度拉糖肽在糖尿病腎病中的應(yīng)用效果及對腎功能的影響*

楊淼 楊熹

作常見的慢性微血管并發(fā)癥，糖尿病腎病（DN）發(fā)病率在20%～40%，該病進(jìn)展可致終末期腎病，是導(dǎo)致患者死亡的重要因素[1]。對糖尿病腎病給予及時有效的治療可延緩病情進(jìn)程、減少發(fā)展至終末期腎病的危險，提高存活率。目前，治療該病以控制血糖水平、血壓等可能導(dǎo)致病情進(jìn)展的危險因素作為措施；也有研究顯示，使用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療該病效果較好，但單一用藥效果欠佳，聯(lián)合治療已然成為治療DN 的最佳選擇[2]。度拉糖肽是一種降糖藥物，控制血糖作用顯著[3]。本研究探討在糖尿病腎病中應(yīng)用度拉糖肽的效果，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月—2022 年1 月太倉市第一人民醫(yī)院收治的84 例糖尿病腎病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2 型糖尿病[4]及DN[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）3 個月內(nèi)連續(xù)2 次尿白蛋白＞300 mg。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有急性并發(fā)癥；（2）伴有其他腎臟疾病；（3）免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病；（4）惡性腫瘤；（5）精神、認(rèn)知障礙；（6）對本次研究所用藥物過敏；（7）妊娠期或哺乳期婦女。使用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組及觀察組，各42 例。此研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組接受常規(guī)治療，使用重組人胰島素注射液（生產(chǎn)廠家：珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20100015，規(guī)格：3 mL∶300 IU）三餐皮下注射，甘精胰島素注射液（生產(chǎn)廠家：珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20173001，規(guī)格：3 mL∶300 IU）睡前皮下注射，劑量均根據(jù)患者具體病情予以調(diào)整。加用鈣通道阻滯劑、利尿劑以控制患者血壓在130/80 mmHg 以下，并聯(lián)用他汀類、貝特類藥物進(jìn)行血脂調(diào)節(jié)。同時囑患者控制飲食、餐后運(yùn)動等。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用度拉糖肽注射液（生產(chǎn)廠家：Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co.KG，注冊證號：S20190022，規(guī)格：1.5 mg∶0.5 mL）皮下注射，1.5 mg/次，1 次/周。兩組均連續(xù)治療3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）治療總有效率。治療3 個月后，若24 h 尿蛋白定量＜0.5 g，尿微量白蛋白降低幅度＞50%，則為顯效；若24 h 尿蛋白定量降低幅度＞1/3，尿微量白蛋白降低幅度為30%～50%，則為有效；若上述標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)到，則判定為無效。以顯效+有效計算總有效。（2）血糖指標(biāo)、腎功能指標(biāo)及血清相關(guān)因子指標(biāo)。于治療前及治療3 個月后，采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，1 000 r/min 離心10 min，處理后取上清液，使用西門子ADVIA1800 生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）水平；使用HA-8180 全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）水平；使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血肌酐（Scr）、組織型金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。指導(dǎo)患者留取24 h 尿液，使用免疫比濁法測定24 h 尿微量白蛋白定量及尿微量白蛋白水平，計算尿微量白蛋白/肌酐比值及腎小球濾過率（GFR）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

觀察組中男29 例，女13 例；年齡21～70 歲，平均（45.68±3.28）歲；分期：Ⅰ期23 例，Ⅱ期19 例。對照組中男28 例，女14 例；年齡21～70 歲，平均（45.71±3.24）歲；分期：Ⅰ期24 例，Ⅱ期18 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較

觀察組的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.087，P=0.043），見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.3 兩組血糖指標(biāo)比較

治療前，兩組FPG、2 h PG 及HbA1c 水平相較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的各項指標(biāo)較治療前均降低，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血糖指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組血糖指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 FPG（mmol/L） 2 h PG（mmol/L） HbA1c（%）治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后觀察組（n=42） 12.42±1.89 6.11±1.23* 14.79±2.23 8.48±1.21* 8.55±1.42 5.03±1.03*對照組（n=42） 12.46±1.86 8.59±1.62* 14.81±2.19 10.78±1.27* 8.57±1.41 5.64±1.09*t 值 0.001 7.902 0.042 8.498 0.065 2.636 P 值 0.999 0.000 0.967 0.000 0.949 0.010

2.4 兩組腎功能指標(biāo)比較

治療前，兩組24 h 尿微量白蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐比值、Scr、GFR 相較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組24 h 尿微量白蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐比值及Scr 水平較治療前均降低，觀察組均低于對照組，兩組GFR 水平較治療前均上升，觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組腎功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組腎功能指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 24 h 尿微量白蛋白定量（mg）尿微量白蛋白/肌酐比值（mg/g）治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后觀察組（n=42） 1 678.59±124.39 904.31±103.29* 1.65±0.24 1.34±0.21*對照組（n=42） 1 682.31±124.78 1 136.54±104.68* 1.67±0.23 1.56±0.29*t 值 0.137 10.234 0.390 3.982 P 值 0.892 0.000 0.698 0.000組別 Scr（μmol/L）GFR[mL/（min·1.73m2）]治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后觀察組（n=42） 63.47±12.43 38.59±8.98* 80.47±3.28 87.58±3.22*對照組（n=42） 63.51±12.45 48.65±8.79* 80.51±3.31 84.65±3.25*t 值 0.015 5.188 0.056 4.151 P 值 0.988 0.000 0.956 0.000

