犬用于嗅探癌癥等疾病的探索與研究進(jìn)展綜述

周肖鵬 高一龍

自20 世紀(jì)90 年代報(bào)道犬可以嗅出黑色素瘤以來(lái)，國(guó)際上對(duì)犬嗅探惡性腫瘤進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果顯示癌癥等惡性腫瘤患者的人體代謝氣味，如呼出氣體、體液以及排泄物中含有健康人不具有的特異性揮發(fā)氣味，犬可以通過嗅聞皮膚、呼出氣體、尿液、體液、血液中的氣味，檢測(cè)出肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤等疾病。2000 年以后，世界各國(guó)對(duì)于將犬應(yīng)用于嗅探癌癥等疾病開展了廣泛深入的研究，取得一系列進(jìn)展和成果，備受醫(yī)學(xué)界和動(dòng)物學(xué)界的關(guān)注。

一、犬的嗅覺機(jī)理和能力概述

犬擁有大約600 萬(wàn)個(gè)氣味神經(jīng)元，而每個(gè)神經(jīng)元大約有25 個(gè)絨毛。一旦氣味被神經(jīng)元捕獲，就會(huì)傳到大腦內(nèi)的神經(jīng)組織球，這是犬專門用來(lái)處理嗅覺的神經(jīng)組織。

對(duì)于人類來(lái)說(shuō)，嗅探其實(shí)是一件非常笨拙的事情，我們將空氣吸入我們的鼻腔，然后一遍一遍地從相同的孔中呼出，就算是檢測(cè)氣味了。然而，犬在吸入空氣后是向后排出的，空氣通過鼻子兩側(cè)的夾縫排出，吸入的空氣并不會(huì)與呼出的空氣混合，從而保證每次吸入的空氣的純凈性和未稀釋性，而最重要的是呼出空氣的方向不僅僅是避開了新空氣，還形成了氣流，這樣非常有助于將空氣向上拉向鼻子，呼吸起來(lái)很輕松。當(dāng)一頭犬在研究新的氣味的時(shí)候，它會(huì)非?？焖俚刂貜?fù)吸氣，大約每秒5 次，氣味會(huì)沿著鼻腔傳到鼻甲骨，這是一個(gè)由黏膜覆蓋的骨脊腔，面積非常大，能夠在空氣傳入的時(shí)候進(jìn)行加熱和清潔。黏膜上布滿了細(xì)細(xì)的絨毛，絨毛下面分布著數(shù)百萬(wàn)個(gè)氣味受體的神經(jīng)元，當(dāng)空氣被這些絨毛捕獲，和氣味神經(jīng)元結(jié)合的時(shí)候，這些神經(jīng)元就會(huì)被激活，然后犬就可以通過這些不同組合來(lái)認(rèn)識(shí)、鎖定或破譯特定的氣味。

與人類相比，犬的嗅覺大約是人類的40 倍，經(jīng)過專門訓(xùn)練的犬能聞到5 米遠(yuǎn)、4.5 米深的水泥地下面埋的尸體，又或者能聞到2 千米外的鯨魚，因?yàn)樗鼈兡苈劦仅L魚糞便的味道。犬的嗅覺之所以那么出色，是因?yàn)樵趲變|年中的生物進(jìn)化中，犬進(jìn)化出了用嗅覺辨識(shí)世界的能力。在犬的嗅覺中，世界是一個(gè)有氣味的世界，萬(wàn)事萬(wàn)物每時(shí)每刻都在散發(fā)著氣味，小到細(xì)菌，病毒也不外如是。盡管人類聞不到、了解不到犬所聞到的豐富層次和復(fù)雜信息，但是，通過科學(xué)研究和試驗(yàn)，人類卻可以讓犬的這一天賦在社會(huì)生活中發(fā)揮出重要作用。

