫堿，采用雷尼鎳做催化劑，催化加氫，與鹽酸成鹽得到縮合物鹽酸鹽。雷尼鎳的保存、生產(chǎn)以及儲運都有一定的限制，且易燃，所以，在開展縮合加氫反應機理研究的前提下，合成金屬鎳基催化劑代替雷尼鎳將會對縮合加氫過程的改進有所幫助。

2）催化環(huán)合

以縮合物鹽酸鹽為原料，在催化劑條件下，與乙二醛環(huán)合反應得到黃連素，精制成鹽得到鹽酸黃連素。對于催化環(huán)合反應過程，目前還沒有催化環(huán)合反應機理的研究報道[20]，而且，催化劑不可回收，造成黃連素污水重金屬污染，加大對催化環(huán)合反應機理的研究，制備金屬基催化劑，實現(xiàn)可回收使用將會是未來研究的重點。

2 有關物質(zhì)

2.1 天然產(chǎn)物提取

黃連的根莖含有的化學成分有12種[1,21]，包括小檗堿（berberine）5.56%～7.25%，黃連堿（coptisine），表小檗堿（epiberberine），小檗紅堿（berberrubine），掌葉防已堿（palmatine），非洲防己堿（columbamine），藥根堿（jatrorrhizine），甲基黃連堿（worenine），木蘭花減（magnoflorine），阿魏酸（ferulic acid），黃柏酮（obakunone），黃柏內(nèi)酯（obakulactone）。上述成分，有的已經(jīng)單獨被化學合成，并作為治療藥物得到使用。

2.2 化學合成

中國藥典2015年版對于化學合成的鹽酸黃連素的有關物質(zhì)的要求僅僅是含量小于2%，有關物質(zhì)的種類與成分等沒有規(guī)定，有關物質(zhì)的研究未見報道，結(jié)合2018年我國藥物一致性評價等要求，開展針對鹽酸黃連素藥物有關物質(zhì)的研究是非常必要的。

3 應用領域

黃連素是一種季銨型異喹啉類生物堿，且其具有氮三角的化學結(jié)構(gòu)，黃連素具有多重生物學功能[22-28]。從屬性來看首先是生物堿，從結(jié)構(gòu)特點來看主要從季銨型、異喹啉類以及氮三角結(jié)構(gòu)等，這些特征是黃連素多重功能的出發(fā)點。

3.1 藥理作用

1）抗炎作用，研究表明[29]，其抗炎機制主要是通過抑制炎癥因子的生成和炎癥因子的活性來達到抗炎目的。黃連素可以通過抑制白細胞趨化性運動、中性粒細胞呼吸爆發(fā)、羥自由基的形成、過氧化氫的釋放、中性粒細胞磷脂酶活性以及降低炎癥組織中前列腺素E2的含量來阻止和減緩炎癥反應。

2）抗菌作用，黃連素的抗菌機制迄今為止尚不十分確定，可能是通過抑制細菌生長、細菌蛋白酶的活性、細菌的粘附作用等達到抑菌作用[23]。通過抑制宿主細胞核轉(zhuǎn)錄因子與應急活化蛋白激酶信號通路的激活來發(fā)揮抗病毒作用。黃連素對革蘭氏菌、革蘭氏陰性菌、大腸埃希菌、幽門螺桿菌等有抑制作用，對鉤端螺旋體有殺滅作用，能夠阻止霍亂、腸傷寒、痢疾桿菌的繁殖。

3）抗氧化作用，研究表明[30]，自由基參與了許多重要的生命過程，如細胞繁殖、分化、凋亡、肌肉收縮、神經(jīng)傳導、細胞吸收、基因表達等，機體的氧化與抗氧化是一個動態(tài)平衡過程，過量的自由基將導致氧化脅迫，可造成DNA 鏈斷裂、蛋白-蛋白交聯(lián)、蛋白-DNA交聯(lián)和脂質(zhì)過氧化而對機體產(chǎn)生損害作用。黃連素的抗氧化作用主要是通過減少活性氧的生成、增強抗氧化酶活性、清除氧自由基、減輕脂質(zhì)過氧化反應等途徑來實現(xiàn)的。

