姑息性化療聯(lián)合中藥治療晚期食管癌的效果及預(yù)后分析

朱杰

食管癌是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，誘發(fā)因素多，與不良生活及飲食習(xí)慣、微量元素儲(chǔ)備不足、食管慢性病等有一定的相關(guān)性，多為多因素共同影響、作用所致[1]。該病以食管壁損傷、食管腔變窄為主要特征，病灶常侵及黏膜下層，會(huì)引起肌層增生，導(dǎo)致食管舒張功能出現(xiàn)障礙[2]。該病的病死率較高，會(huì)危害生命安全，應(yīng)及早診治。手術(shù)是有效的治療手段，但受區(qū)域性復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等因素的影響，術(shù)后復(fù)發(fā)情況仍然較多見[3]。另外，因晚期食管癌患者已經(jīng)失去了手術(shù)時(shí)機(jī)，部分患者因經(jīng)濟(jì)、身體狀況等原因無法進(jìn)行常規(guī)化療或聯(lián)合免疫治療，臨床多采用營養(yǎng)能量、中醫(yī)中藥等對(duì)癥支持治療。中醫(yī)治療的安全性高，在減輕患者癥狀、增強(qiáng)免疫力等方面可發(fā)揮明顯作用，使其在臨床上得到了廣泛運(yùn)用[4]。然而，腫瘤病灶無法控制、短期迅速進(jìn)展會(huì)嚴(yán)重影響生存期。姑息性化療選擇“人瘤共存”模式，通過選擇有效的毒副作用較小的化療藥物，予以患者能夠接受的有效劑量，使患者能夠獲得最大的抗瘤效果、最小的毒副作用和最好的生存質(zhì)量，但姑息性化療仍存在副毒作用，導(dǎo)致患者的依從性不高，部分患者甚至選擇放棄治療。中藥治療和姑息性化療之間存在較好的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，基于此，本研究為了進(jìn)一步分析姑息性化療聯(lián)合中藥治療晚期食管癌的效果，就82 例患者的病歷資料展開分析，旨在明確聯(lián)合治療的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，為臨床制訂治療方案提供參考，見如下匯報(bào)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取泰州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2017 年1 月—2021 年4 月收治的82 例晚期食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡56～85 歲；（2）符合晚期食管癌（Ⅳ期）診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理診斷證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）主要臟器的嚴(yán)重疾?。唬?）合并其他癌癥；（3）精神疾病或意識(shí)障礙；（4）孕產(chǎn)婦；（5）對(duì)研究藥物過敏；（6）依從性差。根據(jù)不同治療方案分成中藥組與姑息聯(lián)合組，各41 例。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批?；颊呋蚣覍賹?duì)研究?jī)?nèi)容知曉，同意參與。

