柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合利培酮治療對(duì)精神分裂癥患者臨床癥狀、生活質(zhì)量及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的影響*

劉小軍 陳彥 涂小芳 唐斯偉

精神分裂癥是發(fā)病率較高的一種重型精神疾病，該病病因目前尚未闡明，患者主要表現(xiàn)為個(gè)性改變、思維情感與行為認(rèn)知分裂等特征，若治療不及時(shí)，病情會(huì)持續(xù)進(jìn)展導(dǎo)致精神衰退或殘疾[1]。藥物是改善精神分裂癥患者病情與癥狀的常用手段，西醫(yī)為患者治療時(shí)廣泛應(yīng)用的抗精神病藥物為利培酮，雖然該藥物具有抗精神病的作用，但單一用藥在病程較長(zhǎng)或病情復(fù)雜患者中難以取得預(yù)期療效[2]。中醫(yī)將精神分裂癥納入“癡呆”“癲狂”范疇，同時(shí)認(rèn)為思慮不遂、悲喜交接致使臟陰陽(yáng)失衡、臟腑失和是本病病因病機(jī)，患者中醫(yī)證候以憂慮少語(yǔ)、怒而無(wú)力為主要表現(xiàn)，治宜和解少陽(yáng)、重鎮(zhèn)安神等[3]。柴胡加龍骨牡蠣湯出自張仲景的《傷寒論》，作為具有代表性的經(jīng)典方之一，原用于治“傷寒八九日，下之，胸滿，煩驚，小便不利，譫語(yǔ)，一身盡重，不可轉(zhuǎn)側(cè)”等陽(yáng)明熱盛、少陽(yáng)熱郁，大陽(yáng)不利之證，因其有煩驚，譫語(yǔ)等突出的精神癥狀，后世每用本方治療精神神志失常的病證[4]。本研究采用柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥患者40 例取得顯著療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月—2022 年5 月贛州市第三人民醫(yī)院收治的精神分裂癥患者80 例。（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照文獻(xiàn)[5]《ICD-10 精神與行為障礙分類》擬定，以下癥狀標(biāo)準(zhǔn)至少存在2 項(xiàng)，①言語(yǔ)性幻聽(tīng)反復(fù)出現(xiàn)；②思維破裂、思維松弛與言語(yǔ)不連貫；③思維被撤走、插入、播散，強(qiáng)制性思維或思維中斷；④被控制或被洞悉體驗(yàn)；⑤存在原發(fā)性妄想或其他荒謬妄想；⑥思維邏輯錯(cuò)誤；⑦情感倒錯(cuò)或情感淡漠；⑧存在緊張綜合征或怪異行為；⑨意志顯著減退或缺乏。（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照文獻(xiàn)[6]《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》擬定，①平素性格內(nèi)向，近日情感不遂，或突遭變故后驚恐造成心緒不寧；②沉默癡呆，神情抑郁，或語(yǔ)無(wú)倫次，或喧擾不寧。（3）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者存在情緒與意志行為異常等癥狀；③年齡18～70 歲；④入組前4 周未接受相關(guān)治療；⑤服藥依從性較好。（4）排除標(biāo)準(zhǔn)：①因精神活性物質(zhì)或腦器質(zhì)性病變?cè)斐删裾系K；②合并軀體器質(zhì)性病變；③精神發(fā)育遲緩；④合并惡性腫瘤、其他精神類疾?。虎莺喜?yán)重肝腎障礙、心腦血管疾病；⑥對(duì)研究治療藥物過(guò)敏；⑦妊娠期、哺乳期婦女。通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法分組，各40 例。本研究?jī)?nèi)容患者與家屬均知曉同意且已獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