二、犬用于嗅探癌癥等疾病的探索及進(jìn)展

在一次科學(xué)實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家們聚集了42 個(gè)患有肺癌的患者，以及1頭通過1年訓(xùn)練的犬。這次實(shí)驗(yàn)的目的是要測(cè)試這頭犬能不能找出患有肺癌的患者，以及能找出幾個(gè)。起初，科學(xué)家向犬展示了肺癌的樣本，讓犬進(jìn)行嗅探，然后把肺癌的樣本和沒有肺癌的樣本放在一起，讓犬進(jìn)行尋找，找對(duì)后會(huì)給犬獎(jiǎng)勵(lì)它最愛吃的食物，找錯(cuò)了就沒有。剛開始的時(shí)候，犬還不能很好地找出樣本，但沒有過多久，犬就能精準(zhǔn)地找出肺癌樣本，就這樣，犬被訓(xùn)練1 年。實(shí)驗(yàn)的結(jié)果令人驚訝，犬竟然找出了41名患者，準(zhǔn)確率高達(dá)97.6%。在醫(yī)學(xué)界，肺癌在早期是很難通過儀器檢測(cè)出來(lái)的，現(xiàn)在的血液檢測(cè)也很難準(zhǔn)確檢測(cè)出來(lái)，一般檢測(cè)出來(lái)的時(shí)候，肺癌都已經(jīng)開始擴(kuò)散了，由此可見這次的實(shí)驗(yàn)意義非凡。通過相同的方法，研究發(fā)現(xiàn)犬還能檢測(cè)出其他的癌癥和疾病，比如膀胱癌、乳腺癌、糖尿病和帕金森病。

目前，在權(quán)威性研究中，犬可以檢測(cè)出前列腺癌和肺癌。2001年，英格蘭的一頭寵物犬檢測(cè)出了皮膚癌，倫敦的兩位皮膚病專家也曾在《柳葉刀》上分享一頭犬嗅出了黑色素瘤病患的案例，這兩個(gè)案例證明犬在其他類型惡性腫瘤的檢測(cè)中也具有不同凡響的實(shí)力。

關(guān)于犬嗅探癌癥的訓(xùn)練和研究，意大利人看似更為專業(yè)。意大利托斯卡納的一個(gè)軍事獸醫(yī)中心和胡馬尼塔斯臨床研究所合作開展了一項(xiàng)研究，研究?jī)?nèi)容是：讓經(jīng)過訓(xùn)練的軍犬通過人類尿液嗅出前列腺癌，他們是從軍犬中擇優(yōu)選出并開展訓(xùn)練的。有4 頭軍犬受訓(xùn)后成為醫(yī)學(xué)嗅探犬，通過嗅聞尿液樣本判斷是否存在癌癥。在實(shí)驗(yàn)中，研究人員把采集到的可能患有癌癥者的尿液冷藏后送到軍犬基地，尿液解凍后先滴在棉球上，放入特殊的金屬容器內(nèi)，然后，將軍犬牽入實(shí)驗(yàn)室，按順序嗅聞樣本。如果發(fā)現(xiàn)某份樣本屬于癌癥患者，軍犬就會(huì)采用在樣本前坐下的方式示意研究人員。開展這項(xiàng)訓(xùn)練和研究的原理是，癌癥細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一些可揮發(fā)物質(zhì)，這些物質(zhì)在尿液中會(huì)散發(fā)出特殊氣味。研究結(jié)果是，受訓(xùn)后的軍犬能識(shí)別前列腺癌、膀胱癌、腎癌、肺癌患者的尿樣，還能嗅出黑色素瘤不同階段的尿樣，并且識(shí)別出一些尚未在醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)后確診的早期癌癥。

本以為這就很神奇了，然而2014 年的《泌尿?qū)W雜志》月刊上出現(xiàn)了一項(xiàng)研究報(bào)告，報(bào)告內(nèi)容表明：經(jīng)過訓(xùn)練的軍犬，經(jīng)過2 次特訓(xùn)后，可以成功聞出前列腺癌。在這項(xiàng)研究測(cè)試中，表現(xiàn)最佳的犬其靈敏度和專注度分別達(dá)到100%和98%，這頭犬甚至能夠分辨癌癥的發(fā)展階段，即患者處于第幾期。2015 年，“嗅癌犬項(xiàng)目”得到英國(guó)國(guó)民保健制度批準(zhǔn)，進(jìn)入試驗(yàn)階段，一個(gè)慈善組織和凱恩斯醫(yī)院合作，訓(xùn)練了9 頭嗅癌犬，幫助辨別前列腺癌、腎癌、膀胱癌。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，嗅癌犬的準(zhǔn)確率達(dá)到了93%，這種只通過嗅聞尿液就可早期發(fā)現(xiàn)癌癥的方法，其準(zhǔn)確程度超過了目前臨床上使用的血清檢測(cè)法。

