各國藥典中的過程分析技術(shù)相關(guān)通則概況

徐昕怡,洪小栩

國家藥典委員會(huì),北京 100061

過程分析技術(shù)(process analytical technology,PAT)是通過實(shí)時(shí)測量來設(shè)計(jì)、分析和控制生產(chǎn)的系統(tǒng),它在工藝過程中能測量原輔料和中間物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(critical quality attribute,CQA)及工藝的性能,確保終產(chǎn)品的質(zhì)量[1]。通過PAT可實(shí)時(shí)控制產(chǎn)品質(zhì)量,促進(jìn)制造技術(shù)的持續(xù)改進(jìn)和創(chuàng)新,從而實(shí)現(xiàn)先進(jìn)過程控制和產(chǎn)品的實(shí)時(shí)放行(real time release testing,RTRT),最終實(shí)現(xiàn)連續(xù)制造[2-4]。PAT是實(shí)現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(quality by design,QbD)理念的有效工具,越來越多的國際制藥企業(yè)開始關(guān)注和使用PAT,發(fā)達(dá)國家和地區(qū)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也先后出臺了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則指導(dǎo)制藥行業(yè)使用PAT[5-9]。2020年,歐洲藥典(European Pharmacopoeia,EP)10.0版新增了PAT通則,美國藥典(United States Pharmacopoeia,USP)、日本藥典(Japanese Pharmacopoeia,JP)也在相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中提及了PAT的應(yīng)用。目前,我國藥品監(jiān)管部門尚未發(fā)布有關(guān)PAT的法規(guī)和指導(dǎo)性文件,在對PAT的引領(lǐng)推動(dòng)方面落后于發(fā)達(dá)國家。本文介紹了各國藥典中有關(guān)PAT內(nèi)容的收載情況,為《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)制定PAT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

1 PAT簡介

PAT是制藥領(lǐng)域的前沿技術(shù),是實(shí)現(xiàn)制藥行業(yè)數(shù)字化、信息化、智能化制造的基礎(chǔ)。PAT工具主要包括4類:(1)用于設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)采集和過程分析的多變量分析工具;(2)現(xiàn)代過程分析儀器和過程分析化學(xué)工具;(3)過程控制工具;(4)持續(xù)的改進(jìn)和知識管理工具[1]。PAT涉及廣泛的技術(shù)范圍,包括光譜學(xué)、成像、聲學(xué)、統(tǒng)計(jì)分析和軟件驗(yàn)證、現(xiàn)代微生物學(xué)方法、多變量數(shù)據(jù)分析等[10-15]。

PAT受到了美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,FDA)21世紀(jì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(good manufacturing practice of medical products,GMP)創(chuàng)新改革的動(dòng)力支持,且在國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(the international council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use,ICH)進(jìn)程中得以持續(xù)發(fā)展[16-21]。見表1。2004年,FDA發(fā)布了《行業(yè)指南:PAT——用于規(guī)范創(chuàng)新藥研發(fā)、生產(chǎn)及質(zhì)量保證的框架》,鼓勵(lì)將PAT引入到藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制中,加強(qiáng)對藥品生產(chǎn)過程的控制和管理,提高生產(chǎn)制造的效率和有效性[1]。ICH Q6A質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)——新原料藥和制劑的檢測和可接受標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則允許利用如PAT等現(xiàn)代化的分析測試方法和控制策略制定放行標(biāo)準(zhǔn)和貨架期標(biāo)準(zhǔn)[22]。

表1 ICH指導(dǎo)原則中對PAT的應(yīng)用需求

盡管近年來部分企業(yè)已開展PAT的有效實(shí)踐[23-29],但其應(yīng)用仍面臨資金、技術(shù)、設(shè)施設(shè)備、人才等多方面的限制[2, 30-32]。監(jiān)管機(jī)構(gòu)要平衡監(jiān)管的可靠性和靈活性,重新對藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義,明確工藝過程中測量和放行測試質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)之間的相關(guān)性。工業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對光譜技術(shù)及化學(xué)計(jì)量學(xué)模型的熟悉度與專業(yè)性及批準(zhǔn)后變更的不確定性,也使PAT無法廣泛實(shí)施。因此,各國藥品監(jiān)管部門和國際組織,如FDA、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)、美國注射劑協(xié)會(huì)(Parenteral Drug Association,PDA)、ICH、美國材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)(American Society for Testing and Materials,ASTM)發(fā)布了一系列PAT指南性文件,闡述產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)等行為中應(yīng)用PAT的重要性,為產(chǎn)品質(zhì)量的一致性提供有效的解決方案[33-34]。各國藥典也通過描述PAT的應(yīng)用和益處,為工業(yè)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供技術(shù)支撐,共同促進(jìn)PAT在技術(shù)、工藝和監(jiān)管方面的進(jìn)步,例如USP、EP、JP已在其關(guān)于合規(guī)性的凡例、分析檢測技術(shù)和數(shù)據(jù)分析通則中考慮了PAT的應(yīng)用,同時(shí)不斷減少引入PAT的障礙。

