Symplicity Spyral腎動(dòng)脈多極射頻消融導(dǎo)管用于治療難治性高血壓病1例并文獻(xiàn)回顧

羅淞元 鄭赫 吳櫻 蔡安平 譚寧 馮穎青

1 臨床資料

患者 男，35歲。因“發(fā)現(xiàn)高血壓15年”于2023年2月13日入住廣東省人民醫(yī)院。因規(guī)律的降壓藥物治療下血壓控制不佳，曾于8年前于廣東省人民醫(yī)院住院進(jìn)行繼發(fā)性高血壓的排查，未發(fā)現(xiàn)腎動(dòng)脈狹窄、原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細(xì)胞瘤、庫欣綜合征以及阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）等繼發(fā)性高血壓原因?；颊邿o煙酒嗜好，生活作息規(guī)律。平素規(guī)律口服厄貝沙坦氫氯噻嗪（150/20 mg）、每日1次，苯磺酸氨氯地平片10 mg、每日1次，地爾硫?緩釋膠囊90 mg、每日2次，螺內(nèi)酯20 mg、每日1次。既往無長期激素、甘草類及非甾體類抗炎藥使用史。

入院查體：體重63 kg，身高165 cm，身體質(zhì)量指數(shù)23.1 kg/m 2，總膽固醇3.4 mmol/L，三酰甘油1.79 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.03 mmol/L，心率79次/分，呼吸20次/分，血壓146/108 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清楚，對(duì)答切題，查體合作；雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音；心臟濁音界正常，心律齊，未聞及病理性心臟雜音。無向心性肥胖。心電圖示：正常心電圖。動(dòng)態(tài)血壓示：24 h動(dòng)態(tài)血壓平均為152/103 mmHg（心率84次/分），白天平均血壓為163/112 mmHg（心率101次/分），夜間平均血壓135/89 mmHg（心率70次/分）。超聲心動(dòng)圖示：心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見異常。腎上腺及腎動(dòng)脈CT血管造影（CT angiography，CTA）示：雙腎多發(fā)囊腫，雙腎多發(fā)小結(jié)石，雙側(cè)腎上腺CT、雙腎檢查未見明顯病變。腎素-血管緊張素-醛固酮檢查示：血管緊張素Ⅱ（臥）32.79 pg/ml；腎素（臥）3.1 ng/（ml · h），醛固酮（臥）：105.69 pg/ml，醛固酮/腎素活性比值（臥）3.19；血管緊張素Ⅱ（立）51.74 pg/ml；腎素（立）5.08 ng/（ml · h），醛固酮（立）：205.18 pg/ml，醛固酮/腎素活性比值（立）4.04。肌酐83.28 μmol/L，尿酸287.6 μmol/L，簡化的腎病膳食改良試驗(yàn)（modification of diet in renal disease，MDRD）計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）122.64 ml/（min · 1.73 m2），尿蛋白陰性，尿微量白蛋白與尿肌酐比值15.08 mg/g，尿鉀19.90 mmol/L，尿鈉58.2 mmol/L，腎小球?yàn)V過率74.21。血、尿、便常規(guī)正常。綜合檢查結(jié)果和病史，診斷考慮難治性高血壓病。