1.2 方法

兩組均予以營養(yǎng)能量、止吐、護(hù)胃、糾正水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)對(duì)癥治療。中藥組：給予中藥治療。采用以和胃化痰、解毒抗癌為基礎(chǔ)的中藥方劑：代赭石20 g、降香12 g、瓜蔞12 g、竹茹12 g、生曬參6 g、肉蓯蓉15 g、當(dāng)歸12 g、梔子10 g、干姜6 g、枇杷葉12 g、威靈仙12 g、石見穿12 g，冬凌草30 g、壁虎6 g。煎煮取汁200 mL 分早晚2 次溫服，1 劑/d，3 周為1 個(gè)療程，治療2 個(gè)療程。姑息聯(lián)合組：給予姑息性化療聯(lián)合中藥治療。姑息性化療方法：靜脈滴注多西他賽注射液（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20020543， 規(guī) 格：0.5 mL∶20 mg），60～75 mg/m2，第1 天；靜脈滴注注射用奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格：50 mg），130 mg/m2，第1 天；3 周為1 個(gè)療程，治療2 個(gè)療程；中藥治療同中藥組。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)比兩組治療效果、腫瘤標(biāo)志物水平、免疫功能、細(xì)胞因子水平、生活質(zhì)量、1 年生存率及不良反應(yīng)發(fā)生率。（1）治療效果。隨訪1 個(gè)月后檢查，依照WHO 提出的實(shí)體腫瘤療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，①完全緩解（CR）：病灶消失，且維持至少1 個(gè)月；②部分緩解（PR）：各病灶最大垂徑乘積之和減小≥50%，維持至少1 個(gè)月；③疾病穩(wěn)定（SD）：各病灶最大垂徑乘積之和減?。?0%，或增大≤25%，維持至少1 個(gè)月；④疾病進(jìn)展（PD）：一個(gè)或多個(gè)病灶增大＞25%，或發(fā)現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（ORR）=CR 率+PR 率。（2）腫瘤標(biāo)志物水平。包括血清糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）、癌胚抗原（CEA），于治療前和治療后（治療2 個(gè)療程后），晨起空腹采血3 mL，分離血清，運(yùn)用電化學(xué)發(fā)光免疫法進(jìn)行檢測(cè)，儀器與試劑盒源于瑞士羅氏公司。（3）免疫功能。包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，于治療前和治療后（治療2 個(gè)療程后），晨起空腹采血3 mL，分離血清，運(yùn)用全自動(dòng)流式細(xì)胞儀（Beckman Coulter 公司）進(jìn)行檢測(cè)。（4）細(xì)胞因子水平。包括白介素-2（IL-2）、白介素-10（IL-10）、γ 干擾素（IFN-γ），于治療前和治療后（治療2 個(gè)療程后），晨起空腹采血3 mL，分離血清，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)。（5）生活質(zhì)量。于治療前和治療后（治療2 個(gè)療程后），運(yùn)用生命質(zhì)量核心問卷（QLQ-C30）進(jìn)行評(píng)估，內(nèi)容包括功能領(lǐng)域（15 條目，評(píng)分為1～4 分，總分60 分）、癥狀領(lǐng)域（13 條目，評(píng)分為1～4 分，總分52 分）和總體健康狀況領(lǐng)域（2 條目，評(píng)分為1～7 分，總分14 分），癥狀領(lǐng)域得分越高，生命質(zhì)量越差，其余領(lǐng)域則反之。（6）1 年生存率。對(duì)患者隨訪1 年，記錄生存人數(shù)，計(jì)算生存率。（7）不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制、白細(xì)胞減少，計(jì)算總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)、計(jì)量資料分別以率（%）、（±s）表示，分別行χ2、t 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對(duì)比

中藥組：男23 例，女18 例；年齡56～84 歲，平均（68.77±6.59）歲；體重指數(shù)18～24 kg/m2，平均（20.76±1.31）kg/m2；分型：潰瘍型8 例，髓質(zhì)型21 例，縮窄型6 例，腔內(nèi)型3 例，蕈傘型3 例；病變部位：食管上段3 例，食管中段33 例，食管下段5 例。姑息聯(lián)合組：男24 例，女17 例；年齡56～85 歲，平均（68.79±6.56）歲；體重指數(shù)18～24 kg/m2，平均（20.73±1.34）kg/m2；分型：潰瘍型8 例，髓質(zhì)型20 例，縮窄型7 例，腔內(nèi)型3 例，蕈傘型3 例；病變部位：食管上段3 例，食管中段32 例，食管下段6 例。兩組上述資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果對(duì)比

姑息聯(lián)合組ORR 高于中藥組（χ2=4.108，P=0.043），見表1。

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比

兩組治療前CA125、CA199、CEA 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；姑息聯(lián)合組治療后的CA125、CA199、CEA 水平均低于中藥組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比（±s）

組別 CA125（U/mL）CA199（U/mL）CEA（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后中藥組（n=41） 202.91±31.98 100.04±19.46 152.37±21.64 92.09±18.51 23.17±6.40 11.23±2.44姑息聯(lián)合組（n=41） 203.14±32.10 77.64±16.38 153.05±21.76 57.83±14.49 23.13±6.42 6.74±1.65 t 值 0.033 5.639 0.142 9.332 0.028 9.761 P 值 0.974 0.000 0.888 0.000 0.978 0.000

2.4 兩組免疫功能水平對(duì)比

兩組治療前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；姑息聯(lián)合組治療后的CD4+、CD4+/CD8+水平均高于中藥組，CD8+低于中藥組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能水平對(duì)比（±s）

表3 兩組免疫功能水平對(duì)比（±s）

組別 CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后中藥組（n=41） 33.62±4.39 36.05±5.41 28.07±4.32 26.50±4.04 1.20±0.30 1.36±0.41姑息聯(lián)合組（n=41） 32.69±4.45 43.29±5.98 28.04±4.39 23.24±3.75 1.17±0.32 1.86±0.48 t 值 0.953 5.749 0.031 3.787 0.438 5.072 P 值 0.346 0.000 0.975 0.000 0.664 0.000

