冷凍消融治療腎上腺腫瘤的臨床應(yīng)用及進(jìn)展

梁逸寧， 左太陽(yáng)， 王志龍

腎上腺腫瘤在人群中的發(fā)病率約為1%，手術(shù)切除為首選治療方式［1］。但手術(shù)切除創(chuàng)傷較大、并發(fā)癥較多，部分患者存在無(wú)法耐受手術(shù)、術(shù)后復(fù)發(fā)以及拒絕外科手術(shù)的情況［2］。因此，經(jīng)皮消融技術(shù)作為一種安全有效且創(chuàng)傷小的治療方式受到臨床的廣泛關(guān)注［3-5］。近年來(lái)，以氬氦冷凍系統(tǒng)為代表的冷凍消融術(shù)已成功應(yīng)用于腫瘤微創(chuàng)治療［6］。 其通過(guò)快速的凍融循環(huán)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外滲透壓及pH 值變化、蛋白質(zhì)變性壞死、細(xì)胞膜破裂、腫瘤組織缺血壞死等，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡［7-9］。冷凍消融術(shù)因具有冰球可視化、可激活機(jī)體免疫反應(yīng)、對(duì)大血管損傷小、安全性高、并發(fā)癥較少等諸多優(yōu)勢(shì)，已成功應(yīng)用于腎上腺腫瘤的治療當(dāng)中［2，6］。 本文介紹冷凍消融技術(shù)在腎上腺腫瘤治療中的應(yīng)用與進(jìn)展。

1 腎上腺腫瘤冷凍消融技術(shù)特點(diǎn)

1.1 原理與機(jī)制

冷凍消融是基于焦耳-湯姆遜（Joule-Thomson）效應(yīng)， 釋放氬氣使消融中心區(qū)域溫度迅速下降至-160℃， 氦氣可使靶組織溫度迅速上升至20～40℃，進(jìn)而導(dǎo)致：①細(xì)胞內(nèi)外滲透壓發(fā)生變化；②腫瘤組織蛋白質(zhì)變性壞死；③冰晶膨脹爆裂引起細(xì)胞裂解死亡；④消融區(qū)域血小板聚集、血栓形成，導(dǎo)致腫瘤組織缺血壞死； ⑤壞死物質(zhì)激活T 淋巴細(xì)胞，致敏樹(shù)突狀細(xì)胞，從而增強(qiáng)抗腫瘤的免疫效應(yīng)［10-11］。

1.2 冷凍設(shè)備

液氮冷凍系統(tǒng)和氬氦冷凍系統(tǒng)是目前已應(yīng)用于臨床的兩種冷凍消融設(shè)備，其中氬氦冷凍系統(tǒng)的應(yīng)用更為普遍。 氬氦冷凍系統(tǒng)的主要部分為氬氦刀和控制主機(jī)，常用的探針直徑為1.47～3.0 mm。 探針直徑與生成冰球的大小呈正相關(guān)，冰球較小引起的組織損傷較輕微，反之亦然。 可以同時(shí)應(yīng)用多根探針覆蓋腫瘤及其邊緣，具有更大的靈活性以實(shí)現(xiàn)適形消融，達(dá)到更強(qiáng)的殺傷效果。

1.3 引導(dǎo)方式

CT 引導(dǎo)成像速度較快、軟組織分辨率高，是指導(dǎo)腎上腺腫瘤消融治療的最常用的影像學(xué)引導(dǎo)方式。 但CT 引導(dǎo)存在電離輻射且無(wú)法實(shí)時(shí)導(dǎo)航，有時(shí)難以精準(zhǔn)判斷病灶的壞死范圍［12-13］。 MRI 掃描可清晰顯示消融區(qū)域的大小， 有助于準(zhǔn)確判斷冷凍范圍，無(wú)電離輻射，可實(shí)時(shí)觀察冷凍探針與消融區(qū)域病灶位置關(guān)系的動(dòng)態(tài)變化。但MRI 引導(dǎo)消融時(shí)間較長(zhǎng)，需磁兼容，普及難度較大且成本較高［12-13］。

超聲（US）技術(shù)具有操作簡(jiǎn)單、無(wú)輻射的優(yōu)點(diǎn)，且可以實(shí)時(shí)導(dǎo)航、多層面成像。 但是如果腎上腺腫瘤位置太深、體積太小，會(huì)導(dǎo)致US 不能提供良好的聲波窗口來(lái)進(jìn)入腎上腺腫塊， 從而無(wú)法準(zhǔn)確定位。US 易受氣體及骨骼的影響，在消融期間，腫瘤及周?chē)M織的凝固性壞死常常伴有氣體產(chǎn)生，這就會(huì)干擾壞死范圍的判斷，無(wú)法進(jìn)行良好的實(shí)時(shí)監(jiān)控［14］。

