m6A修飾在肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展及治療中作用的研究進(jìn)展*

黃偉健， 李柳艷， 曾達(dá)通， 危丹明， 熊丹丹△

m6A修飾在肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展及治療中作用的研究進(jìn)展*

黃偉健1， 李柳艷2， 曾達(dá)通1， 危丹明2， 熊丹丹2△

（1廣西玉林市紅十字會醫(yī)院病理科，廣西 玉林，537000；2廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，廣西 南寧，530021）

肝細(xì)胞癌；RNA甲基化修飾；m6A修飾；治療

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上第六大最常見的惡性腫瘤，也是腫瘤相關(guān)死亡的第四大原因［1］。據(jù)報道，2018年全球新增病例約841 000例，死亡病例約781 000例［2］。由于其早期癥狀隱匿，多數(shù)患者確診時已處于疾病晚期，因此HCC的發(fā)病率與死亡率之比接近1［3］。目前，HCC潛在的分子發(fā)病機(jī)制在很大程度上尚不清楚［4］。探索HCC發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制對HCC早期診斷、精準(zhǔn)治療至關(guān)重要。

表觀遺傳學(xué)改變在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，傳統(tǒng)的表觀遺傳修飾主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重構(gòu)等［5］。近幾年，RNA修飾逐漸成為表觀遺傳調(diào)控新的研究熱點。其中，RNA的6-甲基腺嘌呤（6-methyladenosine， m6A）修飾是大多數(shù)真核生物RNA中最豐富的修飾并涉及RNA生命周期的幾乎所有階段，其特征是將一個甲基基團(tuán)添加到核糖核苷酸的A堿基上，從而影響RNA分子的功能［6］。m6A修飾幾乎存在于所有類型的RNA上，包括mRNA、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA， lncRNA）、miRNA、核糖體RNA、環(huán)狀RNA和小核RNA［7］。大量研究表明m6A修飾在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，包括HCC［8］、宮頸癌［9］、乳腺癌［10］、子宮內(nèi)膜癌［11］、前列腺癌［12］、非小細(xì)胞肺癌［13］、甲狀腺癌［14］、食管癌［15］、結(jié)直腸癌［16］、胃癌［17］、骨肉瘤［18］等。m6A修飾在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中的作用具有兩面性，通過甲基轉(zhuǎn)移酶和去甲基化酶的雙重調(diào)節(jié)維持RNA 甲基化修飾的動態(tài)可逆，調(diào)控RNA表達(dá)、剪接、翻譯、穩(wěn)定性、降解，從而調(diào)節(jié)包括HCC在內(nèi)的腫瘤的進(jìn)展。探索RNA m6A修飾在HCC中的作用及分子機(jī)制，尋找有效的治療靶點，開發(fā)新的靶向干預(yù)策略，能夠為HCC患者的個體化治療方案提供更多可能性。

1 m6A概述

m6A修飾是指在RNA腺苷核苷酸的第六個氮原子上添加一個甲基基團(tuán)，改變RNA分子的化學(xué)性質(zhì)和空間結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響RNA的功能和調(diào)控［19］。m6A修飾過程由一組復(fù)雜的酶系統(tǒng)協(xié)同作用完成，該酶系統(tǒng)包括甲基轉(zhuǎn)移酶（writers）、去甲基化酶（erasers）和讀取蛋白（readers）［20］。其中，甲基轉(zhuǎn)移酶（包括METTL3、METTL4、METTL5、METTL14、METTL16、WTAP、KIAA1429、RBM15/15B、ZCCHC4、ZC3H13、CBLL1、PCIF1）負(fù)責(zé)催化RNA腺苷酸發(fā)生m6A修飾并維持m6A甲基化的穩(wěn)定性，去甲基化酶（包括FTO、ALKBH3、ALKBH5）介導(dǎo)已發(fā)生m6A修飾的堿基去甲基化，而讀取蛋白（包括YTHDC1、YTHDC2、YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3、HNRNPC、HNRNPG、HNRNPA2B1、IGF2BP1/2/3、FMRP、LRPPRC、eIF3、SND1、PRRC2A）的主要功能是識別并結(jié)合m6A位點，從而調(diào)控下游RNA的轉(zhuǎn)錄后翻譯或調(diào)控RNA的穩(wěn)定性（見圖1）［6， 21］。

