光硬化治療光敏性皮膚病的回顧性分析

張 梅，楊晨玲，俞奕彤，陳紹華，何 黎，農(nóng) 祥

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科，云南 昆明 650032）

盡管窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療即光硬化療法因其成本低、操作簡(jiǎn)單、副作用少在國(guó)際上成為臨床上最受歡迎的光療方法，但它在中國(guó)尤其是在光皮膚病方面的應(yīng)用并不廣泛。此外，國(guó)內(nèi)關(guān)于NBUVB 治療效果的文獻(xiàn)很少，缺乏大量的臨床試驗(yàn)依據(jù)和起始劑量、治療次數(shù)和劑量增加的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，收集2017 年11 月～2021 年12 月在昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院光療室接受NB-UVB 治療（輔以常規(guī)治療）和常規(guī)治療的多形性日光疹（polymorphous light eruption，PLE）和慢性光化性皮炎（chronic actinic dermatitis，CAD）患者一般信息、病程、NBUVB 次數(shù)（輔以常規(guī)治療）及的皮損消退百分比，并統(tǒng)計(jì)其治療效果，為臨床治療研究提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇 收集2017 年11 月～2021 年12 月在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科接受NB-UVB治療5 次以上的PLE 和CAD 患者的數(shù)據(jù)。接受NBUVB 和常規(guī)治療的患者被視為實(shí)驗(yàn)組，單獨(dú)接受常規(guī)治療的病人被視為對(duì)照組。PLE 實(shí)驗(yàn)組24 人，對(duì)照組23 人。CAD 實(shí)驗(yàn)組28 人，對(duì)照組23 人。

