幽門(mén)螺桿菌檢測(cè)與慢性蕁麻疹相關(guān)性的Meta 分析

郭媛媛，趙 悅，謝 兵，郭 晴，趙文斌，廖承成，黃 虹

（云南中醫(yī)藥大學(xué)/云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 昆明 650021）

慢性蕁麻疹（chronic urticaria，CU）是皮膚科常見(jiàn)的過(guò)敏性疾病，西醫(yī)認(rèn)為防治慢性蕁麻疹關(guān)鍵是找到過(guò)敏因素，避免接觸誘因，以控制癥狀，減少?gòu)?fù)發(fā)為治療原則，因此明確慢性蕁麻疹病因尤為重要。幽門(mén)螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）是一種廣泛存在于人體的微生物，Hp 感染影響了大約50%的世界人口［1］，近年國(guó)內(nèi)地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示健康人群Hp 感染率達(dá)37.6%～59.6%［2，3］。慢性蕁麻疹的病因復(fù)雜，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹可能和Hp 感染有關(guān)，其中機(jī)制可能與Hp 毒力基因（如CagA、VacA）誘導(dǎo)促炎反應(yīng)，并通過(guò)觸發(fā)宿主自身免疫反應(yīng)來(lái)促進(jìn)慢性自發(fā)性蕁麻疹（chronic spontaneous urticaria，CSU）發(fā)展有關(guān)［4］。具體的機(jī)制尚未完全闡明，但研究證據(jù)顯示幽門(mén)螺桿菌促進(jìn)了慢性蕁麻疹的發(fā)病甚至加重蕁麻疹的風(fēng)團(tuán)、瘙癢以及胃腸道不適等癥狀［5］。迄今為止的大多數(shù)國(guó)內(nèi)外指南均認(rèn)同蕁麻疹的診斷應(yīng)基于病史和體格檢查而非過(guò)多的化驗(yàn)檢查［6］。但也有學(xué)者提出病程長(zhǎng)、病情嚴(yán)重的CU患者可行幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染檢測(cè)、過(guò)敏原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)、自身抗體系列、甲狀腺功能、自體血清皮膚試驗(yàn)（autologous serum skin test，ASST）和皮膚病理等拓展檢查［7］。因此本研究采用Meta 分析的方法評(píng)價(jià)Hp 感染和慢性蕁麻疹之間的關(guān)系，為臨床上慢性蕁麻疹的診斷提供客觀指標(biāo)及更可靠的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Web of science、The cochrane library 外 文 數(shù) 據(jù) 庫(kù)及中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方中文數(shù)據(jù)庫(kù)，搜索幽門(mén)螺桿菌感染與蕁麻疹發(fā)生、發(fā)展相關(guān)性研究的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為2013 年1 月～2023 年4 月，中文檢索詞“幽門(mén)螺桿菌”、“慢性蕁麻疹”，英文檢 索 主 題：（Helicobacter pylori or Campylobacter pyloridis or Helicobacter nemestrinae or Campylobacter pylori or Campylobacter pylori subsp or pylori） 和 主題：（Chronic Urticaria or Urticaria or Autoimmune or Autoimmune Urticaria or Autoimmune Urticarias or Chronic Autoimmune or Chronic or Chronic Autoimmune Urticarias or Chronic Autoimmune Urticaria or Chronic Urticarias or Chronic Spontaneous Urticarias or Idiopathic or Spontaneous Urticaria or Idiopathic Chronic Urticarias or Idiopathic Chronic Urticaria or Chronic Spontaneous Urticaria or Idiopathic Urticaria or Idiopathic Chronic or Chronic Spontaneous or Chronic Idiopathic Urticarias or Chronic Idiopathic or Chronic Idiopathic Urticaria）。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：原文是以中文或英文發(fā)表的設(shè)置了對(duì)照組的橫斷面研究、病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究；研究組為慢性蕁麻疹患者，符合慢性蕁麻疹診斷并排除其他系統(tǒng)性及皮膚性疾病，對(duì)照組為健康人群。