手術(shù)過程如下。（1）建立介入通路?；颊哽o脈鎮(zhèn)痛+鎮(zhèn)靜下，局部麻醉穿刺經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈路徑，置入7 F股動(dòng)脈鞘，使用6 F豬尾導(dǎo)管行未選擇性造影及LIMA指引導(dǎo)管行雙側(cè)腎動(dòng)脈選擇性血管造影術(shù)，造影提示：雙腎動(dòng)脈無狹窄，無附腎動(dòng)脈。（2）腎動(dòng)脈消融（圖1）。6 F LIMA指引導(dǎo)管至右側(cè)腎動(dòng)脈，遵循先遠(yuǎn)端后近端，先分支后主支的消融原則。計(jì)劃消融腎動(dòng)脈主干、1級(jí)分支及部分2級(jí)分支血管，目標(biāo)消融3～8 mm血管直徑的腎動(dòng)脈血管。先將Thunder導(dǎo)絲定位到目標(biāo)消融腎動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支處。使用Medtronic公司Symplicity Spyral導(dǎo)管系統(tǒng)，將消融導(dǎo)管與Symplicity G3 射頻發(fā)生器連接后，沿著導(dǎo)絲送入腎動(dòng)脈。到達(dá)目標(biāo)位置后，回撤導(dǎo)絲，消融導(dǎo)管回彈成螺旋型，與此同時(shí)，消融導(dǎo)管上的4個(gè)電極片貼靠腎動(dòng)脈血管內(nèi)壁。激活射頻發(fā)生器，同時(shí)進(jìn)行4個(gè)消融位點(diǎn)的360°四象限消融，每次消融持續(xù)60 s。Symplicity Spyral導(dǎo)管系統(tǒng)在消融過程將通過智能算法進(jìn)行實(shí)時(shí)溫度和阻抗的監(jiān)測，當(dāng)出現(xiàn)溫度上升過高或不夠，再或者阻抗下降過快的情況時(shí)，G3射頻發(fā)生器將自動(dòng)中止該位點(diǎn)的消融。完成1個(gè)部位的消融后，重新進(jìn)入Thunder導(dǎo)絲，保證導(dǎo)絲軟頭端超出消融導(dǎo)管近端，在導(dǎo)絲的支撐下，將導(dǎo)管回撤約2 cm，到達(dá)目標(biāo)消融位置后回撤導(dǎo)絲，再次進(jìn)行新消融點(diǎn)的消融。在進(jìn)行左側(cè)腎動(dòng)脈消融時(shí)，由于血管成角較大，指引導(dǎo)管支撐不理想，換入7 F RDC指引導(dǎo)管到腎動(dòng)脈開口，重復(fù)上述步驟直到完成左側(cè)腎動(dòng)脈的消融。（3）消融術(shù)后檢查。完成單側(cè)腎動(dòng)脈的所有目標(biāo)血管消融后，復(fù)行選擇性造影。患者雙側(cè)腎動(dòng)脈主干及分支血管無痙攣、狹窄、夾層等，血流良好。對(duì)左右2個(gè)腎動(dòng)脈主干、5個(gè)1級(jí)分支動(dòng)脈，以及部分腎實(shí)質(zhì)外的3～8 mm以內(nèi)的2級(jí)分支進(jìn)行了消融，每次消融2～4個(gè)點(diǎn)，消融時(shí)長60 s，術(shù)中一共成功消融72個(gè)位點(diǎn)（其中右腎動(dòng)脈消融47個(gè)點(diǎn)，左腎動(dòng)脈消融25個(gè)點(diǎn)）。

圖1 腎動(dòng)脈消融造影及消融計(jì)劃 A.右腎動(dòng)脈消融計(jì)劃：可消融主支數(shù)量1（R1M），可消融1 級(jí)分支數(shù)量3（R1A、R1B、R1C），可消融2 級(jí)分支數(shù)量4（R1BA，R1BB，R1CA、R1CB）；B.左腎動(dòng)脈消融計(jì)劃：可消融主支數(shù)量1（L1M），可消融1 級(jí)分支數(shù)量2（L1A、L1B），可消融2 級(jí)分支數(shù)量2（L1AA，L1AB）Figure 1 Renal artery ablation angiography and ablation plan

患者術(shù)后安返病房，患者術(shù)后當(dāng)天血壓由術(shù)前的160/110 mmHg下降至122/82 mmHg，心率由入院時(shí)92次/分，下降至58次/分。予以減停用了地爾硫?緩釋膠囊及螺內(nèi)酯，并辦理出院?；颊咴谛g(shù)前口服4種降壓藥下降到3種降壓藥的情況下，術(shù)后3個(gè)月24 h動(dòng)態(tài)血壓較基線下降了23/18 mmHg，6個(gè)月隨訪復(fù)查動(dòng)態(tài)血壓較基線下降了17/11 mmHg，心率較基線均無明顯改變（表1）。6個(gè)月隨訪復(fù)查患者肝腎功能、尿蛋白正常，腎動(dòng)脈CTA未見異常。