2 適應(yīng)證與禁忌證

2.1 適應(yīng)證

①不能耐受、不適合、拒絕外科手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)的原發(fā)性良性腎上腺腫瘤； ②腫瘤最大徑≤5 cm，無(wú)腫瘤轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移可被控制的原發(fā)性惡性腎上腺腫瘤［15］；③預(yù)后較好的腎上腺轉(zhuǎn)移瘤，若原發(fā)腫瘤能被有效控制，也可以進(jìn)行冷凍消融治療；轉(zhuǎn)移瘤的最大直徑≤5 cm，且無(wú)其他部位的轉(zhuǎn)移或其他部位的轉(zhuǎn)移可被控制［15］；④瘤體直徑較大的惡性腫瘤，為了改善局部癥狀、減輕腫瘤負(fù)荷、提高患者生活質(zhì)量，也可以進(jìn)行姑息性消融。

2.2 禁忌證

①心、肺、腦、肝、腎功能?chē)?yán)重不全者，代謝嚴(yán)重紊亂、重度貧血或機(jī)體自身組織被嚴(yán)重消耗的惡病質(zhì)患者； ②PLT＜50×109/L 和凝血功能障礙且不能糾正者［15］；③腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移且預(yù)計(jì)生存期＜3 個(gè)月者； ④美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分≥3 分［15］。

3 臨床應(yīng)用

3.1 醛固酮瘤冷凍消融

Atwell 等［16］報(bào)道了1 例冷凍消融醛固酮瘤伴雙側(cè)腎上腺增生患者，患者在解凍周期內(nèi)出現(xiàn)高血壓危象，消融后患者的血清鉀水平恢復(fù)正常，抗高血壓藥物需求減少。Fu 等［17］回顧性分析了冷凍消融治療11 例醛固酮瘤患者，單次消融后，所有患者均實(shí)現(xiàn)了完全消融；患者醛固酮水平、收縮壓和舒張壓分別從治療前的（858.6±93.2） pmol/L、（156.4±7.8） mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（90.0±10.5） mmHg 降至（321.8±41.2） pmol/L、（129.1±9.4） mmHg 和（76.4±5.5） mmHg；腎素和血清鉀分別從治療前的（0.2±0.1）μg/（L·h）和（2.9±0.2）mmol/L 升至（4.6±0.4）μg/（L·h）和（4.2±0.2）mmol/L；隨訪期間腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)。 張偉［18］報(bào)道了冷凍消融3 例醛固酮瘤患者，術(shù)后1 周復(fù)查相關(guān)指標(biāo)，其中3 例患者血醛固酮及血清鉀恢復(fù)至正常水平；術(shù)后40 個(gè)月的隨訪期間，血醛固酮及血清鉀控制良好，肌無(wú)力癥狀明顯改善；2 例患者術(shù)后血壓降至正常水平，1 例老年男性術(shù)后血壓大幅度下降，但仍需服用小劑量降壓藥維持血壓。

多項(xiàng)研究表明，對(duì)于直徑＜5 cm 的單個(gè)腫瘤患者，冷凍消融提供了與手術(shù)切除相同的臨床效果和長(zhǎng)期結(jié)果。 此外，與腹腔鏡腎上腺切除術(shù)相比，圖像引導(dǎo)消融可減少術(shù)后疼痛并縮短手術(shù)時(shí)間［16-18］。

3.2 嗜鉻細(xì)胞瘤冷凍消融

Zhang 等［19］報(bào)道了8 例接受CT 引導(dǎo)下冷凍消融治療的腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤患者，消融持續(xù)時(shí)間為（67.5±4.6）min，臨床成功率100%；腎上腺素從（61.7±11.1） nmol/L 降至（2.0±1.1） nmol/L；手術(shù)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)5 例患者出現(xiàn)高血壓危象；在隨訪（16.9±13.4）個(gè)月期間患者腫瘤均未進(jìn)展。 易峰濤等［20］報(bào)道了6 例用氬氦刀治療的復(fù)發(fā)性惡性嗜鉻細(xì)胞瘤患者，術(shù)后3 個(gè)月復(fù)查腎上腺CT 提示有3 例患者腫瘤縮小達(dá)50%以上，2 例患者實(shí)現(xiàn)了局部控制，1 例患者腫瘤局部復(fù)發(fā)。McBride 等［21］回顧性分析了10 例轉(zhuǎn)移性嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤的患者，10 例患者所有已知轉(zhuǎn)移灶均得到治療。