對(duì)照組僅應(yīng)用利培酮（生產(chǎn)廠家：浙江華海藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20130050，規(guī)格：1 mg）進(jìn)行治療，每日2 次，每次2 mg，分別于午餐后20 min、20：00 服用。研究組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療，藥方組成：柴胡、茯苓、生姜、紅棗各15 g，姜半夏、黨參、黃芩、桂枝、龍骨、牡蠣、制大黃各10 g；加減配伍：舌紫、面暗紅、煩躁失眠者加桃仁、牡丹皮、赤芍各15 g，胸悶腹脹、焦慮不安者加厚樸、梔子、枳殼各15 g，消瘦、腹瀉、食欲不振者去大黃后加5 g 炙甘草。每日取水煎煮至1 劑，分別于早、晚服用。兩組患者均連續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效。參照文獻(xiàn)[7]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》結(jié)合簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表（brief psychiatric rating scale，BPRS）評(píng)分評(píng)估療效，觀察兩組治療12 周后臨床療效，評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，①痊愈：患者治療后BPRS 評(píng)分減分率≥75%，臨床癥狀基本消除；②顯效：患者治療后BPRS 評(píng)分減分率為50%～74%，臨床癥狀好轉(zhuǎn)明顯；③有效：患者治療后BPRS 減分率為25%～49%，臨床癥狀有改善；④無(wú)效：患者治療后BPRS 評(píng)分減分率＜24%，臨床癥狀無(wú)變化。（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%=總有效率。（2）觀察兩組精神病性癥狀嚴(yán)重程度，應(yīng)用BPRS 評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，該量表包含思維障礙、焦慮抑郁等項(xiàng)目，各項(xiàng)目均采用7 級(jí)評(píng)分法，評(píng)分為18～126 分，患者得分越高表明精神病性癥狀越嚴(yán)重。（3）觀察兩組生活質(zhì)量，評(píng)估工具為世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表簡(jiǎn)表（WHO quality of life scale-brief，WHOQOL-BREF）評(píng)分，其中包括4 個(gè)維度，即生理領(lǐng)域、心理領(lǐng)域、社會(huì)關(guān)系領(lǐng)域、環(huán)境領(lǐng)域，各維度總分為100 分，患者得分越高表明生活質(zhì)量越高。（4）觀察兩組神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子指標(biāo)[腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、 神 經(jīng) 生 長(zhǎng) 因子（nerve growth factor，NGF）、神 經(jīng) 營(yíng) 養(yǎng) 因 子3（neurotrophic factor，NT-3）]，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)。（5）記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率，包括失眠、便秘、錐體外系反應(yīng)。（6）對(duì)患者進(jìn)行為期6 個(gè)月的隨訪，記錄復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對(duì)照組40 例，男21 例，女19 例；年齡24～67 歲，平均（40.15±5.61）歲；病程3～29 個(gè)月，平均（15.24±6.71）個(gè)月。研究組40 例，男20 例，女20 例；年齡23～65 歲，平均（40.23±5.48）歲；病程3～29 個(gè)月，平均（15.46±6.50）個(gè)月。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較

研究組較對(duì)照組總有效率顯著更高（χ2=6.646，P=0.010），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組BPRS 評(píng)分比較

治療前，兩組患者BPRS 評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4、8、12 周后，兩組患者BPRS 評(píng)分較治療前均降低，且研究組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組BPRS評(píng)分比較[分，（±s）]

表2 兩組BPRS評(píng)分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療4 周后 治療8 周后 治療12 周后對(duì)照組（n=40） 77.58±8.25 73.18±5.20* 68.47±4.61* 62.54±5.04*研究組（n=40） 77.63±8.17 66.05±5.16* 60.48±5.18* 50.17±5.62*t 值 0.027 6.156 7.287 10.364 P 值 0.978 0.000 0.000 0.000

2.4 兩組WHOQOL-BREF 評(píng)分比較

治療前，兩組患者WHOQOL-BREF 各維度評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療4、8、12 周后，兩組患者WHOQOL-BREF 各維度評(píng)分均較治療前提高，且研究組均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組WHOQOL-BREF評(píng)分比較[分，（±s）]

表3 兩組WHOQOL-BREF評(píng)分比較[分，（±s）]

組別 生理領(lǐng)域心理領(lǐng)域治療前 治療4 周后 治療8 周后 治療12 周后 治療前 治療4 周后 治療8 周后 治療12 周后對(duì)照組（n=40） 50.14±5.30 55.75±5.12* 62.54±5.26* 68.92±4.05* 50.37±5.19 54.18±3.55* 64.38±5.02* 69.71±4.13*研究組（n=40） 50.35±5.21 65.67±5.18* 72.54±5.61* 80.18±3.09* 50.49±5.08 66.91±5.34* 75.68±5.40* 82.47±3.81*t 值 0.179 8.614 8.224 13.980 0.105 12.556 9.693 14.362 P 值 0.859 0.000 0.000 0.000 0.917 0.000 0.000 0.000

表3（續(xù)）

表3 兩組WHOQOL-BREF評(píng)分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 社會(huì)關(guān)系領(lǐng)域環(huán)境領(lǐng)域治療前 治療4 周后 治療8 周后 治療12 周后 治療前 治療4 周后 治療8 周后 治療12 周后對(duì)照組（n=40） 51.68±4.27 54.18±3.21* 65.94±4.36* 67.20±4.25* 50.25±4.39 55.94±4.03* 64.58±5.28* 69.55±4.50*研究組（n=40） 51.36±4.16 65.47±5.26* 73.57±3.10* 79.06±5.82* 50.54±4.20 67.30±5.95* 70.48±5.23* 81.57±5.39*t 值 0.339 11.588 9.020 10.408 0.302 9.997 5.021 10.827 P 值 0.735 0.000 0.000 0.000 0.764 0.000 0.000 0.000