2 m6A修飾促進(jìn)HCC發(fā)生、侵襲與轉(zhuǎn)移

METTL3具有催化結(jié)構(gòu)域，在m6A甲基化過程中起著重要作用。研究報道，METTL3介導(dǎo)的m6A修飾可通過穩(wěn)定LINC00958（一種與脂肪生成相關(guān)的lncRNA）的RNA轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)其在HCC細(xì)胞系和組織中的表達(dá)上調(diào)，而LINC00958則通過抑制mir-3619-5p的表達(dá)，上調(diào)肝原性生長因子的表達(dá)，從而促進(jìn)HCC的進(jìn)展［22］。Chen等［23］報道METTL3通過m6A閱讀蛋白YTHDF2依賴的方式促進(jìn)細(xì)胞因子信號通路2抑制因子（suppressor of cytokine signaling 2，SOCS2）的m6A修飾，降低SOCS2穩(wěn)定性，抑制其表達(dá)，從而發(fā)揮促進(jìn)HCC進(jìn)展的作用。Li等［24］研究顯示m6A去甲基化酶FTO在HCC組織和細(xì)胞中顯著上調(diào)，且與較差的預(yù)后相關(guān)，其可觸發(fā)丙酮酸激酶M2 mRNA去甲基化，從而促進(jìn)HCC進(jìn)展。KIAA1429是一個常見的m6A“reader”，在HCC組織中表達(dá)升高且與HCC患者預(yù)后不良有關(guān)，其可通過誘導(dǎo)GATA3前體信使RNA的m6A修飾，促進(jìn)GATA3前體信使RNA降解，導(dǎo)致GATA3表達(dá)量下降，從而促進(jìn)HCC生長［25］。

血管生成是HCC生長和轉(zhuǎn)移的必要條件，抗血管生成是HCC治療的手段之一。1999年Maniotis等提出了血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry，VM）這一概念，即腫瘤的功能性血供通道可能與內(nèi)皮細(xì)胞無關(guān)，而是由侵襲性腫瘤細(xì)胞形成的。迄今為止，VM已在多種腫瘤類型中被檢測，如黑色素瘤［26-28］、卵巢癌［29-30］、結(jié)直腸癌［31］、喉鱗癌［32， 33］、HCC［34-36］等，且與患者預(yù)后不良有關(guān)。VM不僅可為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)和氧氣，還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［37］。有研究表明，m6A修飾在HCC VM的形成中起關(guān)鍵作用。METTL3參與了HCC VM的形成，其通過介導(dǎo)YAP1的m6A修飾，促進(jìn)YAP1 mRNA的翻譯，從而促進(jìn)VM的形成，并進(jìn)一步促進(jìn)HCC遷移、侵襲，METTL3和YAP1可能通過阻礙VM的形成成為抗HCC轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點［38］。

上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞的短暫的、可逆的細(xì)胞去分化過程［39］。在腫瘤中，EMT被認(rèn)為是一種促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移的重要機(jī)制［40］。當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT時，它們會從原始腫瘤部位脫離出來，通過血管和淋巴管進(jìn)入血液和淋巴系統(tǒng)，進(jìn)而轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處組織器官，形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。抑制腫瘤細(xì)胞的EMT過程，可以有效減緩腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移，從而提高腫瘤的治療效果和預(yù)后。因此，探究腫瘤細(xì)胞EMT的分子機(jī)制，尋找EMT相關(guān)的分子靶點，并開發(fā)相關(guān)的藥物，對于腫瘤治療具有重要的臨床意義。Lin等［41］證實METTL3可通過YTHDF1介導(dǎo)的m6A修飾促進(jìn)Snail（EMT的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子）翻譯，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞EMT的發(fā)生及腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲，提示m6A修飾在HCC EMT形成中可能發(fā)揮著重要作用，基于m6A修飾的分子靶向治療可能能夠通過逆轉(zhuǎn)EMT過程抑制HCC轉(zhuǎn)移。

以上證據(jù)均表明，m6A修飾在HCC的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，有望成為HCC預(yù)后標(biāo)志物及HCC治療最具潛力的分子靶標(biāo)。