4）抗癌作用，黃連素可通過對花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物（前列腺素和白三烯）的作用，來實現(xiàn)對結(jié)腸腺癌細胞的生長和繁殖的抑制、肝腫瘤的復發(fā)抑制、肝癌治療以及抑制肝癌轉(zhuǎn)移[31-35]。黃連素可以通過下調(diào)CD147表達誘導肝癌細胞發(fā)生自噬性細胞死亡，還可以誘導活性氧大量產(chǎn)生，破壞腫瘤細胞來實現(xiàn)抗腫瘤作用。而通過對細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶的調(diào)控，可以抑制骨癌細胞、急性早幼粒白血病細胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶的表達和活性，通過降低基質(zhì)金屬蛋白酶的表達可影響骨肉瘤細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。

5）心血管系統(tǒng)，腺苷-磷酸（AMP）依賴的蛋白激酶（AMPK）是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關鍵分子，黃連素通過上調(diào)缺血心肌的蛋白激酶的濃度來實現(xiàn)對心肌的保護作用[36,37]。還可以通過減少心肌膜上的α-腎上腺素受體的數(shù)量，從而抑制鈣離子內(nèi)流，阻斷細胞凋亡，而發(fā)揮保護心肌細胞的作用。黃連素通過對血小板誘導劑導致血小板的聚集的抑制、血小板血凝塊的收縮作用的抑制以及加速血小板聚集團的解聚，從而減少血液粘稠度，抑制血栓形成。黃連素還可以通過上調(diào)一氧化氮合酶mRNA的表達，使一氧化氮生成增加，從而達到舒張血管降壓的目的。

6）神經(jīng)系統(tǒng)，黃連素可以增加α分泌酶的活性，從而影響Aβ淀粉樣蛋白的生成；還可以通過控制胰島素降解酶蛋白的基因表達來控制Aβ淀粉樣蛋白的降解，從而對阿爾茲海默癥起到治療作用[38-39]。乙酰膽堿是調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要遞質(zhì)，參與機體眾多的生理功能，與許多疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關，乙酰膽堿酯酶能使乙酰膽堿水解為膽堿和乙酸，而黃連素能通過抑制乙酰膽堿酯酶來增加乙酰膽堿濃度，從而對乙酰膽堿起促進作用。通過降低血清中去甲腎上腺素的濃度，起到改善交感性頸椎病癥狀的作用。黃連素的抗炎與抗氧化作用，具有較好的血腦屏障通透性，對中樞神經(jīng)組織有一定的保護作用。同時，黃連素還能夠降低膽固醇和甘油三酯而具有治療腦梗死的功效。

7）高血糖和糖尿病，通過促進葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運葡萄糖的活力，增加胰島素敏感性、促進胰島素分泌、影響葡萄糖的吸收，從而達到降血糖的作用[40]。通過抑制SIP2-MAPK通路介導的纖維連接蛋白FN的表達增加可能是黃連素抗糖尿病腎纖維化的作用機制之一。黃連素在調(diào)節(jié)血糖的同時，能通過提高機體的抗氧化能力、減少腎組織醛糖還原酶活性與基因表達以抑制多元醇通路的激活發(fā)揮其腎功能保護作用。黃連素還能夠降低黃嘌呤氧化酶的活性，從而降低黃嘌呤生成尿酸，起到對腎組織的保護作用。

8）作用靶點，目前，小檗堿的物質(zhì)基礎（有效成分）及體內(nèi)過程已較清楚，有效成分的藥效和作用機制研究也廣泛開展，然而對小檗堿藥物的轉(zhuǎn)運機制以及作用靶點的研究較少。小檗堿雙向跨膜轉(zhuǎn)運結(jié)果顯示[41]，小檗堿是一些外排蛋白的底物，它在小腸吸收方向的滲透性極低，這為小檗堿利用度低提供了理論依據(jù)。小檗堿與DNA、脫氧胸腺嘧啶、脫氧腺嘌呤、RNA以及尿嘧啶等的作用直接表明小檗堿對基因轉(zhuǎn)錄與表達的作用，而小檗堿與DNA 和RNA作用的時空差異性，是小檗堿表現(xiàn)出多種多樣的生物活性的根本原因，也為小檗堿作用蛋白靶點的多樣性提供了依據(jù)[42-45]。