表1 患者術(shù)前、術(shù)后3 個(gè)月和術(shù)后6 個(gè)月的用藥情況、心率及24 h 動(dòng)態(tài)血壓Table 1 Medication status， heart rate， and 24-hour ambulatory blood pressure of patients before surgery， 3 months after surgery， and 6 months after surgery

2 討論

本病例使用國際上新一代的Symplicity Spyral導(dǎo)管系統(tǒng)對(duì)1例年輕的難治性高血壓病進(jìn)行了消融，可能是我國首個(gè)使用該器械行經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）治療后完成6個(gè)月隨訪的病例報(bào)道?；颊咚幬镓?fù)荷從術(shù)前的4種降壓藥下降到了3種降壓藥。提示RDN對(duì)以年輕、心率快、舒張壓高、腎素活性高等為特征的交感高活性的原發(fā)性高血壓病患者療效理想。

關(guān)于患者術(shù)前由4種降壓藥調(diào)整為術(shù)后3種降壓藥并存在降壓藥種類的調(diào)整，Webb等［1-2］比較了不同種類降壓藥與診室血壓變異性，結(jié)果表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑增加了個(gè)體間收縮壓的變異性，而鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）和非袢利尿劑降低了個(gè)體間收縮壓的變異性。且當(dāng)僅與安慰劑組相比，CCB類降低個(gè)體間收縮壓變異性的效應(yīng)最大。因此，術(shù)后降壓藥調(diào)整為CCB類為主，一定程度上降低了血壓的變異性，使RDN的效果得以突出顯現(xiàn)。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，RDN對(duì)高血壓有很好的療效。在2009年和2010年分別開展的Symplicity HTN-1［3］和Symplicity HTN-2研究［4］均表明，RDN可顯著降低難治性高血壓病患者的收縮壓和舒張壓水平，但由于在設(shè)計(jì)上未設(shè)置假手術(shù)組的盲法，可能存在安慰劑效應(yīng)。隨后進(jìn)行的Symplicity HTN-3［5］，是第一項(xiàng)進(jìn)行假手術(shù)對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。該研究中，術(shù)后6個(gè)月RDN組和假手術(shù)組的24 h動(dòng)態(tài)收縮壓分別下降6.75 mmHg和4.79 mmHg（P=0.98），兩組間的血壓下降差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，學(xué)界對(duì)RDN的治療期待陷入了低谷。然而，2022年公布的SYMPLICITY HTN-3［6］術(shù)后36個(gè)月結(jié)果表明，相比假手術(shù)組，RDN組診室收縮壓下降了22.1 mmHg（95%CI–27.2～–17.0，P＜0.0001）；36個(gè)月24 h動(dòng)態(tài)收縮壓下降了16.5 mmHg（95%CI–20.5～–12.5，P＜0.0001）。在36個(gè)月的隨訪中，安全性終點(diǎn)事件（包括全因死亡率、需干預(yù)的腎動(dòng)脈穿孔或夾層、終末性腎病、嚴(yán)重栓塞事件、血管并發(fā)癥、高血壓危象住院或新發(fā)腎動(dòng)脈狹窄的復(fù)合終點(diǎn)）發(fā)生率在組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。在減輕藥物負(fù)擔(dān)方面，每日劑量在RDN組（10.2～8.4）較對(duì)照組（9.7～10.2）穩(wěn)定下降。

隨后，Medtronic公司對(duì)消融導(dǎo)管進(jìn)行了更新，設(shè)計(jì)了Symplicity Spyral導(dǎo)管，該導(dǎo)管頭端為螺旋型，實(shí)現(xiàn)360°四象限多極射頻消融，使消融更徹底也更安全，且改進(jìn)消融策略，將腎動(dòng)脈主干遠(yuǎn)端及分支也納入了消融范圍，更符合腎動(dòng)脈交感神經(jīng)解剖特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)腎實(shí)質(zhì)外3～8 mm血管的充分消融（圖2）。

