新型超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物的臨床應(yīng)用

陳慧

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030

糖尿病是一種胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足導(dǎo)致以糖代謝紊亂為病理生理基礎(chǔ)的代謝性疾病。無(wú)論對(duì)于1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus,TIDM）還是2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM），基礎(chǔ)胰島素與餐時(shí)胰島素都是胰島素替代治療的重要選擇。1921-1923 年，胰島素被發(fā)現(xiàn)并將短效胰島素應(yīng)用于臨床，但其作用時(shí)間短，無(wú)法模擬基礎(chǔ)胰島素分泌，故需多次注射［1-4］。20 世紀(jì)30-40 年代，科學(xué)家通過(guò)添加魚(yú)精蛋白來(lái)延長(zhǎng)作用時(shí)間，發(fā)明了魚(yú)精蛋白鋅胰島素（protamine zinc insulin,PZI）和中性魚(yú)精蛋白鋅胰島素（neutral protamine hagedorn,NPH）［2］。然而，因?yàn)檫@些胰島素吸收變異性大，易導(dǎo)致血糖波動(dòng)，需每天注射1～2 次［2-4］。

20 世紀(jì)90 年代起，科學(xué)家通過(guò)基因工程技術(shù)，改變?nèi)艘葝u素的氨基酸組成等方法發(fā)明了第一代基礎(chǔ)胰島素類似物（即甘精胰島素U100、地特胰島素）［2-4］，但依然存在胰島素峰值。近年來(lái)，新型超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素（德谷胰島素、甘精胰島素U300）具有更佳的藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics,PK）/藥效動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics,PD）曲線，降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)，每日只需注射1 次，為糖尿病治療提供了新的選擇［5］。本文就以德谷胰島素與甘精胰島素U300 為例，詳述其臨床應(yīng)用現(xiàn)狀。

1 新型超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

基礎(chǔ)胰島素的藥理機(jī)制在于通過(guò)減少肝糖原分解，抑制肝糖異生作用，抑制肝糖輸出，從源頭控制空腹血糖，作用時(shí)間是基礎(chǔ)胰島素在空腹?fàn)顟B(tài)和過(guò)夜時(shí)維持血糖目標(biāo)有效性的關(guān)鍵因素［6-7］。但是不同基礎(chǔ)胰島素的結(jié)構(gòu)存在較大差異。

第一代基礎(chǔ)胰島素類似物——甘精胰島素將人胰島素A 鏈第21 位天冬酰胺置換為甘氨酸，使得六聚體的結(jié)合更加穩(wěn)定，在皮下組織中性環(huán)境下，溶解度降低產(chǎn)生沉淀，從而緩慢吸收，類似于基礎(chǔ)胰島素的無(wú)峰值分泌；并在B 鏈C-末端加上2 個(gè)精氨酸殘基，改變胰島素的等電點(diǎn)，經(jīng)皮下注射后，隨環(huán)境pH值變化而形成微沉淀，半衰期延長(zhǎng)至12 h。但甘精胰島素從胰島素儲(chǔ)庫(kù)的微沉淀中緩慢釋放到循環(huán)中的過(guò)程取決于胰島素儲(chǔ)庫(kù)的表面積，因此其藥效學(xué)仍存在明顯的變異性［8-9］。甘精胰島素U300是甘精胰島素U100 的濃縮劑型，相同劑量下前者容積是后者的1/3［10］，在皮下形成表面積更小、結(jié)構(gòu)更緊湊的胰島素儲(chǔ)庫(kù)，胰島素單體釋放和吸收更平緩，作用時(shí)間更持久［11］。甘精胰島素U300 半衰期為19 h，穩(wěn)定狀態(tài)下治療的胰島素濃度和葡萄糖輸注速率（GIR）水平較甘精胰島素 U100 更平穩(wěn)，變異性更小，約為17%～35%［12］。