2 各國藥典中的PAT內(nèi)容

2.1 EP中與PAT相關(guān)的通則

2.1.1EP PAT通則 EP允許并支持PAT的應(yīng)用以促進(jìn)如連續(xù)制造等創(chuàng)新方法的使用。PAT遵循了EP的凡例要求“在產(chǎn)品放行前進(jìn)行藥典規(guī)定的所有測試并不是制造商評估是否遵循藥典的必要條件。一個(gè)物料可基于產(chǎn)品設(shè)計(jì),結(jié)合其控制策略和從生產(chǎn)工藝驗(yàn)證研究中所生成的數(shù)據(jù),證明其具備藥典質(zhì)量。可利用PAT和RTRT等增強(qiáng)的質(zhì)量控制方法替代僅檢測終產(chǎn)品的方法[35]。

2020年,EP收載了目前全球唯一的PAT藥典通則,即編號為5.25的過程分析技術(shù)通則。5.25側(cè)重于描述分析技術(shù)與生產(chǎn)過程的接口,作為加強(qiáng)對過程的理解和控制的一種手段。該通則主要包括六部分內(nèi)容:目的、簡介、分析技術(shù)與生產(chǎn)過程的對接方式(見圖1)、不同對接方式的比較(見表2)、統(tǒng)計(jì)過程控制(statistical process control,SPC)和EP中支持PAT的其他通則。

圖1 分析技術(shù)與生產(chǎn)過程的接口模式

5.25強(qiáng)調(diào),PAT中的分析一詞是廣義的,包括以綜合方式進(jìn)行并結(jié)合數(shù)據(jù)分析的化學(xué)、物理和微生物測量。5.25并不包括PAT傳感器的具體說明,但提供了一種在PAT中集成分析技術(shù)的通用方法及應(yīng)用PAT需要考慮的方面。5.25指出,在應(yīng)用PAT時(shí),必須考慮獲取樣品進(jìn)行測試、分析樣品和后續(xù)結(jié)果之間的時(shí)間延遲?？梢酝ㄟ^基于傳感器的連續(xù)測量系統(tǒng),在特定單元操作期間直接與工藝流進(jìn)行交互來縮短時(shí)間延遲。

分析技術(shù)與生產(chǎn)過程的接口模式,如離線(off-line)、近線、線上或在線是PAT應(yīng)用的核心。使用線上和在線系統(tǒng)的測量是將分析技術(shù)轉(zhuǎn)移到工藝流中,通常支持快速和自動(dòng)化的過程調(diào)整,而離線和近線測量則將樣品從工藝流轉(zhuǎn)移到分析設(shè)備。需要根據(jù)檢查的規(guī)模,確定測量的頻率和時(shí)間。物料的物理屬性可能會(huì)干擾測量系統(tǒng)的采集特性,例如在設(shè)計(jì)和使用時(shí)要充分考慮固體或懸浮液的散射特性,避免導(dǎo)致顯著的光譜差異,確保充分描述工藝和物料。可構(gòu)建定性模型,如過程軌跡或過程簽名,用于表征過程可變性并突出異常的過程行為。需要證明PAT測量、模型和相關(guān)質(zhì)量屬性或性能特征之間的因果關(guān)系。盡管某些驗(yàn)證方法可能與傳統(tǒng)質(zhì)量控制方法不同,一般的驗(yàn)證原則也適用于線上或在線測量。對于精密度的評價(jià),由于線上或在線方法的測量物料是在過程中快速變化或移動(dòng)的(如快速干燥過程或反應(yīng)監(jiān)測),通常需要將線上或在線測量的結(jié)果與參考方法的結(jié)果進(jìn)行比較[36]。