3 m6A修飾與HCC治療的關(guān)系

3.1m6A修飾與HCC耐藥有研究揭示METTL3在索拉非尼耐藥的HCC細(xì)胞中低表達(dá)，缺氧條件下，METTL3的消耗會促進(jìn)HCC對索拉非尼耐藥，METTL3和YTHDF1可共同介導(dǎo)FOXO3的m6A修飾，從而增加FOXO3mRNA穩(wěn)定性，而FOXO3則通過下調(diào)自噬相關(guān)基因（、、、、、）的表達(dá)，增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對索拉非尼的敏感性［42］。另有研究表明METTL3下調(diào)可抑制mRNA的m6A修飾，通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，使HCC對阿帕替尼敏感［43］。m6A修飾的circRNA-SORE通過調(diào)節(jié)β-catenin信號傳導(dǎo)來維持HCC中的索拉非尼耐藥性［44］。m6A修飾通過上調(diào)HCC中l(wèi)ncRNA NIFK-AS1，促進(jìn)HCC進(jìn)展和索拉非尼耐藥性［45］?？傊瑢6A修飾在耐藥機(jī)制中的作用及其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的深入研究，有望為提高HCC患者化療的敏感性提供理論支持。

3.2m6A修飾與HCC局部消融治療有研究顯示m6A-YTHDF1-EGFR軸促進(jìn)射頻消融不足（insufficient radiofrequency ablation，IRFA）后HCC進(jìn)展，證實了IRFA通過m6A mRNA甲基化依賴性機(jī)制促進(jìn)HCC轉(zhuǎn)移，該研究為靶向m6A修飾與EGFR抑制劑聯(lián)合使用以抑制射頻消融后HCC轉(zhuǎn)移提供了科學(xué)依據(jù)［46］。Xiao等［47］構(gòu)建了一種抗原捕獲納米平臺，用于將腫瘤相關(guān)抗原和m6A去甲基化酶抑制劑（FTO抑制劑）共遞送到腫瘤浸潤樹突狀細(xì)胞中，結(jié)果顯示，HCC組織內(nèi)注射納米藥物后進(jìn)行熱消融可促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，改善腫瘤組織對效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤并產(chǎn)生免疫記憶，與免疫檢查點抑制劑協(xié)同作用，抑制腫瘤生長和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3.3m6A修飾與基于微環(huán)境的免疫治療腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment， TME）相關(guān)的研究因其對促進(jìn)免疫治療的作用而備受人們的關(guān)注。TME不僅包括惡性細(xì)胞本身，還包括周圍組織和免疫細(xì)胞等多種細(xì)胞成分，以及不同的細(xì)胞因子和分子信號，這些因素共同影響腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和對治療的反應(yīng)［48］。最近的研究表明，m6A修飾在TME中也扮演著重要的調(diào)控角色。基于m6A調(diào)節(jié)因子表達(dá)模式的m6A評分可能有助于腫瘤患者風(fēng)險分層和精準(zhǔn)免疫治療策略的確定［4］。Wei等［49］基于m6A評分鑒定出三種不同的HCC腫瘤微環(huán)境相關(guān)表型：免疫衰竭型、免疫激活型和免疫免疫型。其中免疫衰竭型以T細(xì)胞耗竭和巨噬細(xì)胞富集為特征，此類型更具有侵襲性，轉(zhuǎn)化生長因子-β抑制劑和免疫檢查點抑制劑的組合可以潛在地提高這些患者的療效。雖然免疫檢查點療法已經(jīng)徹底改變了腫瘤治療方式，但仍有部分患者對免疫檢查點治療沒有反應(yīng)或產(chǎn)生耐藥性。Yang等［50］的一項研究顯示，m6A RNA去甲基化酶FTO在抗PD-1免疫療法的耐藥性的產(chǎn)生中起著重要作用，抑制FTO表達(dá)可有效改善腫瘤患者對PD-1免疫治療的反應(yīng)。此外，YTHDF1缺失導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞升高，樹突狀細(xì)胞中具有m6A修飾的溶酶體蛋白酶mRNA的翻譯受到抑制，導(dǎo)致攝入的抗原降解速度減慢，從而促進(jìn)體內(nèi)樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的抗原交叉提呈和交叉啟動，使抗PD-L1治療的免疫反應(yīng)增敏［51］。METTL3催化的m6A修飾以YTHDF2依賴的mRNA降解方式抑制HCC中的SOCS2表達(dá)，并通過IL2‐STAT5途徑維持Treg細(xì)胞的免疫抑制功能，從而促進(jìn)HCC增殖和轉(zhuǎn)移［23］。m6A修飾在非編碼RNA中也有一定的研究。Peng等［52］報道脂多糖通過介導(dǎo)lncRNAMIR155HG的m6A修飾上調(diào)PD-L1表達(dá)，促進(jìn)HCC細(xì)胞的免疫逃逸。Song等［53］在HCC中鑒定出m6A相關(guān)的lncRNA標(biāo)簽，證實該標(biāo)簽可能用于預(yù)測HCC患者化療和免疫治療的治療反應(yīng)。先天免疫可以通過外源性和內(nèi)源性RNA以不同的方式激活，由于circRNA的閉合環(huán)結(jié)構(gòu)，其被認(rèn)為能夠從終端監(jiān)控系統(tǒng)中逃逸，而m6A修飾有助于circRNA翻譯，并幫助外源circRNA逃避免疫監(jiān)測，人類circRNA可能由共價m6A修飾標(biāo)記，這對于先天免疫的識別至關(guān)重要，但m6A修飾是如何通過影響circRNA免疫轉(zhuǎn)錄本的翻譯而參與先天免疫還有待進(jìn)一步研究［54］。以上證據(jù)表明，m6A修飾可能是免疫逃逸的調(diào)節(jié)因子和潛在的免疫治療預(yù)測因子，在調(diào)節(jié)HCC免疫微環(huán)境中發(fā)揮著重要作用。深入研究m6A修飾的機(jī)制，不僅可以提高我們對HCC免疫治療的理解，還可以為個體化免疫治療方案的制定提供支持和指導(dǎo)，促進(jìn)免疫治療的進(jìn)一步發(fā)展和應(yīng)用。