德谷胰島素在分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上更加合理，其將人胰島素B 鏈第30 位蘇氨酸去除，通過(guò)1 個(gè)谷氨酸連接子，將1 個(gè)16 碳脂肪酸側(cè)鏈連接在B29 位賴氨酸上，使其形成一個(gè)可溶性多六聚體被設(shè)計(jì)為多個(gè)六聚體的混合體［13］。另外，在德谷胰島素的制劑中，添加苯酚、鋅，使各個(gè)六聚體相互作用結(jié)合，形成穩(wěn)定的多六聚體，從而達(dá)到緩慢釋放進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的目的［14］。德谷胰島素的血漿半衰期為25 h，降糖作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)42 h［15］，幾乎是甘精胰島素U100 的兩倍。PK/PD 研究顯示，相較于甘精胰島素U100，德谷胰島素血藥濃度波動(dòng)更小，降糖效果分布也更為平均［16］，降糖療效的日內(nèi)變異性降低40%［17］。

2 新型超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物的降糖療效和安全性

空腹血糖（FPG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）是臨床上評(píng)估胰島素降糖療效的兩個(gè)主要指標(biāo)，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究（RCT）和真實(shí)世界研究一致證實(shí)，新型超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物可顯著降低糖尿病患者FPG 和HbA1c 水平。

2.1 甘精胰島素U100 與甘精胰島素U300 的對(duì)比研究

EDITION 系列研究［18-20］結(jié)果表明，甘精胰島素U300 與甘精胰島素U100 的降糖療效相當(dāng)，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低。在6 個(gè)月的研究期間，相較于甘精胰島素U100 組，甘精胰島素U300 組患者在1 天中的任何時(shí)間發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)低14%（P=0.011 6），夜間低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低31%（P=0.000 2）［21］。從真實(shí)世界研究［22］來(lái)看，兩者的降糖療效、低血糖、體質(zhì)量變化沒(méi)有差異，但是U300 組的劑量和費(fèi)用更高，且隨著時(shí)間延長(zhǎng)而劑量更大（U300 比U100 的第6、12、18 月的劑量高出5.1%、10.3%、12.8%）。

2.2 德谷胰島素與甘精胰島素U100 的對(duì)比研究

BEGIN 系列研究［23-26］是在糖尿病患者中開(kāi)展的隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、國(guó)際性多中心臨床研究，旨在比較德谷胰島素與甘精胰島素U100 的臨床療效與安全性。研究結(jié)果顯示，在口服降糖藥效果不佳的T2DM 患者中，德谷胰島素的降糖效果均非劣效于甘精胰島素U100，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)更低。BEGIN ONCE LONG 研究［23］將使用口服降糖藥治療效果不佳且未使用接受胰島素的 T2DM 患者按照3∶1隨機(jī)分為德谷胰島素和甘精胰島素U100 治療組。治療1 年后，兩組患者HbA1c 水平均顯著降低，且下降水平相當(dāng)。使用德谷胰島素治療的患者低血糖發(fā)生率較低（0.25vs0.39 次/患者-暴露年；P=0.038）。在中國(guó)區(qū)亞組進(jìn)行的研究（BEGIN Once Asia）［24］也得到了相似的結(jié)果。BEGIN FLEX 研究［25］結(jié)果也提示：相較于每日固定時(shí)間注射，德谷胰島素注射時(shí)間靈活（兩次注射間隔8～40 h 以內(nèi)）不會(huì)影響降糖療效和安全性。

2.3 德谷胰島素與甘精胰島素U300 的對(duì)比研究

多個(gè)臨床研究（BRIGHT 研究、CONFIRM 研究）證實(shí)德谷胰島素的療效優(yōu)于甘精胰島素U300，且安全性相當(dāng)或更高。BRIGHT 研究［26］是一項(xiàng)為期24 周的多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、陽(yáng)性對(duì)照、非劣效性RCT 研究，旨在比較甘精U300 與德谷胰島素的有效性與安全性。該研究將使用口服降糖藥控制不佳且未接受過(guò)胰島素治療的T2DM 患者隨機(jī)分為德谷胰島素組和甘精胰島素U300 組治療24周。結(jié)果顯示，起始德谷胰島素對(duì)FPG 的改善相較于甘精胰島素U300 更為顯著（-3.95 mmol/Lvs-3.53 mmol/L，治療差異0.43 mmol/L，95%CI：0.15～0.70），二者對(duì)HbA1c 的改善相似（HbA1c降幅差值0.05%；95%CI：-0.15～0.05，非劣效性P＜0.000 1）。甘精胰島素U300 組與德谷胰島素組的嚴(yán)重低血糖發(fā)生率（66.5%vs69.0%）相當(dāng)。在該研究中，甘精胰島素U300 的平均起始劑量（0.19 U/kg）高于德谷胰島素（0.12 U/kg）。同時(shí)，甘精胰島素U300 的維持劑量較高，在第24 周達(dá)到平均每日0.54 U/kg，而德谷胰島素為0.43 U/kg，且德谷胰島素組平均日劑量較甘精胰島素U300 組低20%（50.5 U/dvs39.2 U/d）。CONFIRM 研究［27］是在美國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)真實(shí)世界非干預(yù)性研究，共納入4 056 例既往使用口服降糖藥治療血糖控制不佳的T2DM 患者，比較起始德谷胰島素與甘精胰島素U300 治療的有效性和安全性。治療180 d的結(jié)果顯示，與甘精胰島素U300 相比，德谷胰島素對(duì)HbA1c 的改善更顯著（-1.5%vs-1.2%，P=0.029）、低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低36%、中斷使用胰島素概率降低27%。