研究證實(shí)，CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮冷凍消融治療嗜鉻細(xì)胞瘤是一種安全、有效、低發(fā)病率的選擇。 暫時(shí)性高血壓僅與殘留的存活腎上腺組織有關(guān)，但可以安全管理和預(yù)防性治療［19-21］。

3.3 腎上腺皮質(zhì)腺癌冷凍消融

Mauda-Havakuk 等［22］回顧 性分析 了3 次腎 上 腺皮質(zhì)癌患者的冷凍消融治療，研究表明圖像引導(dǎo)局部治療可以減輕晚期腎上腺皮質(zhì)癌患者的疾病負(fù)擔(dān)，提高患者的生存率。 張偉等［23］報(bào)道了3 例腎上腺皮質(zhì)癌伴皮質(zhì)醇增多癥的患者，3 例消融治療全部成功實(shí)施，術(shù)后僅出現(xiàn)穿刺部位少量出血及術(shù)區(qū)疼痛等輕微并發(fā)癥，對(duì)癥治療后均得到緩解，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。 周亮等［24］回顧性分析了冷凍治療5 例腎上腺皮質(zhì)腺癌患者， 隨訪時(shí)間為（3.5±2.7）個(gè)月， 在有隨訪記錄的4 例患者中，PR1 例、PD1 例、SD2 例，患者出現(xiàn)惡心嘔吐、穿刺點(diǎn)疼痛、寒戰(zhàn)和血壓變化等輕微并發(fā)癥，對(duì)癥治療后均緩解。

3.4 腎上腺轉(zhuǎn)移瘤冷凍消融

Frenk 等［25］回顧性分析了經(jīng)冷凍消融治療的30 例腎上腺轉(zhuǎn)移瘤患者，平均隨訪37 個(gè)月（2～128 個(gè)月）；技術(shù)成功率、主要療效和次要療效分別為96%、72%和76%；1、3 和5 年的局部無(wú)腫瘤進(jìn)展生存率分別為82%、69%和55%；1、3 和5 年的總生存率（overall survival，OS）分別為82%、44%和34%。Venkatesan 等［11］報(bào)道了1 例冷凍消融治療腎上腺轉(zhuǎn)移瘤，消融過(guò)程順利，未見(jiàn)不良反應(yīng)及嚴(yán)重并發(fā)癥。Aoun 等［26］回顧性分析了34 例腎上腺轉(zhuǎn)移瘤患者的40 次經(jīng)皮冷凍消融手術(shù)， 平均腫瘤大小為3.2 cm，消融大小為5.2 cm；平均隨訪時(shí)間為1.8 年，局部復(fù)發(fā)率為10.0%（4/40）。

Zhang 等［27］回 顧 性 分 析 了31 例 腎 上 腺 轉(zhuǎn) 移 瘤患者， 一級(jí)和二級(jí)技術(shù)成功率分別為90.3%和100%，沒(méi)有患者出現(xiàn)高血壓危象；隨訪期間的局部進(jìn)展率為19.4%；累計(jì)1、3 和5 年總生存率分別為83.9%、45.0%和30.0%。 腎上腺外腫瘤的存在是總體生存率較差的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P=0.012）；腎上腺外腫瘤患者總生存時(shí)間為（16.6±2.4）個(gè)月，無(wú)腎上腺外腫瘤患者總生存時(shí)間為（50.9±4.5） 個(gè)月。 Frankl 等［28］報(bào)道了1 例冷凍消融腎上腺轉(zhuǎn)移瘤的老年女性患者，右側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移灶放射治療失敗后接受2 次冷凍消融治療，消融術(shù)后約3 個(gè)月PET/CT 顯示病灶處未見(jiàn)明顯FDG 攝取，腫瘤活性消失。 周亮等［24］報(bào)道了22 例經(jīng)皮冷凍消融的單側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤患者，隨訪時(shí)間為（3.5±2.7） 個(gè)月， 在有隨訪記錄的8 例患者中，CR3例，PR2 例，SD3 例， 術(shù)后及隨訪期間未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。