黃連素的藥理作用以及作用機制研究已經(jīng)成為熱點，尤其是黃連素在抗癌作用、阿爾茨海默癥、心血管系統(tǒng)以及高血糖和糖尿病等的治療研究與臨床應用研究，具有非常重要的開發(fā)價值。

3.2 染色性能

黃連素的分子結(jié)構(gòu)具有季銨型陽離子特征，具有自然色澤和天然香味；同時，它又具有抗炎、抗菌作用；黃連素來源于黃連等植物，可生物降解，與生態(tài)環(huán)境相容性好，而且可再生等。研究表明黃連素是天然的陽離子染料，帶正電荷的黃連素分子可以和帶負電荷的纖維形成離子鍵，使染料吸附在纖維上。黃連素對蛋白質(zhì)纖維、錦綸以及腈綸纖維的上染率較高，對天絲以及棉織物則必須先進行棉織物改性方可染色[46-51]。黃連素作為核酸染料染色直接為生物機制研究提供了技術(shù)支撐[52]。

3.3 熒光探針

黃連素的分子結(jié)構(gòu)中，含有異喹啉環(huán)，具有熒光特性。脫氧核糖核酸DNA是生物體內(nèi)重要的遺傳物質(zhì)，由于其天然熒光較弱，使得直接利用熒光進行生物特性研究受到很大限制。鹽酸黃連素本身熒光也較弱，但是與DNA相互作用后熒光強度明顯增強[53-56]，這為DNA及RNA的生物特性研究提供了較大便利。葫蘆脲是第四代超分子化合物，具有較強的主客體鍵合能力[57-65]，與黃連素形成的包合物具有極強的熒光發(fā)射能力，能夠形成穩(wěn)定黃連素-葫蘆脲熒光探針體系，研究發(fā)現(xiàn)堿金屬離子等能與黃連素-葫蘆脲熒光探針體系發(fā)生包合競爭反應，而發(fā)生熒光強度有規(guī)律地猝滅，從而提供了一種測定堿金屬離子-葫蘆脲配合物平衡常數(shù)的方法。 利用包合競爭反應機理，同樣可以建立低毒農(nóng)藥菌核凈的含量測定方法。

3.4 傳感器與電極

黃連素的測定方法很多，包括苦味酸沉淀的重量法、硅鎢酸滴定法、薄層分離洗脫比色法、安培滴定法等，這些方法必須將黃連素與其他生物堿分離后再進行測定，方法繁瑣，且準確度不高。利用黃連素與四苯硼酸鈉反應制備得到活性物質(zhì)（黃連素-TPB）[66-69]，加入增塑劑，以PVC或者石墨進行涂膜制成電極，可以準確測定黃連素的含量，而且免除了分離過程。

3.5 衍生物

構(gòu)效關系研究表明[70-74]，在9號、13號位上引入適當長度的烷基或者酯基會增加其抗菌和抗腫瘤活性；在2號、3號位上的亞甲二氧基環(huán)是保持降糖、降血脂等活性的必要基團；在9號位上接入胺類化合物，抗腫瘤和抗氧化能力會增強；在7-N位上引入烷基，可有效治療心血管疾??；在8號位上接入烷基鏈會提高抗氧化、抗菌、抗腫瘤和降血脂活性。咪唑基取代的去甲黃連素表現(xiàn)出優(yōu)良的抗細菌活性和較寬的抗菌譜，特別是對枯草桿菌的抑制能力是臨床藥物氯霉素的四倍。在9號位上引入肉桂酸等基團，可提高黃連素藥理活性、生物利用度及毒性等。黃連素與氧化石墨烯通過化學鍵合作用形成液晶復合材料[75]，不僅證明了黃連素藥物的生物相容性，而且為其緩釋作用研究提供了新的途徑。黃連素與棕櫚酸可形成網(wǎng)絡狀的熒光納米纖維[76]，為新型有機離子對研究提供了新的思路。

3.6 納米給藥技術(shù)

納米給藥技術(shù)的目的是增強小檗堿的緩控釋放性能、靶向定位作用以及生物利用度[77]。將黃連素擔載在磁性介孔二氧化硅納米粒子上[78]，具有可控釋藥、磁靶向性優(yōu)點，體外抗腫瘤作用研究表明，納米載藥系統(tǒng)對腫瘤細胞殺傷具有計量依賴性，載體系統(tǒng)細胞殺傷作用強于等濃度量的黃連素。選擇適宜的油相、表面活性劑和助表面活性劑，制備出黃連素納米乳給藥系統(tǒng)[79]，藥效學結(jié)果表明，黃連素納米乳藥效比黃連素片劑和黃連素膠囊顯著提高。

