抗腫瘤靶向藥物相關(guān)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)結(jié)果分析

李小菁,臧曉燕,白敦耀

1.武漢市普仁醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430080;2.湖北省腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430070

用抗腫瘤藥物治療是治療腫瘤的一種重要方式,其中靶向藥物在治療過(guò)程中產(chǎn)生的藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)是臨床治療中需要關(guān)注的一項(xiàng)重點(diǎn)[1-4]。目前臨床中常使用的靶向藥物包括表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)、抗血管類(lèi)藥品等,其產(chǎn)生的較為嚴(yán)重的ADR包括肺損傷、心臟毒性等,可累及機(jī)體多個(gè)系統(tǒng),包括消化系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等[5-6]。對(duì)于具有劑量依賴(lài)性的ADR可以通過(guò)控制劑量進(jìn)行預(yù)防,但仍存在多數(shù)靶向藥物的早期ADR 臨床特征不顯著,無(wú)法進(jìn)行有效診斷從而引起較為嚴(yán)重的ADR[7-8]。本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)醫(yī)院2019年6月至2022年6月由靶向藥物導(dǎo)致的ADR發(fā)生情況,為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料

1.1 一般資料

采用回顧性方式對(duì)醫(yī)院發(fā)生ADR的166例病例進(jìn)行結(jié)果分析。收集納入研究患者的一般信息、用藥種類(lèi)、給藥途徑、ADR累及系統(tǒng)等信息進(jìn)行回顧性分析,將相關(guān)信息錄入Excel表中,對(duì)藥物種類(lèi)、患者進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)。

1.2 觀察指標(biāo)

①統(tǒng)計(jì)導(dǎo)致ADR的靶向藥物構(gòu)成比;②繪制Kaplan-Meier曲線(xiàn)觀察不同種類(lèi)藥物致ADR的情況;③統(tǒng)計(jì)ADR累及機(jī)體系統(tǒng)/器官及臨床癥狀表現(xiàn);④統(tǒng)計(jì)ADR的轉(zhuǎn)歸情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 不同年齡段、不同性別ADR的構(gòu)成比

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,51～60歲年齡段發(fā)生ADR的患者最多,可達(dá)63例(37.95%),其他依次為61～70歲共55例(33.13%)、41～50歲共22例(13.25%),但不同年齡段、不同性別ADR構(gòu)成比比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同年齡段、性別ADR構(gòu)成比

2.2 藥品品種構(gòu)成比

在本研究收集的166例病例中,共涉及12種藥物,劑型以片劑與膠囊劑為主,給藥途徑以口服為主,其中應(yīng)用吉非替尼所致ADR的占比最高,見(jiàn)表2。

表2 ADR的靶向抗腫瘤及化療藥物的構(gòu)成比

2.3 不同種類(lèi)藥物致ADR的情況

Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)顯示,EGFR-TKI相關(guān)藥物所致臨床ADR的發(fā)生率顯著高于其他三類(lèi)(χ2=178.60,P<0.05),見(jiàn)圖1。

圖1 各靶向抗腫瘤藥物類(lèi)型致ADR的發(fā)生率

2.4 累及機(jī)體系統(tǒng)/器官及臨床癥狀

在靶向藥物所致ADR中可累及機(jī)體多個(gè)系統(tǒng),其中以胃腸道反應(yīng)最為常見(jiàn),發(fā)生頻次為45例(31.25%),其次依次為皮膚系統(tǒng)損害共41例(28.47%)、鼻腔口黏膜反應(yīng)共15例(10.42%)、肝腎損害共15例(10.42%),見(jiàn)表3。

表3 ADR累及機(jī)體系統(tǒng)/器官及臨床癥狀

2.5 ADR轉(zhuǎn)歸情況

在166例靶向藥物所致ADR患者中,共有155例患者在減量或停用藥物后癥狀好轉(zhuǎn)或消失,只有11例患者在減量或停用藥物后未見(jiàn)癥狀好轉(zhuǎn),見(jiàn)表4。