患者的排除標(biāo)準(zhǔn)如下：18 歲以下或75 歲以上患有嚴(yán)重疾病的患者和孕婦。多形性日光疹的診斷［1］：① 病史：女性多見，好發(fā)春季、夏初日曬后的2 ～5d，皮損表現(xiàn)多形性，表現(xiàn)為曝光部位丘皰疹型、丘疹型、癢疹型、紅斑水腫型，但患者皮損表現(xiàn)單一，發(fā)作時(shí)同一部位皮損相同，家族史特點(diǎn)等可提供診斷依據(jù)；② 皮損：曝光部位為主，每一位患者皮損類型固定；③ 實(shí)驗(yàn)室檢查：紫外線紅斑試驗(yàn)異常、光激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性、光斑貼試驗(yàn)陽(yáng)性；④ 排除暴露部位其他疾病。慢性光化性皮炎患者診斷參考相關(guān)文獻(xiàn)［2］：① 持久性皮炎或濕疹樣皮損，可伴浸潤(rùn)性丘疹和斑塊．皮疹主要累及曝光區(qū)，也可擴(kuò)展到非曝光區(qū)，偶呈紅皮病；② 覆蓋區(qū)皮膚進(jìn)行最小紅斑量測(cè)定，患者對(duì)UVB 異常敏感，也常對(duì) UVA 甚或可見光敏感．光激發(fā)試驗(yàn)和光斑貼試驗(yàn)可陽(yáng)性； ③ 組織病理無(wú)特異性，類似于慢性濕疹和（或）假性淋巴瘤。其中，光激發(fā)試驗(yàn)采用上海希格瑪公司日光模擬器，測(cè)試范圍包括UVA、UVB、NB-UVB 的MED 值。UVA-MED 正常范圍為≥47.5J，UVB-MED 正常范圍為≥41mj，NB-UVB-MED 正常范圍為≥600mj。UVA-MED 低于47.5j 為敏感，低于5.8j 為超敏感；UVB-MED 低于41mj 為敏感，低于5.8mj 為超敏感；NB-UVBMED 低于600mj 為敏感，低于200mj 為超敏感。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集、匯總和分析連續(xù)接受治療1月后的NB-UVB 治療和常規(guī)治療的患者的性別、年齡、NB-UVB 治療次數(shù)、皮損消退百分比、副作用的數(shù)據(jù)。以“治愈、顯效、有效、無(wú)效”作為臨床治療效果。無(wú)效指的是患者經(jīng)過治療后瘙癢癥狀未明顯減輕，且丘疹及苔蘚樣變面積無(wú)變化；有效指的是治療后瘙癢癥狀稍有減輕但不明顯，且丘疹及苔蘚樣斑塊面積減少低于 50.00%；顯效指的是治療后其瘙癢癥狀明顯減輕，且丘疹及苔蘚樣斑塊減少面積減少≥50.00%；治愈指的是治療后無(wú)瘙癢癥狀，丘疹面積及苔蘚樣斑塊完全消退；總有效率=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。治療觀察指數(shù)的變量以頻率和百分比（n，%）表示。P＜0.05 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2.2 治療方法 根據(jù)以下傳統(tǒng)治療選擇對(duì)照組患者：防曬、口服抗組胺藥枸地氯雷他定，非特異抗炎藥沙利度胺（100 ～150 mg/d，1 周；200mg/d，3 ～4 周；維持治療為100 mg/d）、羥氯喹（400mg/d，4 周后劑量減為200mg/d 口服，共8 周）、類固醇乳膏；實(shí)驗(yàn)組患者在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，使用NB-UVB 光療儀（上海西格瑪紫外線光療儀，型號(hào)SS-03B，輸出波長(zhǎng)311nm）進(jìn)行治療，以最小紅斑劑量的50%作為起始劑量，在防曬的基礎(chǔ)上，輔以傳統(tǒng)治療，然后根據(jù)上一次治療后的反應(yīng)確定下一次治療的劑量：①如果輕度瘙癢且沒有觀察到新的皮損，在維持3 次之前劑量治療的基礎(chǔ)上增加10%的劑量。② 如患者中度瘙癢，沒有皮膚紅斑或新的皮損，維持上次劑量。③ 對(duì)有嚴(yán)重瘙癢和明顯皮損如紅斑和水皰病變的患者，服用抗組胺藥和外用糖皮質(zhì)激素，并減少上次劑量10%。④ 如果患者通過劑量調(diào)整和藥物控制仍不能耐受，則停止NB-UVB 治療。患者每周接受2 ～3次治療，數(shù)周后停止［3］。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用卡方檢驗(yàn)分析皮損消退百分比，用logistic 分析分析性別和年齡數(shù)據(jù)。定性資料用頻率和百分比n（%）表示，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集了2017 年11 月～2021 年12月在我科治療的24 名難治性PLE 實(shí)驗(yàn)組患者和23名對(duì)照組患者。實(shí)驗(yàn)組男性5 人，女性19 人，年齡13 ～75 歲，平均年齡（45±16）歲。對(duì)照組男性9 人，女性14 人，年齡14 ～56 歲，平均年齡（31±12）歲。實(shí)驗(yàn)組中，13 例對(duì)UVA 敏感，10 例對(duì)UVA 異常敏感，4 例對(duì)UVB 敏感，4 例對(duì)UVB 異常敏感，2 例對(duì)NBUVB敏感，其中，有5例患者對(duì)UVA和UVB同時(shí)敏感，有2 例患者對(duì)UVA、UVB、UVB 同時(shí)敏感；對(duì)照組中，13 例對(duì)UVA 敏感，9 例對(duì)UVA 異常敏感，12 例對(duì)UVB 敏感，其中，有11 例對(duì)UVA、UVB 同時(shí)敏感。

共收集了2017 年11 月～2021 12 月于我科治療的28 名難治性CAD 實(shí)驗(yàn)組患者和23 名對(duì)照組患者。實(shí)驗(yàn)組男性12 人，女性16 人，年齡20 ～71 歲，平均年齡（51±14）歲。對(duì)照組男性21 人，女性2 人，年齡33 ～69 歲，平均年齡（53±10）歲。實(shí)驗(yàn)組中，15 例對(duì)UVA 敏感，11 例對(duì)UVB 超敏感，11 例對(duì)UVB 敏感，2 例對(duì)UVB 異常敏感，其中，有14 例對(duì)UVA、UVB 同時(shí)敏感；對(duì)照組中，15 例對(duì)UVA 敏感，5 例對(duì)UVA 超敏感，10 例對(duì)UVB 敏感，1 例對(duì)UVB超敏感，其中，有8 例同時(shí)對(duì)UVA、UVB 同時(shí)敏感。

logistic 分析表明，性別和年齡不是影響療效的混雜偏倚因素（P＞0.05）。

2.2 治療結(jié)果 PLE“治愈”患者在實(shí)驗(yàn)組占20.83%（5 人），在對(duì)照組占21.74%（5 人），“顯效”患者在實(shí)驗(yàn)組占60.50%（15 人），在對(duì)照組占21.74%（5 人），“有效”患者在實(shí)驗(yàn)組占12.50%（3人），在對(duì)照組占34.78%（8 人），“無(wú)效”患者在實(shí)驗(yàn)組占4.17%（1 人），在對(duì)照組占21.74%（5 人），兩組在療效上總體有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=9.679，P=0.020），說(shuō)明實(shí)驗(yàn)組總體比對(duì)照組療效好（表1）。PLE 有效照射次數(shù)最少6 次，最多30 次，平均14 次（表3）。