SPC包括一組數(shù)據(jù)分析方法,用于監(jiān)控和控制基于過程變異性分析的過程(如CQAS)。根據(jù)由PAT儀器收集的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù),SPC可在必要時(shí)進(jìn)行過程調(diào)整,以保持或達(dá)到所需狀態(tài),并確保過程保持在受控狀態(tài),如質(zhì)量屬性或過程變量的趨勢分析。SPC還可用于測量過程可變性和過程能力(即生產(chǎn)符合要求的產(chǎn)品的能力),以增強(qiáng)對過程的理解,從而改進(jìn)生命周期管理?？梢允褂枚嘧兞拷y(tǒng)計(jì)過程控制(multiva-riate statistical process control,MSPC)同時(shí)分析多個(gè)變量,考慮其潛在的相關(guān)性[36]。

2.1.2EP其他通則 EP中所收載的分析技術(shù)通則主要是為離線分析系統(tǒng)設(shè)計(jì)的方法標(biāo)準(zhǔn)。為推動(dòng)和促進(jìn)這些技術(shù)與PAT的結(jié)合使用,近年來EP在與PAT相關(guān)的多個(gè)常用技術(shù)與數(shù)據(jù)分析方法通則中增訂相應(yīng)內(nèi)容,以支持5.25通則的應(yīng)用(見表3)。如2021年EP 10.4版新增了5.28多變量統(tǒng)計(jì)過程控制指導(dǎo)原則,是第一部收載關(guān)于MSPC通則的藥典,目的是提供數(shù)據(jù)分析工具,補(bǔ)充EP 5.21用于數(shù)據(jù)分析的化學(xué)計(jì)量學(xué)指導(dǎo)原則,幫助分析來自分析方法和制造過程的數(shù)據(jù),為將MSPC應(yīng)用于PAT提供指導(dǎo)[37]。5.28深入闡述了MSPC的原理和多變量控制圖的開發(fā)和使用,并概述了多變量統(tǒng)計(jì)程序的理論背景[38]。

表3 EP中支持PAT的通則

EP在PAT領(lǐng)域開展的主要工作包括:1.審查凡例和通則:(1)修訂凡例以考慮RTRT;(2)修訂分析技術(shù)通則,如近紅外分光光度法(near-infrared spectrophotometry,NIR),以適應(yīng)從工作臺到在線測量的變化;(3)增訂支持性的分析技術(shù)新通則,如近紅外成像、太赫茲光譜、聲學(xué)、浸透率。2.探索樣品量和判定標(biāo)準(zhǔn)之間的關(guān)系,如含量均勻度(uniformity of dosage units,UDU)。ICH Q8藥品研發(fā)指導(dǎo)原則指出,與依據(jù)藥典含量均勻度方法進(jìn)行成品檢測的傳統(tǒng)方式相比,在生產(chǎn)過程中進(jìn)行的含量均勻度檢測(如使用質(zhì)量變化和NIR檢測)可實(shí)現(xiàn)RTRT,提供更高的質(zhì)量保證水平[33]。利用PAT可以在線監(jiān)控更大的樣本量(n=100～10 000)。因此,EP 2.9.40含量均勻度通則中傳統(tǒng)的n=20的判定標(biāo)準(zhǔn),對于大樣本量來說太嚴(yán)格而不再適用。EP 2.9.47使用大樣本量證明制劑均勻性通則收載了2種適用于大樣本量(n≥100)的含量均勻度檢測方法,滿足任何一種方法的要求都被認(rèn)為符合EP 2.9.40含量均勻度通則[39]。