4 冷凍消融聯(lián)合多學(xué)科綜合治療

腎上腺惡性腫瘤如原發(fā)性皮質(zhì)腺癌及腎上腺轉(zhuǎn)移瘤為全身性疾病，必須根據(jù)腫瘤類型及患者自身情況予以個(gè)體化綜合治療。 可以在冷凍消融治療基礎(chǔ)上聯(lián)合其他治療方法，如放療、化療、靶向藥物治療、免疫治療及生物治療等［29-30］。韓宗宏等［31］報(bào)道了氬氦冷凍消融聯(lián)合動(dòng)脈化療栓塞治療腎上腺惡性腫瘤16 例，大部分患者僅出現(xiàn)腰部疼痛、局部少量出血及術(shù)后低熱等輕微并發(fā)癥，2 例患者于復(fù)溫時(shí)出現(xiàn)一過(guò)性血壓升高，給予酚妥拉明5 mg，患者血壓恢復(fù)并維持在124～136/79～92 mmHg； 隨訪至術(shù)后半年，腫瘤直徑＜5 cm 者局部緩解率為90.9%，腫瘤直徑＞5 cm 者局部緩解率僅為40.0%，表明腫瘤直徑較大時(shí)冷凍消融術(shù)中的冰球難以完全覆蓋病灶， 可在冷凍術(shù)前行栓塞治療阻斷腫瘤血供，進(jìn)而縮小腫瘤體積，減輕腫瘤負(fù)荷。

5 冷凍消融的優(yōu)勢(shì)與不足

冷凍消融通過(guò)冷凍和解凍的交替循環(huán)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。 冷凍和解凍的交替循環(huán)使細(xì)胞膜受到機(jī)械應(yīng)力， 導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)冰晶的形成和低滲細(xì)胞的破壞，還有可能引起微血管血栓的形成［15-17］。 與其他基于熱的消融技術(shù)如射頻消融、微波消融相比，腎上腺腫瘤冷凍消融的主要優(yōu)勢(shì)是在CT 或MRI 引導(dǎo)下能夠清晰地顯示消融區(qū)域，可以減少對(duì)相鄰易損結(jié)構(gòu)的意外傷害，并且可以確保消融的完整性。此外，冷凍消融可以同時(shí)應(yīng)用多根探針以覆蓋腫瘤及其邊緣，因此具有更大的靈活性以實(shí)現(xiàn)適形消融［32］。 研究顯示，冷凍消融術(shù)可減輕疼痛，在手術(shù)過(guò)程中需要的麻醉劑量較小，可以降低麻醉帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)［18-19］。

氬氦刀與傳統(tǒng)的液氮冷凍設(shè)備相比更具優(yōu)勢(shì)：①可經(jīng)皮穿刺進(jìn)行治療，成功率較高，并發(fā)癥較少，損傷較?。虎诶鋬鏊俣瓤?、可控性好，能夠快速升溫，從而避免正常組織受損；③定位準(zhǔn)確，可直接破壞腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)腫瘤免疫［18，23-24］。

冷凍消融的缺點(diǎn)是微血管腫瘤導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)增加； 冷凍區(qū)域的邊緣有可能會(huì)殘存腫瘤細(xì)胞，容易成為復(fù)發(fā)來(lái)源；冷凍范圍過(guò)大可能會(huì)導(dǎo)致周?chē)鞴俚膿p傷及冷休克的發(fā)生［20-21］。

6 并發(fā)癥

6.1 出血

腎上腺周?chē)难芙Y(jié)構(gòu)豐富， 包括主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、膈動(dòng)脈及下腔靜脈等。 因此少量出血在冷凍消融過(guò)程中較為常見(jiàn)。 避免出血的預(yù)防措施包括確保凝血參數(shù)正常、提高穿刺準(zhǔn)確性、避免重復(fù)穿刺等。若出血量較大，可以進(jìn)行輸血。有學(xué)者認(rèn)為如果有血液活動(dòng)性外滲或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，可考慮外科手術(shù)止血或介入栓塞止血［15］。

6.2 氣胸及周?chē)K器損傷

氣胸是腎上腺腫瘤消融過(guò)程中一種較為常見(jiàn)的并發(fā)癥。 大多數(shù)醫(yī)源性氣胸能夠保守治療，只有少數(shù)較為嚴(yán)重的患者需要采用胸腔閉式引流或放置胸腔造口管［25-26］。 Uppot 等［33］認(rèn)為患者右側(cè)臥位或左側(cè)臥位時(shí)容易導(dǎo)致同側(cè)肺塌陷。 當(dāng)患者處于仰臥位和俯臥位時(shí)，氣胸的發(fā)生概率大大降低；當(dāng)患者仰臥時(shí)，經(jīng)肝入路提供了另一條到達(dá)右腎上腺腫塊而無(wú)肺損傷的通路。 Ethier 等［2］認(rèn)為，當(dāng)腫瘤到腸道的距離＜5 mm 時(shí)，容易引起腸道損傷；患者改變體位有可能使腫瘤遠(yuǎn)離腸道； 除了改變患者體位，還可以使用水分離的方式保護(hù)腸道，避免腸道損傷。