表1 PLE 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組療效對(duì)比［n（%）］

在24 名PLE 實(shí)驗(yàn)組患者中，有3 名患者在治療過程中出現(xiàn)了輕度瘙癢，治療過程中在當(dāng)前劑量基礎(chǔ)上增加10%后未再出現(xiàn)瘙癢；其余患者未出現(xiàn)明顯副作用。

CAD“治愈”患者在實(shí)驗(yàn)組占7.14%（2 人），在對(duì)照組占8.70%（2 人），“顯效”患者在實(shí)驗(yàn)組占64.29%（18 人），在對(duì)照組占26.09%（6 人），“有效”患者在實(shí)驗(yàn)組占10.71%（3人），在對(duì)照組占39.13%（9人），“無(wú)效”患者在實(shí)驗(yàn)組占17.86%）（5 人），在對(duì)照組占26.09%（6 人），兩組在療效上總體有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2= 8.723，P= 0.025），說(shuō)明實(shí)驗(yàn)組總體比對(duì)照組療效好（表2）。CAD 有效照射次數(shù)最少5 次，最多50 次，平均15 次（表3）。

表2 CAD 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組療效比［n（%）］

表3 患者有效照射次數(shù)（n）

在28 名CAD 實(shí)驗(yàn)組患者中，3 名患者治療過程中曾經(jīng)出現(xiàn)輕度瘙癢，治療過程中在當(dāng)前劑量基礎(chǔ)上增加10%后未再出現(xiàn)瘙癢；1 名患者治療過程中雙前臂出現(xiàn)丘疹伴中度瘙癢，維持上次治療劑量后瘙癢減輕，添加劑量10%后瘙癢加重，囑患者外用類固醇乳膏后可緩解；1 名患者治療過程中出現(xiàn)背部大量紅斑、丘疹伴劇烈瘙癢，囑患者服用抗組胺藥和外用類固醇乳膏，并減少上次劑量10%后癥狀明顯緩解。

3 討論

PLE 和光誘導(dǎo)抗原的Ⅳ型過敏反應(yīng)、免疫抑制減少、異?？乖纬苫虍惓Ｃ庖叻磻?yīng)應(yīng)答有關(guān)。表現(xiàn)為光照后朗格漢斯細(xì)胞遷移受損，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少，M等類細(xì)胞增加，肥大細(xì)胞促進(jìn)IL-10 增加，肥大細(xì)胞脫顆粒，Treg 細(xì)胞功能受損，KC 細(xì)胞分泌IL-1β、TNF-α、VEG-α［4-7］。NB-UVB 治療PLE考慮和免疫抑制、調(diào)節(jié) T 細(xì)胞數(shù)量有關(guān)，此外NBUVB 照射會(huì)引起色素沉著過度、表皮增生、角質(zhì)層增厚而增加保護(hù)機(jī)制［8-10］。

CAD 與機(jī)體接觸光及光敏物質(zhì)導(dǎo)致的 T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ 型遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。lncRNA 相關(guān)的炎癥和免疫反應(yīng)功能障礙在 CAD 的發(fā)生中起重要作用。趨化因子信號(hào)傳導(dǎo)途徑中 MAPK 途徑相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)提示 CAD 與 UV 引起的皮膚免疫反應(yīng)及炎癥相關(guān)［11-12］。而NB-UVB 治療可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這樣使增生性皮損的得到較好的控制；CAD 的發(fā)生涉及很多炎癥因子，其通過修飾細(xì)胞因子環(huán)境改善環(huán)境從而達(dá)到調(diào)節(jié)的作用；通過免疫抑制作用控制CAD的遲發(fā)性超敏反應(yīng)；通過逐漸增加劑量建立耐受，從而減少CAD 的復(fù)發(fā)，其原理是黑色素合成增加（UVA）和表皮增厚（UVB）［13］。