2.2 USP中與PAT相關(guān)的通則

連續(xù)制造的快速發(fā)展引起了USP對連續(xù)生產(chǎn)過程中所涉及的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)注。2005年起,USP開始增訂、修訂與PAT相關(guān)的近紅外光譜、化學(xué)計(jì)量學(xué)和快速微生物分析方法等通則,保持這些通則與時(shí)代信息的一致性(見表4)[40]。2018年11月,USP發(fā)布了啟動(dòng)文件,闡述了USP對藥品連續(xù)制造的觀點(diǎn),認(rèn)為目前仍然迫切需要制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來促進(jìn)連續(xù)制造的發(fā)展,如標(biāo)準(zhǔn)化物料特性的表征方法(如加強(qiáng)對原材料和中間體物理性質(zhì)的理解和過程管理,見表5)、規(guī)范設(shè)備性能要求、標(biāo)準(zhǔn)化傳感技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)化控制能力、規(guī)范產(chǎn)品/工藝開發(fā)方法等方面[41]。特別需要在新的和不熟悉的技術(shù)方面制定標(biāo)準(zhǔn),包括實(shí)時(shí)PAT、先進(jìn)的控制系統(tǒng)以及驗(yàn)證和處理系統(tǒng)的方法,因?yàn)檫@些系統(tǒng)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)流可能達(dá)到工藝?yán)斫夂徒y(tǒng)計(jì)評估的新水平。該啟動(dòng)文件提供了2個(gè)PAT應(yīng)用于連續(xù)制造的示例,一個(gè)是通過在線光譜工具預(yù)測含量或均勻度,另一個(gè)是非光譜PAT的應(yīng)用,即從進(jìn)料器/工藝數(shù)據(jù)中預(yù)測產(chǎn)品的濃度。

表5(續(xù)) USP中支持物料特性表征的分析技術(shù)通則

光譜技術(shù)增強(qiáng)了連續(xù)制造方法的實(shí)施[42],而非光譜過程數(shù)據(jù)和相關(guān)模型也能以更短的時(shí)間獲取和分析信息,同時(shí)比光譜數(shù)據(jù)更強(qiáng)大、更易解釋。此外,適當(dāng)?shù)嘏c其他數(shù)據(jù)聚合,非光譜信息可以提供更廣泛、更完整的系統(tǒng)狀態(tài)的表征[41]。

2.3 JP中與PAT相關(guān)的通則

JP在凡例、拉曼光譜法和電導(dǎo)率測定通則中提及了PAT的應(yīng)用(見表6)。與EP類似,JP 6.02含量均勻度通則的判定標(biāo)準(zhǔn)基于抽樣測試,從大批次中抽取小樣本用于產(chǎn)品放行,對產(chǎn)品測試性能的質(zhì)量評估取決于樣本量的大小,樣本量越大,評估越準(zhǔn)確,但會(huì)導(dǎo)致資源的浪費(fèi),不適用于超過100的大樣本量[43]。近年來,隨著PAT的快速發(fā)展,大樣本量的使用更為普遍,有必要制定基于大樣本量的RTRT的含量均勻度新標(biāo)準(zhǔn)。因此,JP收載了G6過程分析技術(shù)RTRT中的含量均勻度標(biāo)準(zhǔn),闡述了對RTRT中超過100個(gè)大樣本量含量均勻度標(biāo)準(zhǔn)的考慮。G6指出,在制定標(biāo)準(zhǔn)限值時(shí),應(yīng)平衡保證質(zhì)量的限值(可接受限值)和實(shí)際測試情況之間的關(guān)系。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格時(shí),盡管產(chǎn)品質(zhì)量會(huì)提高,但實(shí)際產(chǎn)品的測試合格率低將導(dǎo)致供應(yīng)短缺,成本將升高。為了確保產(chǎn)品質(zhì)量,最合理的做法是比較消費(fèi)者風(fēng)險(xiǎn)和生產(chǎn)者風(fēng)險(xiǎn),并確定最合適的限值標(biāo)準(zhǔn)。G6提供了基于最小且最佳的樣本量的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn),以避免不合格產(chǎn)品的放行[44]。

2.4 《中國藥典》中與PAT相關(guān)的通則

2020年版《中國藥典》中收載了0421拉曼光譜法和9104近紅外分光光度法,并提及了它們在過程分析中的應(yīng)用。9104近紅外分光光度法中指出,近紅外分光光度法具有快速、準(zhǔn)確、對樣品無破壞的檢測特性,不僅能進(jìn)行離線分析,還能直接進(jìn)行在線過程控制。0421拉曼光譜法中指出,拉曼光譜可用于過程分析,如生物和化學(xué)反應(yīng),合成、結(jié)晶、制粒、混合、干燥、凍干、壓片、裝填膠囊和包衣[45-46]。此外,9201藥品微生物檢驗(yàn)替代方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則為實(shí)時(shí)或近實(shí)時(shí)監(jiān)控等非藥典方法能否替代藥典方法提供了指導(dǎo)[47]。