4 結(jié) 語

1）鹽酸黃連素天然產(chǎn)物提取技術(shù)不僅保持了我國的中藥特色，也是中藥材等經(jīng)濟作物發(fā)展的必然，尤其是黃連中藥物成分的確證，給生物堿類藥物開發(fā)以及黃連素衍生物的合成提供了堅實的依據(jù)。作為天然產(chǎn)物具有的天然黃色與熒光特征，也是天然染料開發(fā)利用的優(yōu)勢之一。

2）鹽酸黃連素化學合成技術(shù)實現(xiàn)了工業(yè)化量產(chǎn)，但是，工藝過程中仍然存在使用有毒物質(zhì)氰化物、反應步驟多、收率低、有關物質(zhì)不清楚等缺點，繼續(xù)開展工藝技術(shù)革新，強化現(xiàn)有工藝技術(shù)的反應機理與關鍵技術(shù)研究，確保產(chǎn)品產(chǎn)量與質(zhì)量，實現(xiàn)降成本增效益是當務之急。

3）以鄰位香蘭素為原料，使得鹽酸黃連素生產(chǎn)的產(chǎn)能受到香蘭素產(chǎn)能的約束，一方面，作為香蘭素的副產(chǎn)物，僅有少量的工業(yè)供給，不能夠產(chǎn)能放大，另一方面作為香蘭素的副產(chǎn)物，其雜質(zhì)成分及含量無有效控制，尋求鄰位香蘭素的替代原料，將會創(chuàng)新黃連素工藝技術(shù)路線。

4）化學合成的黃連素中有關物質(zhì)的研究未見報道，按照中國藥典要求，隨著一致性評價的進行，特別是今年以來美國和歐盟對我國天然產(chǎn)物藥的禁令，對化學合成鹽酸黃連素中有關物質(zhì)的確證已經(jīng)成為當務之急。

5）鹽酸黃連素熒光探針技術(shù)已經(jīng)成為生物藥效以及代謝研究的重要手段之一，繼續(xù)深入研究和開發(fā)新的黃連素探針技術(shù)，拓展應用領域?qū)x予黃連素新的使命。

6）鹽酸黃連素產(chǎn)品為黃色針狀晶體，藥物晶體的晶型結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關系、手性拆分或者手性藥物研究至今未見報道。

7）繼續(xù)深入對黃連素在心血管系統(tǒng)、高血糖與糖尿病、阿爾茲海默癥、以及抗腫瘤治療等方面的藥理作用與作用機制研究，甚至與其它藥物的協(xié)同作用研究，以及作用靶點的研究，都是黃連素藥效研究的熱點。

8）根據(jù)黃連素的分子結(jié)構(gòu)特征，開發(fā)黃連素的陽離子、異喹啉環(huán)以及氮三角特征及性能，是黃連素產(chǎn)業(yè)鏈延伸、新藥開發(fā)、新材料與新技術(shù)開發(fā)的重要依據(jù)。

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Research Progress in Preparation and Application of Berberine Chloride

1,2

（1. China Traditional Chinese Medicine Holding Co., Ltd., Foshan Guangdong 528300, China;2. Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang Liaoning 110142, China）

The preparation technology of berberine chloride was introduced, including the purification of natural product and chemical synthesis. The research progress in pharmacological action, dyeing property, fluorescent probe, sensor and electrode, derivative and nano-drug delivery technology of berberine chloride wasdiscussed. The improvement of chemical synthesis methods, the confirmation of related substances in berberine chloride and the development of structural features and application fields were suggested.

Berberine chloride; Preparation technology; Related substances; Application fields

TQ463

A

1004-0935（2023）09-1337-07

遼寧省應用基礎研究計劃（項目編號：2022JH2/101300113）。

2023-02-20

孫振華（1975-），男，博士，工程師，主要從事化工與制藥生產(chǎn)、銷售及管理等。

王國勝（1965-），男，博士，教授，主要從事化工與制藥，納米材料與催化技術(shù)等研究。E-mail: wgsh-lyc@163.com。