6.3 高血壓危象

高血壓危象定義為消融中急性血壓升高，收縮壓＞180 mmHg 或者舒張壓＞120 mmHg。據(jù)報(bào)道約20%的腎上腺手術(shù)中會(huì)發(fā)生高血壓危象， 并不局限于嗜鉻細(xì)胞瘤［33-35］。 Liang 等［34］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)小的腎上腺腫塊進(jìn)行消融會(huì)引發(fā)腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺入血增加，進(jìn)而誘發(fā)高血壓危象。 Zheng 等［35］認(rèn)為，高血壓危象的危險(xiǎn)因素包括嗜鉻細(xì)胞瘤、腫瘤＜4.5 cm、BMI＜24 kg/m2和硬膜前收縮壓≥130 mmHg。在消融過(guò)程中的任何時(shí)候都可能誘發(fā)高血壓危象，但最常見(jiàn)于射頻或微波能量啟動(dòng)后不久，或冷凍消融的解凍過(guò)程中［19，33-34］。 Zhang 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，冷凍消融解凍過(guò)程中高血壓危象的發(fā)生率為62.5%，高于射頻消融（0）或微波消融（50%）。 當(dāng)出現(xiàn)該并發(fā)癥時(shí)，應(yīng)暫停治療，應(yīng)用β 受體阻滯劑和α 受體阻滯劑。

6.4 低溫綜合征及冷休克

腎上腺腫瘤冷凍消融誘發(fā)低溫綜合征及冷休克研究報(bào)道較少。 低溫綜合征是腎上腺冷凍消融過(guò)程中一項(xiàng)較為少見(jiàn)的并發(fā)癥。 患者常表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、出汗、體溫降低，繼而出現(xiàn)血壓下降及心率加快等表現(xiàn)。 發(fā)生低溫綜合征時(shí)，應(yīng)積極采取復(fù)溫措施，并及時(shí)補(bǔ)液、給予升壓藥物等糾正低血壓。 術(shù)中也可以采取保溫措施預(yù)防低溫綜合征的發(fā)生［15，32］。

冷休克是冷凍治療中較為罕見(jiàn)的并發(fā)癥，表現(xiàn)為多器官功能衰竭、凝血機(jī)制障礙、DIC，多發(fā)生于體質(zhì)較差及病灶臨近大血管的患者。 冷休克的機(jī)制尚未明確，可能與冷凍消融后炎癥細(xì)胞因子激活及釋放入血有關(guān)， 可以通過(guò)設(shè)計(jì)進(jìn)針路線控制冷凍范圍，減少炎癥反應(yīng)發(fā)生，及時(shí)補(bǔ)充血小板和對(duì)癥治療［15］。

6.5 胃胸腔瘺

胃胸腔瘺是腎上腺腫瘤冷凍消融中極為罕見(jiàn)但較為嚴(yán)重的并發(fā)癥。 當(dāng)腎上腺腫瘤鄰近胃與膈肌，且腫瘤體積較大時(shí)，消融容易導(dǎo)致胃壁與膈肌的損傷進(jìn)而引發(fā)穿孔，穿孔導(dǎo)致胃內(nèi)容物流入胸腔形成胃底胸腔瘺［36］。 羅小美等［37］報(bào)道了1 例腎上腺轉(zhuǎn)移瘤冷凍消融后并發(fā)胃胸腔瘺的患者，術(shù)后半個(gè)月，患者出現(xiàn)高熱、惡心、乏力等癥狀，上消化道造影示胃胸腔瘺形成； 影像設(shè)備引導(dǎo)下密切檢測(cè)、精準(zhǔn)定位、嚴(yán)格控制冷凍范圍可以減少胃胸腔瘺的發(fā)生率，必要時(shí)還可以結(jié)合人工氣腹、腸道循環(huán)溫水保護(hù)，以避免冷凍造成的胃腸道損傷。

7 結(jié)語(yǔ)

冷凍消融術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于治療腎上腺腫瘤，可以大大改善腎上腺腫瘤患者的預(yù)后和生存期，成為介入放射學(xué)或介入腫瘤學(xué)實(shí)踐中許多技術(shù)的重要補(bǔ)充。 但目前尚無(wú)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明這種治療在局部進(jìn)展和生存方面的有效性。 如何提高臨床療效，進(jìn)一步減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生存質(zhì)量和延長(zhǎng)患者生存期還有待進(jìn)一步的研究。