研究對(duì)象經(jīng)ELISA 法或尿素酶檢測(cè)法確診為Hp 感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：文章是關(guān)于非觀察性研究的（例如，綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、案例研究或同一內(nèi)容在多篇文章中重復(fù)刊發(fā)的）；無(wú)法獲取全文、無(wú)法取得完整的原始資料或無(wú)所需數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2 名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如有分歧，則通過(guò)第三人參與決策解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀標(biāo)題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：① 納入研究的基本信息：文獻(xiàn)題目、年份、第一作者等；② 研究對(duì)象的數(shù)據(jù)資料：研究類(lèi)型、病例組及對(duì)照組的總?cè)藬?shù)和發(fā)病人數(shù)研究對(duì)象的數(shù)據(jù)資料等；③ 記錄Hp 檢測(cè)方法為ELISA 法或尿素酶檢測(cè)法。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由2 名研究者根據(jù)紐卡斯?fàn)枺滋A量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)估內(nèi)容包括研究對(duì)象的選擇、組間可比性、暴露因素測(cè)量，滿(mǎn)分10 分，1 ～3 分、4 ～6 分、7 ～9 分分別被定義為低、中、高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Revman 5.4 和Stata 16.0 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR 為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均提供95%CI）。納入研究結(jié)果間異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小，I2＜50% ，表示納入的文獻(xiàn)間異質(zhì)性小，運(yùn)用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)I2≥50%，表示納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性顯著，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。敏感性分析以每次減少1 篇文獻(xiàn)的方法進(jìn)行，評(píng)估Meta 分析結(jié)果的穩(wěn)定性，采用漏斗圖描述發(fā)表偏倚，存在發(fā)表偏倚時(shí)采用egger，s、pegg，s 檢驗(yàn)進(jìn)一步定量檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，共獲得中英文文獻(xiàn)381 篇，其中Web of Science 154 篇；PubMed 56 篇；EMbase128 篇；Cochrane The cochrane library 7 篇；知網(wǎng)13 篇；萬(wàn)方23 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后獲取241 篇文獻(xiàn)。初篩刪除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后獲取文獻(xiàn)29 篇，閱讀全文后獲取文獻(xiàn)19 篇，其中中文文獻(xiàn)16 篇，英文文獻(xiàn)3 篇，涉及20 項(xiàng)研究，文獻(xiàn)檢索流程及檢索結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及基本特征 納入的19 篇文獻(xiàn)中，17 篇文獻(xiàn)NOS 評(píng)分≥6 分，屬中質(zhì)量文獻(xiàn)，2篇文獻(xiàn)NOS 評(píng)分≥8 分，屬高質(zhì)量文獻(xiàn)，所以文獻(xiàn)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。納入20 項(xiàng)研究，共涉及2728 名慢性蕁麻疹患者，研究中研究組為慢性蕁麻疹患者，對(duì)照組為健康人群，研究對(duì)象經(jīng)ELISA 法或尿素酶檢測(cè)法確診為Hp 感染，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 Meta 分析及亞組分析 納入20 項(xiàng)研究，異質(zhì)性結(jié)果（P＜0.001，I2=85.3%）顯示異質(zhì)性顯著，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示慢性蕁麻疹患者組Hp 檢測(cè)陽(yáng)性率高于健康人群對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.798，95%CI=1.513~2.138，P＜0.001），見(jiàn)圖2。因各研究之間Hp 檢測(cè)方法存在差異，以下將20 項(xiàng)研究根據(jù)檢測(cè)方法的不同分為ELISA 法（1 組）和尿素酶檢測(cè)法（2組）兩個(gè)亞組進(jìn)行分析，ELISA法檢測(cè)組異質(zhì)性顯著（P＜0.001，I2=87.3%），尿素酶法檢測(cè)組異質(zhì)性顯著（P＜0.001，I2=80.9%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示尿素酶檢測(cè)組與ELISA 法檢測(cè)組慢性蕁麻疹患者組Hp 檢測(cè)陽(yáng)性率均高于健康人群對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為RR=1.626，95%CI=1.276~2.071，P＜0.001、RR=2.002，95%CI=1.566~2.560，P＜0.001），見(jiàn)圖2。