2.5 兩組BDNF、NGF、NT-3 水平比較

治療前，兩組患者BDNF、NGF、NT-3 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者BDNF、NGF、NT-3 水平均較治療前提升，且研究組均高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組BDNF、NGF、NT-3水平比較[pg/mL，（±s）]

表4 兩組BDNF、NGF、NT-3水平比較[pg/mL，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 BDNF NGF NT-3治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=40） 3 414.32±20.15 4 561.37±32.46* 31.65±5.41 36.10±6.13* 120.97±12.65 146.78±15.02*研究組（n=40） 3 416.49±21.47 5 102.12±36.78* 31.06±5.76 41.97±6.47* 120.77±12.43 168.93±16.44*t 值 0.466 69.717 0.472 4.165 0.071 6.291 P 值 0.642 0.000 0.638 0.000 0.943 0.000

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.125，P=0.723），見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

2.7 兩組復(fù)發(fā)率比較

研究組復(fù)發(fā)率（12.00%）顯著低于對(duì)照組（30.00%）（χ2=5.000，P=0.025）。

3 討論

精神分裂癥是青壯年群體多發(fā)且常見(jiàn)的精神疾病，大部分患者起病隱匿，并且病程具有緩慢進(jìn)展的特點(diǎn)，患者在早期以入睡困難與人格異常為主要表現(xiàn)，待病情持續(xù)發(fā)展后，將出現(xiàn)情感、認(rèn)知與行為方面上的異常，嚴(yán)重者甚至產(chǎn)生攻擊他人的行為[8]。目前，精神分裂癥患者的治療難度仍相對(duì)較高，加之該病可反復(fù)發(fā)作、遷延不愈，導(dǎo)致大部分患者精神病性癥狀呈進(jìn)行性加重趨勢(shì)，最終造成機(jī)體功能衰退[9]。關(guān)于精神分裂癥的具體發(fā)病機(jī)制還未完全闡明，但有研究認(rèn)為與神經(jīng)發(fā)育存在一定聯(lián)系，尤其表現(xiàn)為大腦進(jìn)行性發(fā)育障礙[10]。郭軍等[11]研究指出，精神分裂癥患者BDNF、NGF 等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)低于正常人群，存在信息傳遞功能缺損表現(xiàn)。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子具有維持正常生理功能及神經(jīng)元生長(zhǎng)、分化等作用，其表達(dá)水平下降可能造成神經(jīng)元修復(fù)及重塑的損害，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，增加精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或加重病情[12]?？梢?jiàn)提升神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子對(duì)于延緩精神分裂癥病情進(jìn)展有著重要意義。

在中醫(yī)理論中，精神分裂癥歸屬于“癲狂”范疇，《難經(jīng)·十二難》提出“重陰者癲，重陽(yáng)者狂”，而《素問(wèn)·玄機(jī)原病式·火類》也有相關(guān)記載，即“多喜為癲，多怒為狂”，表明七情內(nèi)傷、陰陽(yáng)失衡為本病病因。同時(shí)，精神分裂癥也可劃分為中醫(yī)神志病范疇，而《內(nèi)經(jīng)》根據(jù)：“五神”“五志”對(duì)神志病進(jìn)行表述，再加上中醫(yī)精神病學(xué)理論體系將“五志”作為核心概念，說(shuō)明五神、五志與人體臟腑具有密切關(guān)系，情志失和、陰陽(yáng)失調(diào)將影響與損害腦神經(jīng)功能，導(dǎo)致精神活動(dòng)異常或障礙，最終引發(fā)神志病[13]。柴胡加龍骨牡蠣湯源于《傷寒論》，方中包含柴胡、茯苓、生姜等多味中藥，不僅適用于治療上傷寒引起的煩驚譫語(yǔ)，而且在癲狂癥治療上也能發(fā)揮理想成效。曹宇等[14]研究表明，老年女性精神分裂癥患者經(jīng)柴胡龍骨牡蠣湯治療后精神癥狀已顯著減輕。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率達(dá)到92.50%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的70.00%（P＜0.05）。說(shuō)明，柴胡龍骨牡蠣湯加減與利培酮聯(lián)合治療效果較為理想。原因在于，利培酮是改善精神分裂癥患者陽(yáng)性癥狀效果較為理想的第二代抗精神病藥物，對(duì)多巴胺、5-羥色胺（5-HT）A2受體的親和力較強(qiáng)，但部分患者長(zhǎng)期單一用藥的遠(yuǎn)期療效欠佳[15]。而柴胡加龍骨牡蠣湯中柴胡具有疏肝解郁、疏散退熱等功效，功能主治情志抑郁易怒、脅肋疼痛等癥；茯苓養(yǎng)心安神、健脾益胃，生姜散寒發(fā)汗、溫中止痛，紅棗養(yǎng)陰安神、健脾益氣，姜半夏寬胸散結(jié)，黨參益氣健脾，黃芩與大黃瀉火解毒，桂枝溫經(jīng)通脈與發(fā)汗解肌，龍骨平肝潛陽(yáng)、鎮(zhèn)心安神，牡蠣潛陽(yáng)補(bǔ)陰與重鎮(zhèn)安神，二者常配伍應(yīng)用治療心悸怔忡與煩躁不安等癥[16-17]。諸藥合用使柴胡加龍骨牡蠣湯共奏重鎮(zhèn)安神、和解少陽(yáng)的功效，改善單一應(yīng)用利培酮治療造成的神經(jīng)系統(tǒng)耐藥現(xiàn)象，顯著提高臨床治療效果。

