復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合奧希替尼治療晚期NSCLC患者的臨床研究*

朱學(xué)雨 熊家俊 夏少鋒

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的比例為80%～85%[1]。手術(shù)切除是早期非小細(xì)胞肺癌的首選治療方法，但是有30%～40%的患者初次診斷時即為晚期，已錯過了手術(shù)治療的最佳時期，故臨床治療主要以放化療為主[2]。奧希替尼屬于靶向表皮生長因子受體口服抑制劑，用于治療晚期NSCLC 效果良好，目前臨床上已經(jīng)被廣泛使用，但其毒副作用也逐漸顯現(xiàn)出來，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞降低、腹瀉、周圍神經(jīng)毒性等，影響患者的生活質(zhì)量，并且隨著治療時間的延長出現(xiàn)耐藥，進(jìn)而導(dǎo)致患者疾病的進(jìn)展[3]。臨床實(shí)踐表明，中醫(yī)藥在抗腫瘤治療上具有獨(dú)特優(yōu)勢，如何使用中醫(yī)藥降低奧希替尼靶向治療的毒副反應(yīng)及延緩其耐藥性的發(fā)生，成為中西醫(yī)結(jié)合治療晚期NSCLC的熱點(diǎn)研究問題[4]。為此，本研究旨在探究復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合奧希替尼治療對晚期NSCLC 毒副反應(yīng)及治療效果的影響，客觀評價和科學(xué)闡述中醫(yī)藥治療在奧希替尼靶向治療中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年9 月—2022 年9 月在九江市第一人民醫(yī)院接受治療的晚期NSCLC 患者共70 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜80 歲。（2）經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)診斷為Ⅳ期肺癌。（3）具有可測量、評價的病灶。（4）KPS 評分≥70 且預(yù)計(jì)生存期≥6 個月。（5）無其他惡性腫瘤病史。（6）經(jīng)基因檢測為EGFR 基因突變，包括19 外顯子、21 外顯子、18 外顯子G719X、以及20 外顯子S768I。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對奧希替尼和復(fù)方斑蝥膠囊過敏。（2）接受過其他系統(tǒng)性抗腫瘤治療。（3）有嚴(yán)重心腦系統(tǒng)疾病或肝腎功能不全。（4）精神疾患或者有難以控制的其他疾病，如嚴(yán)重的感染、出血、腸梗阻等。（5）使用其他中成藥物。（6）治療過程中發(fā)生意外、治療不配合、資料收集不全。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

奧希替尼組給予口服甲磺酸奧希替尼片（生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB，注冊證號：國藥準(zhǔn)字HJ20170167，規(guī)格：80 mg 按C28H33N7O2計(jì)）治療，每次80 mg，1 次/d；聯(lián)合組則在奧希替尼組的基礎(chǔ)上給予口服復(fù)方斑蝥膠囊（生產(chǎn)廠家：陜西華西制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20003270，規(guī)格：每粒裝0.25 g）聯(lián)合治療，每次0.75 g，2 次/d。兩組均給予為期8 周的治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）療效比較。治療8 周后，根據(jù)文獻(xiàn)[5]，采用《實(shí)體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)-RECIS》對兩組晚期NSCLC 患者的治療效果進(jìn)行評定，具體分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展，客觀有效=完全緩解+部分緩解。（2）血清相關(guān)指標(biāo)比較。主要包括糖類抗原125（CA125）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、癌胚抗原（CEA）。分別于治療前、治療完成后7 d（治療后）清晨8 點(diǎn)，取兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心后，用酶聯(lián)免疫吸附法檢測其血清CA125、MMP-9、CEA。（3）免疫相關(guān)指標(biāo)。主要包括Ⅰ型輔助性T 細(xì)胞（Th1）、Ⅱ型輔助性T 細(xì)胞（Th2）及Th1/Th2。分別于治療前、治療完成后7 d（治療后）清晨8 點(diǎn)，另取兩組患者空腹靜脈血3 mL，采用CytoFLEX 流式細(xì)胞儀檢測（貝克曼庫爾特生產(chǎn)）Th1、Th2、Th1/Th2。（4）毒副反應(yīng)。主要包括白細(xì)胞降低、腹瀉、周圍神經(jīng)毒性、肝功能異常、乏力[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

將SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)工具作為研究數(shù)據(jù)的處理工具，將疾病療效、毒副反應(yīng)等計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料如血清相關(guān)指標(biāo)、免疫相關(guān)指標(biāo)用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

奧希替尼組男20 例，女15 例；年齡38～74 歲，平均（56.92±6.31）歲；體重指數(shù)（BMI）20～25 kg/m2，平 均（23.24±1.06）kg/m2；吸 煙18 例，不 吸 煙17 例。聯(lián)合組男21 例，女14 例；年齡38～75 歲，平 均（57.18±7.52） 歲；BMI 21～25 kg/m2， 平 均（23.72±1.15）kg/m2；吸煙19 例，不吸煙16 例。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組療效比較

聯(lián)合組的客觀有效率高于奧希替尼組（χ2=4.690，P=0.030），見表1。

2.3 兩組血清相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組血清相關(guān)指標(biāo)（CA125、MMP-9、CEA）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組上述指標(biāo)均低于本組治療前，且聯(lián)合組均低于奧希替尼組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組血清相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CA125（U/mL）MMP-9（ng/mL）CEA（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后奧希替尼組（n=35） 273.31±6.83 145.03±5.72* 462.35±27.82 386.82±22.67* 127.65±7.32 77.85±3.83*聯(lián)合組（n=35） 272.87±7.54 93.94±6.49* 468.28±30.42 322.74±16.85* 129.44±6.73 45.17±2.64*t 值 0.256 34.939 0.851 13.421 1.065 41.563 P 值 0.799 0.000 0.398 0.000 0.291 0.000

2.4 兩組免疫相關(guān)指標(biāo)比較

治療前，兩組免疫相關(guān)指標(biāo)（Th1、Th2、Th1/Th2）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組Th1、Th1/Th2 均高于治療前，且聯(lián)合組均高于奧希替尼組，兩組Th2 低于治療前，且聯(lián)合組低于奧希替尼組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組免疫相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 Th1（%）Th2（%）Th1/Th2治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后奧希替尼組（n=35） 33.18±5.39 36.74±3.53* 5.89±1.49 4.71±1.02* 6.03±0.95 8.87±1.48*聯(lián)合組（n=35） 32.72±5.83 38.71±3.29* 5.72±1.63 3.94±0.73* 6.14±0.84 9.87±1.19*t 值 0.343 2.415 0.455 3.632 0.513 3.115 P 值 0.733 0.018 0.650 0.001 0.610 0.003

2.5 兩組毒副反應(yīng)比較

聯(lián)合組毒副反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于奧希替尼組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組毒副反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

肺癌已經(jīng)成為發(fā)病率、死亡率增長最快的惡性腫瘤，其中以NSCLC 最為高發(fā)，其包括腺癌、鱗癌及大細(xì)胞癌，給患者生命安全造成了嚴(yán)重的威脅[6]。有研究指出，NSCLC 是發(fā)生與患者年齡、吸煙史、遺傳、環(huán)境、免疫功能等密切相關(guān)，其中吸煙與環(huán)境是NSCLC 發(fā)生的始動因素[7]。本病早期無明顯癥狀，初診晚期患者較多，無法進(jìn)行根治性切除手術(shù)，針對晚期NSCLC 臨床多以化療為主。2020 年我國CSCO 指南已將奧希替尼納入EGFR 敏感突變晚期NSCLC 患者的一線治療選擇[8]，隨著臨床研究的深入，奧希替尼在治療過程中的毒副作用亦逐漸顯現(xiàn)，患者接受度和耐受性較差，不利于疾病后續(xù)的治療。