圖2 慢性蕁麻疹患者與Hp 檢測(cè)陽(yáng)性率相關(guān)性的森林圖

2.3.2 敏感性分析 該研究結(jié)局納入了20 項(xiàng)研究，排除任意一個(gè)研究后，剩余（19 個(gè)）研究的合并結(jié)果未見(jiàn)明顯變化，與原合并結(jié)果一致（RR=1.801，95%CI= 1.51~2.14），說(shuō)明Meta 分析結(jié)果較穩(wěn)定，如圖3。

圖3 結(jié)局指標(biāo)敏感性分析

2.3.3 發(fā)表偏倚 針對(duì)20 項(xiàng)研究Hp 感染率這一指標(biāo)繪制漏斗圖，顯示存在左右對(duì)稱(chēng)性不佳，說(shuō)明該研究存在發(fā)表偏倚，具體結(jié)果如圖4 所示，采用egger、pegg 法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行定量檢測(cè)，結(jié)果顯示egger（P=0.0.083）、pegg（P=1），P值均大于0.05，提示發(fā)表偏移對(duì)Meta 分析結(jié)果影響不大。

圖4 Hp 檢測(cè)陽(yáng)性率的漏斗圖

圖5 egger 法定量分析發(fā)表偏倚圖

3 討論

慢性蕁麻疹發(fā)病率逐年上升，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，最新證據(jù)表明慢性蕁麻疹的潛在誘因在于機(jī)體的內(nèi)部而非外部，更深入地了解慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制，有利于針對(duì)性地開(kāi)發(fā)靶向性治療方法，因此需要重新關(guān)注慢性蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制［27］。目前，已有很多文獻(xiàn)報(bào)道Hp 感染與CU 關(guān)系密切，但尚未取得廣泛共識(shí)。多個(gè)研究表明CU 與Hp 感染存在關(guān)聯(lián)，且證實(shí)根除Hp 感染有助于緩解CSU 患者胃腸道癥狀，提高治療效果，并減少治療后3 個(gè)月的復(fù)發(fā)率［28，29］。更有學(xué)者建議將幽門(mén)螺桿菌檢測(cè)納入慢性蕁麻疹患者的常規(guī)檢查［30］，但目前尚無(wú)直接證據(jù)表明Hp 感染與CU之間存在因果關(guān)系，故還需大量研究證據(jù)加以證實(shí)。

Cui 等人［31］進(jìn)行了一項(xiàng)評(píng)估Hp 感染與CU 的相關(guān)性的Meta 分析，結(jié)果顯示不同地區(qū)（北方和南方）CU 患者Hp 感染率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，強(qiáng)調(diào)CU 患者治療前必須明確是否有幽門(mén)螺桿菌感染，以提高慢性蕁麻疹的治療效果。本次研究建立在此基礎(chǔ)上，增加PubMed、EMbase 等外文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，對(duì)近10 年相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，增加了研究樣本量，并針對(duì)Hp 檢測(cè)方法的不同分為尿素酶檢測(cè)組與ELISA 法檢測(cè)組進(jìn)行亞組分析，以評(píng)價(jià)Hp 感染在慢性蕁麻疹中的診斷價(jià)值。結(jié)果表明CU 患者組Hp 檢測(cè)陽(yáng)性率高于健康人群對(duì)照組，證實(shí)Hp 感染與CU 的發(fā)生存在顯著相關(guān)性（P＜0.001）。

本研究共納入中英文文獻(xiàn)19 篇，涉及20 項(xiàng)研究，合計(jì)慢性蕁麻疹患者2728例、健康人群對(duì)照組3500例，所有研究指標(biāo)各組之間均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且文獻(xiàn)NOS質(zhì)量評(píng)分整體較好，文獻(xiàn)敏感性較好，Meta 分析結(jié)果較穩(wěn)定。結(jié)果顯示研究中存在發(fā)表偏倚，但對(duì)研究結(jié)果影響不大，分析存在偏倚可能與以下因素相關(guān)：①本研究?jī)H納入了中、英文文獻(xiàn)，未將其他語(yǔ)言的研究文獻(xiàn)納入分析；② 多數(shù)納入研究樣本量小，結(jié)局指標(biāo)可能存在偏倚；③ 納入研究多數(shù)為病例對(duì)照研究，對(duì)于是否盲法描述不明，且未記錄研究應(yīng)答率及脫落情況，在一定程度上影響文獻(xiàn)質(zhì)量；④ 納入的研究人群大部分為中國(guó)人群，我國(guó)Hp 感染率較高，可能對(duì)結(jié)果造成偏倚。下一步研究可繼續(xù)深入探討不同年齡段的CU 患者中Hp 感染率是否存在差異，以明確是否有必要針對(duì)不同年齡段CU 患者采取個(gè)體化的治療措施。

綜上所述，CU 患者Hp 陽(yáng)性率顯著高于健康人群，幽門(mén)螺桿菌感染與慢性蕁麻疹的發(fā)生、發(fā)展存在顯著相關(guān)性，幽門(mén)螺桿菌檢測(cè)可能成為診斷慢性蕁麻疹的潛在性客觀指標(biāo)。但由于我國(guó)生活方式及飲食習(xí)慣的影響，普通人群Hp 感染率較高，且無(wú)直接證據(jù)表明CU 及Hp 之間存在因果關(guān)系，因此尚需進(jìn)一步開(kāi)展高質(zhì)量、大規(guī)模的研究，以提供更可靠的證據(jù)。