三、犬用于嗅探癌癥等疾病的研究成果

2010 年起，公安部南京警犬研究所和山東省醫(yī)科院附屬醫(yī)院合作的一項(xiàng)省級(jí)自然科學(xué)基金項(xiàng)目研究結(jié)果表明，癌癥患者呼出的氣體中含有烷類和苯類衍生物，若要精確地探測(cè)這些化合物，現(xiàn)有的各種化學(xué)方法都難以做到，而通過犬的靈敏嗅覺卻可以識(shí)別，使用訓(xùn)練良好的犬篩查肺癌病患具有可行性，可以作為肺癌臨床輔助診斷的有效方法。為了充分利用犬對(duì)肺癌病人氣味鑒別陽(yáng)性率，合理避開對(duì)健康人群的假陽(yáng)性率，并且使出具的結(jié)論科學(xué)客觀，在犬的使用上，先以1例確診肺癌病人口腔呼出氣體作為檢驗(yàn)嗅源（標(biāo)準(zhǔn)氣味），檢驗(yàn)犬是否具備正常的工作狀態(tài)；再用3 頭犬分別對(duì)1例被檢測(cè)者和5 例健康志愿者的口腔呼出氣體進(jìn)行對(duì)比鑒別，用3 頭犬結(jié)論的百分率出具被檢測(cè)者是否具有肺癌病患的篩查結(jié)果，以此闡述犬嗅聞癌癥的使用方法以及討論其可行性。研究發(fā)現(xiàn)：犬使用前檢驗(yàn)其正常工作狀態(tài)，具有實(shí)效性；氣味提取的條件限制，不對(duì)犬辨別肺癌氣味造成干擾，氣味分組時(shí)保證同組中各氣味提取、保存條件和時(shí)間相同，保證檢驗(yàn)嗅源、送檢物、配物三者氣味的可比性；氣味分組、送檢物擺放位置隨機(jī)，具有科學(xué)性；通過3 頭犬未知篩查認(rèn)定，用百分率出具結(jié)論，防止一錘定音，具有可判斷性。條件允許，可以用多于3 頭嗅癌犬對(duì)1名被檢測(cè)者進(jìn)行篩查，結(jié)論更科學(xué)客觀。

然而為這類研究尋找到足夠的癌癥呼吸樣本來(lái)訓(xùn)練犬，是具有挑戰(zhàn)性和耗費(fèi)大量資源的，因?yàn)椴±蛯?duì)照的樣本必須在相同的位置以相同的方式收集，以避免引入干擾線索，并且在樣本用于訓(xùn)練之前，必須準(zhǔn)確知道樣本狀態(tài)（患者所處癌癥的發(fā)展階段）。因此，該領(lǐng)域的一些研究人員在訓(xùn)練犬識(shí)別癌癥氣味形成固定概念時(shí)，除了新鮮采集的樣本，還特異性地重復(fù)使用了之前已經(jīng)確診的癌癥樣本氣味。然而樣本的重復(fù)使用可能會(huì)改變樣品的化學(xué)成分，可能會(huì)在一定程度上影響犬的訓(xùn)練使用效果。雖然呼吸樣本經(jīng)常被重復(fù)用于肺癌的探測(cè)犬的研究，但關(guān)于樣本重復(fù)使用對(duì)訓(xùn)練精確影響的信息有限。因此，確定這一因素的影響是極其重要的，以便研究人員可以對(duì)樣本重復(fù)使用做出明智的決定。

2022 年，新西蘭懷卡托大學(xué)科學(xué)院開展了一項(xiàng)“關(guān)于呼吸樣本重復(fù)使用對(duì)肺癌的檢測(cè)犬準(zhǔn)確性影響”的科學(xué)研究，該項(xiàng)研究的目標(biāo)是建立一種可以用來(lái)清晰的評(píng)估樣本重復(fù)使用影響的方法，以及了解犬學(xué)習(xí)固化癌癥氣味樣本概念的過程：這些樣本可能是現(xiàn)在采集的樣本，或者其他犬使用過的，或者犬以前從未接觸過這些特定的樣本。目前的研究結(jié)果表明，犬經(jīng)過訓(xùn)練可以嗅聞人類呼吸樣本來(lái)檢測(cè)肺癌，在該研究所描述的條件下，肺癌呼吸樣本至少可以重復(fù)使用3 次；樣本重復(fù)使用頻率對(duì)犬的敏感性有顯著影響，且隨著樣本使用頻率的增加而降低；重復(fù)使用頻率也顯著影響特異性，并隨著樣本使用頻率的增加而增加；重復(fù)使用樣本檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性表明這些樣本用于訓(xùn)練仍然有效。

但是這項(xiàng)研究也有一定的局限性，比如重復(fù)使用該樣本之前的其他犬或其自身接觸到樣本所引入的潛在氣味線索（與犬呼吸相關(guān)的揮發(fā)性有機(jī)物可能造成的污染），以及犬學(xué)習(xí)效應(yīng)和樣本退化效應(yīng)的互相干擾，這兩個(gè)因素并沒有闡述清楚，仍有待進(jìn)一步探索研究。