我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，NSCLC 屬于“息賁”“肺積”范疇，是因臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致氣滯血瘀、痰凝毒聚于肺部引起[9]，臨床治療應(yīng)以活血化瘀、清熱解毒為主。復(fù)方斑蝥膠囊是以斑蝥、參黃芪、刺五加等為主要成分的復(fù)方中藥制劑，具有破血解淤、攻毒散結(jié)、健脾益氣等功效，目前國內(nèi)已有多項(xiàng)研究證實(shí)其具有抗腫瘤作用[10-11]，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)和Meta 分析也驗(yàn)證了其在肝癌、肺癌、胃癌等多種腫瘤中具有臨床療效[12-13]，且可減少化療藥物毒副作用[14]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的客觀有效率高于奧希替尼組（P＜0.05），說明奧希替尼與復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)用可提高臨床治療效果。腫瘤標(biāo)記物檢測在惡性腫瘤的診斷、療效評價中具有重要作用。本次研究將CA125、MMP-9、CEA 納為觀察指標(biāo)，其中CA125 的正常指標(biāo)為0～35 U/mL，在卵巢癌、肺癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤中均呈高表達(dá)，對多種常見腫瘤具有較高的靈敏度。劉文龍等[15]研究顯示，肺癌組患者血清CA125 指標(biāo)高于良性肺病組及健康組，Ⅳ期肺癌患者的CA125 指標(biāo)高于Ⅲ期、Ⅱ期及Ⅰ期，肺癌患者化療后的CA125 指標(biāo)低于化療前，充分體現(xiàn)了CA125 在肺癌診斷及預(yù)后判斷中的價值。MMP-9 是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，可降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)瘤體脫離，在腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色。現(xiàn)有研究證實(shí)MMP-9 在NSCLC 患者中呈高表達(dá)，其表達(dá)與組織分化程度呈負(fù)相關(guān)，與TNM 分期呈正相關(guān)[16]。CEA 是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，主要存在于胚胎組織及癌組織中。CEA 的表達(dá)可受到大腸癌、胰腺癌、直腸息肉、結(jié)腸炎、胰腺炎等多種疾病的影響，雖不宜作為診斷某種惡性腫瘤的特異性指標(biāo)，但在惡性腫瘤患者的病情監(jiān)測、治療效果評價等多個方面均有重要臨床價值。本次研究結(jié)果顯示，治療前，兩組血清相關(guān)指標(biāo)比較均無顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組CA125、MMP-9、CEA指標(biāo)均低于治療前，且聯(lián)合組均低于奧希替尼組（P＜0.05）。說明復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合奧希替尼可有效降低CA125、MMP-9、CEA 指標(biāo)。輔助性T 細(xì)胞（Th）可分化為Th1 細(xì)胞與Th2 細(xì)胞，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。Th1 可分泌干擾素-γ（IFN-γ）、白細(xì)胞介素-2（IL-2）等參與細(xì)胞免疫應(yīng)答、超敏炎癥反應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；Th2 分泌白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）等參與體液免疫應(yīng)答，限制Th1 的保護(hù)性免疫，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。在機(jī)體正常情況下，Th1、Th2 指標(biāo)處于動態(tài)平衡之中，維持人體正常的免疫功能，當(dāng)Th1 表達(dá)下降，Th2 表達(dá)上升，Th1/Th2 出現(xiàn)失衡，可引起自身免疫病、腫瘤等多種疾病。古曉娟等[17]指出Th1/Th2 比值與肺癌TNM 分期顯著負(fù)相關(guān)；Th1/Th2 失衡時，機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，有利于腫瘤細(xì)胞的生長及轉(zhuǎn)移。本次研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組Th1、Th1/Th2 均高于奧希替尼組，Th2 則低于奧希替尼組（P＜0.05）。說明復(fù)方斑蝥膠囊與奧希替尼聯(lián)用可有效調(diào)節(jié)患者的免疫平衡，與陳素梅等[18]的研究結(jié)果相近。毒副反應(yīng)是評價治療方案可行性、安全性的重要指標(biāo)，在本次研究中，聯(lián)合組毒副反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于奧希替尼組（P＜0.05），提示復(fù)方斑蝥膠囊能夠緩解化療藥物的毒副反應(yīng)，安全性較高。

綜上所述，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合奧希替尼治療晚期NSCLC 可提高治療的客觀有效率，降低血清CA125、MMP-9、CEA 指標(biāo)，改善免疫功能，減少毒副反應(yīng)，安全性良好。