相關(guān)研究表明，精神分裂癥的發(fā)生、病情進(jìn)展與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子存在密切關(guān)系[18]。BDNF、NGF、NT-3 作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族的重要成員，可調(diào)節(jié)突觸可塑性，維持5-HT、多巴胺能神經(jīng)元的存活與生長(zhǎng)，在精神分裂癥病理過(guò)程中有著重要作用。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后BPRS 評(píng)分均低于對(duì)照組，WHOQOL-BREF 各維度評(píng)分、BDNF、NGF、NT-3 水平均高于對(duì)照組（P＜0.05），這與曾奕彬等[19]研究結(jié)果相符合，提示精神分裂癥患者應(yīng)用柴胡龍骨牡蠣湯加減與利培酮聯(lián)合治療有助于調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)，改善臨床癥狀，提升生活質(zhì)量。分析原因?yàn)椋嗤哂锌咕癫〉淖饔?，服用后主要可以拮抗單胺能相關(guān)受體，同時(shí)抑制多種受體，如去甲腎上腺素、多巴胺等，通過(guò)降低神經(jīng)遞質(zhì)水平控制患者的亢奮性精神癥狀[20]。在此基礎(chǔ)上，柴胡加龍骨牡蠣湯通過(guò)加減療法，如桃仁、赤芍、牡丹皮活血化瘀，適用于治療舌紫與面暗紅患者，促進(jìn)其血液循環(huán)；厚樸燥濕消痰，梔子瀉火除煩，枳殼行氣寬中，三者配伍應(yīng)用共奏瀉下行氣之功，可寬胸膈、除腹脹，改善患者氣機(jī)；炙甘草益氣復(fù)脈、補(bǔ)脾和胃，且補(bǔ)中和虛之力強(qiáng)，適用于治療脾胃氣虛所致的食欲不振[21-22]。此外，柴胡加龍骨牡蠣湯可雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是龍骨、牡蠣二者相互促進(jìn)，可使陰液得補(bǔ)、陽(yáng)氣得潛，心神安定，故有助于減輕患者的精神病性癥狀嚴(yán)重程度，在一定程度上提高患者的生活質(zhì)量[23]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究指出，柴胡加龍骨牡蠣湯中，柴胡含有的柴胡皂苷、黃酮類成分，桃仁含有的苦杏仁甙，可使大腦皮質(zhì)二羥苯乙胺、尿高香草酸、紋狀體5-羥基吲哚乙酸、多巴胺等增加，丘腦下部去甲腎上腺素減少，改善5-HT 代謝，促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，改善腦功能損傷程度[24-25]。本研究中，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異較?。≒＞0.05），但研究組治療后復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（P＜0.05）。這說(shuō)明柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合利培酮治療安全性較高，并且可減少患者復(fù)發(fā)。這主要是通過(guò)利培酮緩解患者的陽(yáng)性癥狀，再利用柴胡加龍骨牡蠣湯協(xié)調(diào)陰陽(yáng)、定志攝神，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性進(jìn)行抑制，多重控制患者病情，避免復(fù)發(fā)。

綜上所述，應(yīng)用柴胡加龍骨牡蠣湯加減聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥患者效果良好，可有效促進(jìn)精神病性癥狀嚴(yán)重程度減輕、生活質(zhì)量提升及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子調(diào)節(jié)，減少病情復(fù)發(fā)。