2.4 其他基礎(chǔ)胰島素方案轉(zhuǎn)為德谷胰島素的轉(zhuǎn)換研究

多個(gè)臨床研究（CAN-TREAT 研究、ReFLeCT研究、BEGIN 系列研究）證實(shí)其他基礎(chǔ)胰島素控制T2DM 的血糖不佳時(shí)候可考慮轉(zhuǎn)換為德谷胰島素，以進(jìn)一步控制血糖。CAN-TREAT 研究［28］是一項(xiàng)加拿大真實(shí)世界研究，共納入626 例T1DM 或T2DM 患者，評(píng)估從其他基礎(chǔ)胰島素（甘精胰島素、甘精胰島素U300、地特胰島素）轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療的有效性和安全性。結(jié)果顯示，T2DM 患者在從其他基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療（6±3）個(gè)月后，F(xiàn)PG 顯著下降達(dá)1.3 mmol/L（P＜0.001）。ReFLeCT 研究［29］是一項(xiàng)國(guó)際性中心、前瞻性、非干預(yù)性研究，共納入1 267 例T1DM 或T2DM 患者，評(píng)估從其他基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療的療效和安全性。該研究中59.1%的T2DM 是從甘精胰島素（U100 或U300）轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療。結(jié)果顯示，T2DM 患者轉(zhuǎn)換為德谷胰島素治療12 個(gè)月后，HbA1c 顯著下降0.32%（P＜0.001），F(xiàn)PG 也進(jìn)一步顯著下降（-0.84 mmol/L，P＜0.001）。總體來(lái)說(shuō)，相較于甘精胰島素U300，德谷胰島素對(duì)患者的血糖水平，尤其是FPG 的改善更優(yōu)。同時(shí)，BEGIN:EASY AM 研究與BEGIN: EASY PM 研究［30］顯示新型超長(zhǎng)效胰島素在改善目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR）的表現(xiàn)也十分優(yōu)異。甘精U300 與德谷胰島素治療的TIR（血糖3.9～10 mmol/L）分別長(zhǎng)達(dá)73.4%與77.3%。

總之，甘精胰島素U300 比U100 的綜合評(píng)價(jià)更加優(yōu)異，德谷胰島素比甘精胰島素U100、U300 的療效更佳，安全性更有優(yōu)勢(shì)。對(duì)于其他基礎(chǔ)胰島素控制血糖不佳的患者可以安全地轉(zhuǎn)為德谷胰島素，以實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的血糖達(dá)標(biāo)。

3 新型超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物的臨床替代治療方案

基礎(chǔ)胰島素類似物要實(shí)現(xiàn)良好的應(yīng)用必須重視劑量，即：使用較低劑量達(dá)到相同降糖效果的胰島素降糖效能更高?！冻扇? 型糖尿病基礎(chǔ)胰島素臨床應(yīng)用中國(guó)專家指導(dǎo)建議（2020 版）》［31］認(rèn)為基礎(chǔ)胰島素的起始劑量通常為0.1～0.3 U·kg-1·d-1；HbA1c＞8.0%者，可考慮按照0.2～0.3 U·kg-1·d-1起始；BMI ≥25 kg/m2者起始甘精胰島素時(shí)，可考慮按照0.3 U·kg-1·d-1起始。