4 總結(jié)

綜上所述，在過去的幾年里，研究人員對m6A修飾在腫瘤中的作用進(jìn)行了廣泛的研究，m6A調(diào)節(jié)因子的失調(diào)在促進(jìn)或抑制HCC的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。通過有效的抑制劑來靶向失調(diào)的m6A調(diào)節(jié)因子可達(dá)到治療腫瘤的效果，但這些抑制劑的缺點也是不容忽視的，如特異性較差，副作用較大等，因此將其與化療、放療或免疫治療聯(lián)合應(yīng)用可能在治療各種類型的癌癥，尤其是針對那些對現(xiàn)有治療方法具有耐性的腫瘤具有可觀的治療潛力。m6A調(diào)控基因可作為HCC患者分子分型和預(yù)測預(yù)后的生物標(biāo)志物，但目前未有研究報道m(xù)6A調(diào)控因子的異常表達(dá)及m6A修飾水平的改變能否用于HCC的早期診斷，研究外周血RNA m6A修飾水平的變化，對為HCC患者開發(fā)新的非侵入性早期篩查手段具有重要的現(xiàn)實意義。

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Advances in role of m6A modification in development and treatment of hepatocellular carcinoma

HUANG Weijian1， LI Liuyan2， ZENG Datong1， WEI Danming2， XIONG Dandan2△

（1，，537000，；2，，530021，）

6-methyladenosine （m6A） modification of RNA is the most abundant modification in most eukaryotic RNAs and is involved in almost all stages of the RNA lifecycle， playing crucial roles in regulating RNA expression， splicing， translation， stability， degradation， etc. Recent studies have suggested that m6A modification plays a significant role in the pathogenesis of hepatocellular carcinoma （HCC）； however， the underlying molecular mechanisms remain unclear. This review summarizes the current research progress on the role of m6A modification in HCC progression， drug resistance， radiofrequency ablation therapy， and immunotherapy， aiming to provide valuable insights for the precise treatment of HCC patients.

hepatocellular carcinoma； RNA methylation modification； m6A modification； treatment

R735.7； R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2023.09.021

1000-4718（2023）09-1702-06

2023-01-16

2023-04-13

廣西自然科學(xué)基金資助項目（No. 2022GXNSFBA035657）；廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會自籌經(jīng)費科研課題（No. Z20210764）

Tel： 0771-5356534； E-mail： xiongdandan@gxmu.edu.cn

（責(zé)任編輯：李淑媛，羅森）