圖2 Symplicity Spyral 電極導(dǎo)管 A.Symplicity Spyral電極導(dǎo)管在腎動(dòng)脈內(nèi)橫向分布；B.Symplicity Spyral 電極導(dǎo)管在腎動(dòng)脈內(nèi)縱向分布Figure 2 Symplicity Spyral electrode catheter

Spyral HTN OFF/ON-MED研究應(yīng)用了該新一代的多電極消融導(dǎo)管并采用腎動(dòng)脈主干+分支血管的消融策略。Spyral HYN-OFF MED Pilot［7］是一項(xiàng)國際、多中心、前瞻性、隨機(jī)、假手術(shù)對(duì)照和單盲的臨床研究，納入了未服用降壓藥物或試驗(yàn)開始前至少4周停用降壓藥物的難治性高血壓病患者。該研究所有患者都不服降壓藥，擬在排除藥物干擾下探索RDN治療的有效性和安全性。結(jié)果表明，術(shù)后3個(gè)月RDN組（38例）相比假手術(shù)組（42例），24 h平均收縮壓和舒張壓分別降低5 mmHg（95%CI–9.9～–0.2，P=0.0414）和4.4 mmHg（95%CI–7.2～–1.6，P=0.0024）。進(jìn)一步更大樣本量的Spyral HYN-OFF MED Pivotal研究［8］，納入的331例患者被隨機(jī)分配到RDN組（166例）或假手術(shù)組（165例），所有患者均未服用降壓藥或停用降壓藥3個(gè)月以上。結(jié)果表明，與假手術(shù)組相比，RDN組患者在3個(gè)月時(shí)24 h動(dòng)態(tài)收縮壓降低3.9 mmHg（95%CI–6.2～–1.6），且3個(gè)月內(nèi)RDN組未發(fā)生器械相關(guān)事件。Spyral HYN-ON MED［9］是一項(xiàng)多中心、前瞻、隨機(jī)、假手術(shù)對(duì)照和盲法的臨床研究，與OFF MED研究不同的是，該研究入組的是同時(shí)穩(wěn)定服用1～3種降壓藥物血壓仍然未控制患者。在其先驗(yàn)研究（Pilot）中，術(shù)后6個(gè)月RDN組（38例）相比假手術(shù)組（42例）平均收縮壓降低7.4 mmHg（95%CI–12.5～–2.3，P=0.0051），平均舒張壓降低4.1 mmHg（95%CI–7.8～–0.4，P=0.0292）。2022年，Spyral HYN-ON MED Pilot研究［10］長期隨訪結(jié)果表明，術(shù)后36個(gè)月RDN組（38例）相比假手術(shù)組（42例）24 h平均收縮壓降低10.0 mmHg（95%CI–16.6～–3.3，P=0.0039），24 h平均舒張壓降低5.9 mmHg（95%CI–10.1～–1.8，P=0.0055），且無短期或長期RDN相關(guān)的安全事件發(fā)生。當(dāng)考慮藥物種類及藥物劑量后，結(jié)合4種藥物負(fù)荷計(jì)算方式表明：假手術(shù)組藥物負(fù)荷在12個(gè)月可顯著增加（MEDINDEX2：6.54比4.85，P=0.04；MEDINDEX3：7.79比5.61，P=0.04），在3年時(shí)仍保持更高（MEDINDEX2：10.31比7.60，P=0.26；MEDINDEX3：12.83比9.00，P=0.24）。且這種效應(yīng)可獨(dú)立于藥物治療外，即“Always on（始終在線）”。