PLE 目前治療方法包括避免陽(yáng)光、防曬霜、皮質(zhì)類固醇、光療法，全身免疫抑制藥物如硫唑嘌呤和環(huán)孢素，此外羥氯喹、omega-3 脂肪酸和 β-胡蘿卜素治療效果尚存在爭(zhēng)議。CAD 目前治療方法包括：①避光、防曬、避免接觸和口服可疑過敏藥物及食物。②局部使用糖皮質(zhì)激素軟膏及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑軟膏。③系統(tǒng)用糖皮質(zhì)激素、沙利度胺、硫唑嘌。④注射生物制劑杜普利尤單抗。⑤NB-UVB 治療。⑥手術(shù)。糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑依然是二者治療最基本的方式，但長(zhǎng)期使用有較大副作用，故NBUVB 治療可有效的減少糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑使用從而減輕副作用。不僅如此，研究表明NB-UVB與PUVA療效相當(dāng)［14］， NB-UVB更加經(jīng)濟(jì)，孕婦可用，無(wú)需口服藥物，治療后無(wú)需佩戴防護(hù)眼鏡，無(wú)需使用補(bǔ)骨脂素，可減少其皮膚毒性損害、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、繼發(fā)性白內(nèi)障等副作用。治療不僅可使皮損消退，還可以增加患者對(duì)紫外線的耐受度［15］。且NB-UVB 的急性副作用相對(duì)較小，包括瘙癢、疼痛、紅斑、曬黑和水皰形成［16］，這些風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較輕。其最大的副作用就是皮膚癌，但在500 次治療后進(jìn)行皮膚癌綜合評(píng)估可進(jìn)行預(yù)防，相對(duì)安全［17-20］。

在國(guó)外，Bilsland 等［14］發(fā)現(xiàn)NB-UVB 是PUVA治療重度PLE 的替代方案，Aslam A 等［21］用50%MED 作為起始劑量，20%作為增量，每周3 次對(duì)PLE 患者進(jìn)行治療，15 次以上的有效率為91%，A.Combalia 等［7］也發(fā)現(xiàn)NB-UVB 治療PLE 取得較好療效。在國(guó)內(nèi)，李福民［22］發(fā)現(xiàn)NB-UVB 可減少PLE的復(fù)發(fā)，但尚缺乏NB-UVB 對(duì)PLE 的療效研究。而NB-UVB 治療CAD 患者的研究國(guó)內(nèi)外均較少，在國(guó)內(nèi)，僅馬莉等提出1/3 或1/2MED 作為起始劑量，10%作為增量進(jìn)行治療，每周2 ～3 次，可取得很好的療效［3］，但缺乏NB-UVB 聯(lián)合常規(guī)治療的療效研究。對(duì)于慢性光化性皮炎和多形性日光疹，抗組胺藥物抑制組胺釋放，沙利度胺進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，同時(shí)增加NB-UVB 治療，可以達(dá)到更佳的效果，長(zhǎng)期使用可能盡快控制病情并減少?gòu)?fù)發(fā)，達(dá)到長(zhǎng)期控制的效果。我們的研究PLE 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在療效上總體有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=9.679，P= 0.020），說(shuō)明實(shí)驗(yàn)組總體比對(duì)照組療效好。PLE 有效照射次數(shù)最少6 次，最多30 次，平均14 次。CAD 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在療效上總體有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=8.723，P= 0.025），說(shuō)明實(shí)驗(yàn)組總體比對(duì)照組療效好。CAD 有效照射次數(shù)最少5 次，最多50 次，平均15 次。若條件允許，我們建議對(duì)難治性慢性光化性皮炎和多行形日光疹的患者，將NB-UVB 治療納入其長(zhǎng)期、常規(guī)的治療方案中。雖然部分患者在治療過程中出現(xiàn)了副作用，但是經(jīng)過劑量調(diào)整和藥物處理，患者均能完成治療療程。

PLE 和CAD 患者常有容貌焦慮，且深受瘙癢影響，故將患者病情控制到少?gòu)?fù)發(fā)、瘙癢明顯減輕的狀態(tài)是治療的主要方向。NB-UVB 治療較為頻繁，部分患者因工作、距離醫(yī)院較遠(yuǎn)、偏遠(yuǎn)地區(qū)醫(yī)院無(wú)光療設(shè)備和相關(guān)醫(yī)療水平等因素而導(dǎo)致依從性較差，故不能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期脫敏治療，建議可自備家庭光療儀。此外，近期王天景等提出UVA 急速硬化在CAD 治療上取得較好的療效［23］，但仍需要大量前瞻性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)，NB-UVB 的急速硬化治療、未來(lái)是否可根據(jù)患者紫外線過敏種類分別脫敏仍有很大的探索空間。