3 對增訂、修訂《中國藥典》PAT相關(guān)通則的展望

隨著科學(xué)與技術(shù)的進(jìn)步,PAT已成為全球藥品生產(chǎn)、質(zhì)量管理和分析領(lǐng)域的前沿技術(shù)。我國“十三五”“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃和智能制造發(fā)展規(guī)劃等文件的發(fā)布,使PAT的概念在我國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)之間逐步被提及并日漸熟知。2021年10月18日,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則《Q13:原料藥和制劑的連續(xù)制造》意見的通知,2022年9月又發(fā)布了《化藥口服固體制劑連續(xù)制造技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》[48-49],鼓勵(lì)連續(xù)制造生產(chǎn)模式的發(fā)展,其中提出“PAT的應(yīng)用可以獲取生產(chǎn)運(yùn)行期間工藝參數(shù)及物料(包括輸入物料、中間過程物料、輸出物料)質(zhì)量屬性的實(shí)時(shí)信息,用于實(shí)現(xiàn)瞬時(shí)擾動(dòng)和工藝偏差的靈敏檢出、主動(dòng)工藝控制、物料分流以及實(shí)時(shí)放行檢驗(yàn)”,意味著PAT將會(huì)成為藥品生產(chǎn)過程智能化檢測的必然方法。

一直以來,藥典為新藥研發(fā)和藥品質(zhì)量管理提供了先進(jìn)和可持續(xù)發(fā)展的分析檢測技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。如前所述,各國藥典已在PAT領(lǐng)域提出了眾多新工具、新方法和新標(biāo)準(zhǔn)。相比而言,《中國藥典》中與PAT相關(guān)的內(nèi)容較少,PAT配套技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的制定工作亟待開展。參考國外藥典的經(jīng)驗(yàn),開展《中國藥典》PAT相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的制定和修訂,將不斷完善我國在這一領(lǐng)域的監(jiān)管制度,為制藥企業(yè)提供PAT的指導(dǎo)依據(jù)[2,50]。一是針對常用的和近年來發(fā)展的過程分析儀器技術(shù),如近紅外光譜、拉曼光譜、高效液相色譜、核磁共振波譜、X射線熒光光譜、粉末X-射線衍射、太赫茲光譜、激光誘導(dǎo)擊穿光譜、聲發(fā)射、掃描電子顯微鏡及近紅外光譜成像、拉曼光譜成像、太赫茲脈沖成像等,增訂和修訂《中國藥典》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),反映其原理、應(yīng)用目的、檢測方式(在線/線上/近線/離線)、系統(tǒng)構(gòu)成(硬件、軟件、分析模型)、影響因素和消除方式、驗(yàn)證項(xiàng)目/方法與標(biāo)準(zhǔn)等。二是針對制藥原料、中間體、成品的質(zhì)量屬性和過程參數(shù),增訂和修訂《中國藥典》中與物料物理屬性相關(guān)的分析方法標(biāo)準(zhǔn),如粉體流動(dòng)性、粉體細(xì)度、孔隙率和孔隙體積、粒度分布、含量均勻度、片劑破碎力、片劑壓縮特性等。三是針對描述質(zhì)量屬性與過程參數(shù)間關(guān)聯(lián)關(guān)系的數(shù)學(xué)模型等工具,增訂《中國藥典》用于數(shù)據(jù)分析的化學(xué)計(jì)量學(xué)指導(dǎo)原則。列舉PAT方法開發(fā)中使用的模型種類,模型建立過程中常用的數(shù)據(jù)處理方法,各類模型建立流程及注意事項(xiàng)等。四是針對過程控制策略,增訂多變量統(tǒng)計(jì)過程控制或其他相關(guān)指導(dǎo)原則,提供如通過控制圖監(jiān)控質(zhì)量屬性實(shí)現(xiàn)工藝性能的提升并減少關(guān)鍵參數(shù)變化的方法等。

綜上所述,通過不斷完善《中國藥典》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),將減少實(shí)施PAT的技術(shù)障礙,幫助和鼓勵(lì)我國制藥行業(yè)盡早應(yīng)用PAT等新技術(shù)提高產(chǎn)品質(zhì)量,推動(dòng)制藥行業(yè)向自動(dòng)化、信息化和智能化的高質(zhì)量發(fā)展,推進(jìn)我國向制藥強(qiáng)國戰(zhàn)略目標(biāo)不斷邁進(jìn)。