具有里程碑意義的SPYRAL HTN OFF/ON-MED這兩項(xiàng)假手術(shù)隨機(jī)對(duì)照研究提示，在使用新一代的Symplicity Spyral導(dǎo)管和腎動(dòng)脈主干+分支消融策略下，對(duì)于血壓控制不佳的高血壓病患者，RDN可實(shí)現(xiàn)長期有效、安全穩(wěn)定降壓，為RDN的應(yīng)用推廣提供了更全面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

Global Symplicity Registry（GSR）研究［11］對(duì)美敦力Symplicity Flex和SPYRAL兩代導(dǎo)管治療高血壓病的降壓效果進(jìn)行了評(píng)估，并關(guān)注了主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）。結(jié)果表明，前6個(gè)月內(nèi)血壓治療范圍內(nèi)時(shí)間（time in therapeutic range，TTR）增加了10%，降低了隨后6～36個(gè)月內(nèi)發(fā)生MACE（心血管死亡、心肌梗死和腦卒中）的概率，首次表明通過RDN降低血壓可以改善預(yù)后。Global Symplicity Registry、Spyral HYN-ON MED的長期隨訪表明，RDN在高血壓病患者中降壓療效至少持續(xù)3年，且隨著時(shí)間的推移，血壓有持續(xù)下降的趨勢。

2023年4月歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）高血壓委員會(huì)和歐洲經(jīng)皮心血管介入治療協(xié)會(huì)發(fā)布了RDN臨床共識(shí)［12］。多項(xiàng)高質(zhì)量研究，證明了射頻和超聲RDN在輕-中度、重度和難治性高血壓病等廣泛患者中具有覆蓋24 h的降壓效果。長達(dá)3年的長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，在腎功能正常或輕-中度降低的高血壓病患者中，新發(fā)腎動(dòng)脈狹窄（＜1%）或腎功能惡化的發(fā)生率無顯著增加。在登記注冊(cè)研究和假手術(shù)對(duì)照的隨機(jī)對(duì)照研究中，RDN的降壓效果至少可以持續(xù)3年。

關(guān)于RDN治療的適應(yīng)證上，專家建議［12］：診室血壓≥140/90 mmHg；24 h動(dòng)態(tài)平均血壓≥130 mmHg或者白天平均血壓≥135 mmHg；服用≥3種降壓藥；eGFR≥40 ml/（min · 1.73 m2）。通過共同的商討決策，RDN可以作為無法耐受長期降壓藥物治療患者的選擇。在綜合考慮H型高血壓病、心血管并發(fā)癥等因素的整體心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者更傾向于進(jìn)行RDN的治療。

然而，需要注意的是，本病例報(bào)道的是個(gè)例的治療效果，雖然有一定的代表性，但不能外推該技術(shù)在我國不同的高血壓病人群使用的效果。患者術(shù)后的降壓藥服用負(fù)荷下降，但是術(shù)前術(shù)后的降壓藥種類進(jìn)行了調(diào)整，術(shù)前應(yīng)用降壓藥物為厄貝沙坦氫氯噻嗪、苯磺酸氨氯地平片、地爾硫?緩釋膠囊、螺內(nèi)酯；術(shù)后3個(gè)月為沙庫巴曲纈沙坦、苯磺酸氨氯地平、地爾硫?緩釋膠囊；術(shù)后6個(gè)月為沙庫巴曲纈沙坦、硝苯地平控釋片、地爾硫?緩釋膠囊，降壓效果的獲益也不能排除降壓藥調(diào)整帶來的獲益。

綜上，RDN通過血管介入的微創(chuàng)方式消融腎動(dòng)脈交感神經(jīng)以降低交感神經(jīng)活性，從而降低患者的血壓水平，其有效性及安全性在一系列隨機(jī)對(duì)照研究中得到了驗(yàn)證。在本例患者中，使用了新一代的Symplicity Spyral導(dǎo)管采用腎動(dòng)脈主干+分支的消融策略對(duì)1例年輕的難治性高血壓病患者進(jìn)行了治療，患者降壓效果滿意，并且在6個(gè)月的隨訪中，仍然有理想的效果且無明顯的不良事件。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突