2.5 兩組細(xì)胞因子水平對(duì)比

兩組治療前IL-2、IL-10、IFN-γ 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；姑息聯(lián)合組治療后的IL-2、IFN-γ 水平均低于中藥組，IL-10 水平高于中藥組，（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組細(xì)胞因子水平對(duì)比（±s）

表4 兩組細(xì)胞因子水平對(duì)比（±s）

組別 IL-2（pg/mL）IL-10（ng/mL）IFN-γ（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后中藥組（n=41） 42.34±10.73 61.69±9.43 45.78±7.37 31.46±9.03 34.57±7.03 47.38±6.76姑息聯(lián)合組（n=41） 42.39±10.65 55.73±8.03 45.83±7.46 38.46±9.98 34.62±7.00 42.15±6.03 t 值 0.021 3.081 0.031 3.330 0.032 3.697 P 值 0983 0.004 0.976 0.002 0.974 0.001

2.6 兩組生活質(zhì)量對(duì)比

兩組治療前功能領(lǐng)域、癥狀領(lǐng)域、總體健康狀況領(lǐng)域得分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；姑息聯(lián)合組治療后功能領(lǐng)域、總體健康狀況領(lǐng)域得分均高于中藥組，癥狀領(lǐng)域得分低于中藥組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組生活質(zhì)量對(duì)比[分，（±s）]

表5 兩組生活質(zhì)量對(duì)比[分，（±s）]

組別 功能領(lǐng)域癥狀領(lǐng)域總體健康狀況領(lǐng)域治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后中藥組（n=41） 27.47±6.62 36.39±6.80 41.56±4.38 35.28±3.92 4.63±1.12 6.58±1.65姑息聯(lián)合組（n=41） 27.61±6.57 41.72±7.16 41.63±4.32 27.85±3.77 4.67±1.10 7.42±1.50 t 值 0.096 3.456 0.073 8.748 0.163 2.412 P 值 0.924 0.001 0.942 ＜0.001 0.871 0.021

2.7 兩組1 年生存率對(duì)比

中藥組1 年生存率為36.59%（15/41），姑息聯(lián)合組1 年生存率為58.54%（24/41），姑息聯(lián)合組的1 年生存率高于中藥組（χ2=3.961，P=0.047）。

2.8 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比

姑息聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率高于中藥組（ χ2=12.403，P=0.000），見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

3 討論

據(jù)不完全數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年新增食管癌高達(dá)25 萬人[5]。食管癌目前主要采取手術(shù)治療，但大多數(shù)患者臨床確診時(shí)，病情已經(jīng)進(jìn)展至中晚期，基本錯(cuò)過了最好的手術(shù)時(shí)間，部分患者即使接受了手術(shù)治療，也很難阻止癌細(xì)胞的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者的預(yù)后較差，生存期較短[6-8]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，該病術(shù)后5 年的生存率是26%～49%，其中50%的患者是因?yàn)榫植坎≡顝?fù)發(fā)導(dǎo)致死亡[9]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是造成患者手術(shù)失敗的主因，也是決定患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。有數(shù)據(jù)顯示，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后5 年的生存率＞70%，而發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的術(shù)后5 年生存率＜47%[11]。

中醫(yī)領(lǐng)域中，該病屬“噎膈”“癥積”等范疇，其病灶部位雖處于食管，但和脾臟有密切關(guān)系，主要病機(jī)是脾虛氣滯，發(fā)病因脾腎虧虛、痰瘀交結(jié)所致[12-13]?；颊咂⑽甘軗p，氣血不足，郁氣生痰，痰阻不化，氣上而不下，飲食難進(jìn)，久則發(fā)病[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，清熱解毒方有扶正固本祛邪之功，可活化巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)NK 細(xì)胞活性，繼而改善機(jī)體免疫功能[15]。由此認(rèn)為，以和胃化痰、解毒抗癌為基礎(chǔ)的中藥方劑治療晚期食管癌具有一定的可行性。中藥治療可通過調(diào)節(jié)機(jī)體功能以達(dá)到增強(qiáng)免疫力的作用，能夠使陰陽平衡，又可輔以抗癌作用。本研究所用方劑中石見穿苦、辛、平，清熱解毒、活血消腫，冬凌草清熱解毒、抗癌，壁虎消痰軟堅(jiān)、活血散瘀，以治有形腫塊，三者解毒抗癌共為君藥；威靈仙解除拘攣為臣藥，正氣存內(nèi)、邪不可干；以生曬參益氣補(bǔ)陽，肉蓯蓉、當(dāng)歸活血潤(rùn)腸，梔子、干姜寒熱并用共為佐藥；枇杷葉、降香、代赭石和降胃氣以通膈，瓜蔞、竹茹和胃化痰共為使藥；全方共奏健和胃化痰、解毒抗癌的功效，能夠使食管癌患者的臨床癥狀得到良好改善，使其疼痛得以減輕[16-18]。