2.5 兩組血清相關(guān)因子指標(biāo)比較

治療前，兩組的TIMP-1、TGF-β1、IL-6 及TNF-α 水平相較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組的TIMP-1 水平均較治療前下降，觀察組低于對照組，兩組TGF-β1、IL-6 及TNF-α水平均較治療后降低，觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清相關(guān)因子指標(biāo)比較（±s）

表4 兩組血清相關(guān)因子指標(biāo)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 TIMP-1（ng/mL）TGF-β1（ng/mL）治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后觀察組（n=42） 275.48±26.54 231.47±24.39* 51.43±4.98 41.23±3.65*對照組（n=42） 276.03±26.58 256.59±23.44* 51.47±4.95 45.63±3.95*t 值 0.095 4.813 0.038 12.339 P 值 0.925 0.000 0.970 0.000組別 IL-6（ng/L）TNF-α（ng/L）治療前 治療3 個月后 治療前 治療3 個月后觀察組（n=42） 143.25±10.58 101.23±9.81* 31.26±5.43 18.64±4.33*對照組（n=42） 143.29±10.94 125.45±9.84* 31.27±5.45 25.76±4.37*t 值 0.017 11.297 0.008 7.501 P 值 0.987 0.000 0.993 0.000

3 討論

長時間的高糖狀態(tài)會導(dǎo)致2 型糖尿病患者機(jī)體代謝紊亂，誘發(fā)微血栓，引發(fā)腎小管間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致腎血流動力學(xué)異常，進(jìn)而引發(fā)糖尿病腎病[6]。糖尿病腎病發(fā)病后，腎小球系膜不斷增殖，導(dǎo)致腎處于高濾過及灌注狀態(tài)，對全身器官造成負(fù)面影響，進(jìn)而造成器官損傷乃至死亡，因此需給予及時的診斷及治療[7-8]。度拉糖肽作為降糖藥物，屬于胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑，本質(zhì)上為腸道L 細(xì)胞分泌的多肽類物質(zhì)，具有葡萄糖依賴性，具有十分廣泛的降糖機(jī)制，與常規(guī)藥物聯(lián)合可發(fā)揮更顯著的治療效果[9]。

FPG、2 h PG 及HbA1c 三項血糖指標(biāo)是評價糖尿病腎病治療效果的首選指標(biāo)。度拉糖肽進(jìn)入人體后，可作用于胰島、神經(jīng)及胃腸道細(xì)胞的GLP-1 受體，可顯著改善胰島素抵抗，從而降低血糖水平[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組的血糖水平顯著低于對照組，可見度拉糖肽可顯著降低糖尿病腎病患者的血糖水平。

24 h 尿微量白蛋白定量、尿微量白蛋白/肌酐比值、Scr、GFR 可反映糖尿病腎病患者的腎功能受損、內(nèi)皮細(xì)胞受損及微血管病變的程度[11]。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用度拉糖肽，可實(shí)現(xiàn)對胰島β 細(xì)胞功能的良好修復(fù)，葡萄糖依賴性胰島素的釋放由此得到促進(jìn)，可顯著抑制高血糖素的分泌，減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度，從而顯著減少尿蛋白，進(jìn)而改善腎功能[12-13]。本研究顯示，治療后觀察組的腎功能指標(biāo)均優(yōu)于對照組，可見基礎(chǔ)治療加用度拉糖肽可顯著改善糖尿病腎病患者的腎功能。

炎癥反應(yīng)是糖尿病腎病的重要病理基礎(chǔ)。TNF-α 及IL-6 是臨床常見的炎癥因子，具有腎臟毒性，可對腎小球的血液流變學(xué)產(chǎn)生影響，從而影響腎功能[14-15]。TIMP-1 是一種天然的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，特異性較高，可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的降解[16]；TIMP-1 水平的升高促使腎小球硬化加快[17]。TGF-β1可刺激膠原等細(xì)胞基質(zhì)組分合成，加速腎纖維化[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的TIMP-1 水平均上升，TGF-β1、IL-6 及TNF-α 水平均下降，觀察組均優(yōu)于對照組，可見在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用度拉糖肽可減輕糖尿病腎病患者的炎癥反應(yīng)，緩解腎纖維化進(jìn)程。

綜上所述，度拉糖肽能顯著降低糖尿病腎病患者血糖水平，優(yōu)化腎功能，緩解腎纖維化、減輕炎癥反應(yīng)。