甘精胰島素U300 藥品說(shuō)明書(shū)［32］指出：甘精胰島素U300 的起始劑量推薦為0.2 U/kg 體質(zhì)量。甘精胰島素U300 與甘精胰島素U100 不具備生物等效性，不能直接轉(zhuǎn)換。在將甘精胰島素U100 轉(zhuǎn)換為甘精胰島素U300 時(shí)，甘精胰島素U300 劑量需增加10%～14%［20,33-34］。從其他中長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為甘精胰島素U300 治療時(shí)，可能需要改變基礎(chǔ)胰島素的劑量，并調(diào)整其他同時(shí)使用的治療糖尿病的藥物［28］。如果患者既往每天使用兩次NPH 胰島素，建議使用甘精U300 調(diào)整為每日總NPH 劑量的80%［12］。

德谷胰島素藥品說(shuō)明書(shū)［35］指出：對(duì)未使用過(guò)胰島素的患者，德谷胰島素的推薦起始劑量為10 U/日，隨后進(jìn)行個(gè)體化的劑量調(diào)整。既往使用基礎(chǔ)胰島素每日1 次、基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素、預(yù)混胰島素治療的T2DM 患者轉(zhuǎn)換為德谷胰島素時(shí)，可等劑量轉(zhuǎn)換，再進(jìn)行個(gè)體化的劑量調(diào)整。由每日兩次基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為德谷胰島素時(shí)，應(yīng)考慮根據(jù)既往基礎(chǔ)胰島素劑量降低劑量20%，隨后對(duì)個(gè)體給藥劑量進(jìn)行調(diào)整；同樣，甘精胰島素U300 與德谷胰島素之間也不能直接進(jìn)行等量劑量轉(zhuǎn)換。甘精胰島素U300 改用德谷胰島素時(shí)，應(yīng)考慮降低劑量20%［35］，其原因主要由于降糖效能不同，德谷胰島素相較于甘精胰島素U300，降糖效能高30%［36］。隨后據(jù)自我監(jiān)測(cè)的FPG 水平調(diào)整基礎(chǔ)胰島素劑量，每周調(diào)整10%～15%或2～4 U，以達(dá)到目標(biāo)FPG；對(duì)于使用新型超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素患者如發(fā)生低血糖癥，應(yīng)尋找并解決原因，同時(shí)將劑量減少4 U 或10%～20%［12］；另外，一項(xiàng)為期16 周的隨機(jī)對(duì)照、開(kāi)放性、國(guó)際多中心研究［37］表明，在T2DM 患者中，每周3 次皮下注射德谷胰島素相較于每日1 次德谷胰島素或甘精胰島素，對(duì)HbA1c 和FPG 的控制效果相當(dāng)。得益于德谷胰島素的超長(zhǎng)作用模式和獨(dú)特的延長(zhǎng)作用時(shí)間的機(jī)制，德谷胰島素可以在第一代基礎(chǔ)胰島素的基礎(chǔ)上進(jìn)一步減少胰島素的注射次數(shù)。有研究［38-39］發(fā)現(xiàn)，在肝、腎功能正常者與輕、中、重度肝腎功能損害或終末期腎病患者之間，德谷胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)曲線的藥物峰值濃度（Cmax）、120 h時(shí)的曲線下面積（AUG120h）和清除率均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝功能和腎功能損害患者在接受超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物治療時(shí)，需要加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)，個(gè)體化調(diào)整胰島素用量［32,35］。

因此，我們?cè)谑褂眯滦统L(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物一方面要重視指南的共性指導(dǎo)，也要熟悉不同胰島素的個(gè)性說(shuō)明書(shū)，在臨床應(yīng)用中做到精準(zhǔn)用量，盡快實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)。

4 結(jié)論

綜上所述，新一代超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物已應(yīng)用于臨床，助力糖尿病患者優(yōu)質(zhì)控糖。超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物與既往基礎(chǔ)胰島素類似物相比，最大的優(yōu)勢(shì)就在于作用平穩(wěn)與超長(zhǎng)作用時(shí)間，在保證療效的基礎(chǔ)上減少了低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，控制了胰島素的注射次數(shù)，讓中斷胰島素的可能性進(jìn)一步降低，因此，新一代超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素類似物擁有更好的安全性和依從性。