姑息性化療同樣是食管癌治療的主要方法，目前臨床上可供選擇的化療藥物較多，但應(yīng)注意的是，化療藥物使用過程中存在較大的藥物毒性，尤其是多種藥物的聯(lián)合使用會(huì)大大增加毒副反應(yīng)，不利于患者接受。因此，選擇有效且毒性低的藥物是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。多西他賽也稱多烯紫杉醇，是在紫杉醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的基礎(chǔ)上研制而成，該藥是一種紫杉烷類藥品，抗癌活性較紫杉醇高，在肺癌、乳腺癌、食管癌等癌癥患者的化療中得到了較好的應(yīng)用[19]。奧沙利鉑是常用的化療藥，其在食管癌中的作用機(jī)制主要為：與DNA 肽鏈交聯(lián)，抑制DNA 復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，繼而殺滅癌細(xì)胞[20-21]。多西他賽與奧沙利鉑是較為常用的化療組合，能夠達(dá)到協(xié)同作用，對(duì)癌細(xì)胞有較大的殺滅作用。

姑息性化療聯(lián)合中藥治療是一種新的治療方法，將中醫(yī)“既病防變”的思想運(yùn)用于晚期食管癌患者的治療中，可以達(dá)到獨(dú)特的療效。本研究結(jié)果顯示，姑息聯(lián)合組患者的ORR 高于中藥組，提示姑息性化療聯(lián)合中藥治療晚期食管癌能夠獲得更好的效果，有助于患者病情的控制。腫瘤標(biāo)志物是臨床診斷食管癌的參考依據(jù)之一，也是評(píng)定食管癌療效與預(yù)后的指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，姑息聯(lián)合組治療后的CA125、CA199、CEA 水平均低于中藥組，提示姑息性化療聯(lián)合中藥治療可使患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平得到更顯著的改善。免疫系統(tǒng)會(huì)通過多種途徑參加抗腫瘤反應(yīng)，并抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)與繁衍。CD4+、CD8+是主要的T 淋巴細(xì)胞，在腫瘤免疫應(yīng)答中起到了非常重要的作用。本研究結(jié)果顯示，姑息聯(lián)合組治療后的CD4+、CD4+/CD8+水平均高于中藥組，CD8+低于中藥組，提示姑息聯(lián)合組患者的免疫功能得到了更好地改善，免疫力有較顯著的提升。細(xì)胞因子水平與癌癥的發(fā)生、發(fā)展有密切的相關(guān)性，本文結(jié)果中，姑息聯(lián)合組治療后的IL-2、IFN-γ 水平均低于中藥組，IL-10 水平高于中藥組，提示姑息聯(lián)合組患者的促炎因子水平降低，且抑炎因子水平提高，可見聯(lián)合治療能夠更好地抑制患者的炎癥反應(yīng)。生活質(zhì)量是評(píng)定患者預(yù)后情況的重要內(nèi)容。本研究結(jié)果顯示，姑息聯(lián)合組治療后的生活質(zhì)量評(píng)分中功能領(lǐng)域、總體健康狀況領(lǐng)域得分均高于中藥組，癥狀領(lǐng)域得分低于中藥組，提示聯(lián)合治療能夠讓患者的身體功能得到更好地改善，同時(shí)也能減輕患者癥狀，使其舒適度得到提高。姑息聯(lián)合組1 年生存率高于中藥組，進(jìn)一步證實(shí)，聯(lián)合治療有改善患者預(yù)后的作用。安全性方面，姑息聯(lián)合組的不良反應(yīng)總發(fā)生率高于中藥組，提示加用姑息性化療在獲得更好療效的同時(shí)也會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，因此臨床選擇用藥時(shí)應(yīng)根據(jù)患者的身體狀況擇優(yōu)選擇，并做好不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，以降低不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，姑息性化療聯(lián)合中藥治療晚期食管癌的效果較好，能夠明顯改善患者的腫瘤標(biāo)志物水平與細(xì)胞因子水平，提高免疫功能和生活質(zhì)量，1 年生存率較單用中藥治療明顯提升，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高。