表4 藥物減量及停用后ADR的轉(zhuǎn)歸情況

3 討論

本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,在由靶向藥物所致的166例ADR患者中,男性略多于女性,且51～60歲年齡段的發(fā)生率最高,其他依次為61～70歲、41～50歲。

其原因可能有以下幾點(diǎn):ADR發(fā)病率較高的群體均為中老年群體,此類(lèi)患者身體機(jī)能隨著年齡增大呈現(xiàn)逐漸衰退的趨勢(shì),機(jī)體新陳代謝功能降低;另外由于中老年群體合并基礎(chǔ)疾病較多,其日常服用的藥物與靶向抗腫瘤藥物之間產(chǎn)生相互作用從而造成ADR;此外,由于該群體缺乏日常用藥常識(shí),缺乏相關(guān)藥品知識(shí),因此不按時(shí)用藥或服藥依從性較低等問(wèn)題均會(huì)導(dǎo)致靶向抗腫瘤藥物引發(fā)ADR[9-13]。因此,在臨床治療中,針對(duì)老年惡性腫瘤患者群體應(yīng)制定嚴(yán)格的用藥干預(yù)方案,幫助老年群體提高疾病自我管理能力,從而降低ADR的發(fā)生率。

另外166例ADR病例中,共涉及12種藥物,其中三代EGFR-TKI相關(guān)藥物所致臨床ADR的發(fā)生率顯著高于其他三類(lèi)藥物,且累及的系統(tǒng)/器官以胃腸道反應(yīng)最為常見(jiàn),其次依次為皮膚損害、鼻腔口黏膜反應(yīng)、肝腎損害。對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行分析,結(jié)果表明,EGFR-TKI相關(guān)藥物的作用靶點(diǎn)均為EGFR,作為HER家族成員之一,其在多種惡性腫瘤組織中具有特異性表達(dá),且廣泛存在于健康的皮膚組織中[14],如哺乳動(dòng)物的膠質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞等細(xì)胞表面,具有促進(jìn)表皮細(xì)胞增殖、分化的作用,同時(shí)對(duì)抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)、促進(jìn)傷口復(fù)原也具有重要作用[15]。當(dāng)使用EGFR-TKI相關(guān)藥物后,會(huì)抑制EGFR的部分活性,從而導(dǎo)致表皮生長(zhǎng)因子相關(guān)信號(hào)通路受到抑制,加快正常細(xì)胞凋亡速度,同時(shí)機(jī)體炎癥反應(yīng)無(wú)法受到EGFR的抑制并加速表皮細(xì)胞增殖分化,從而引起皮膚系統(tǒng)相關(guān)的ADR[16]。另有研究表明,EGFR-TKI相關(guān)藥物會(huì)引起不同程度的消化系統(tǒng)胃腸道反應(yīng),但具體機(jī)制尚無(wú)定論,因此在治療過(guò)程中應(yīng)建立低脂、低纖維的飲食干預(yù)方案,避免食用含有酒精、咖啡因等強(qiáng)刺激性食物,降低嚴(yán)重胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率[17]。此外本研究結(jié)果顯示,在使用吉非替尼、克唑替尼的患者中,各有1例出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎,雖由EGFR-TKI相關(guān)藥物所致的間質(zhì)性肺炎發(fā)病率極低,但其癥狀較為嚴(yán)重,對(duì)患者預(yù)后影響極大。EGFR-TKI相關(guān)藥物不僅能抑制腫瘤生長(zhǎng),還能抑制EGFR分泌,從而阻礙氣管上皮細(xì)胞增殖、分化,在發(fā)生氣道損傷時(shí)無(wú)法及時(shí)修復(fù),從而引起嚴(yán)重的肺損害導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎的發(fā)生[18]。因此在臨床應(yīng)用EGFR-TKI相關(guān)藥物時(shí)要做好預(yù)防肺部損傷的相關(guān)工作,加強(qiáng)各項(xiàng)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)及隨訪(fǎng),以降低ADR所帶來(lái)的損害。

另外由于多數(shù)靶向抗腫瘤藥物的給藥途徑為口服,雖然口服給藥途徑能在一定程度上降低刺激性,但其經(jīng)胃腸道消化對(duì)消化系統(tǒng)產(chǎn)生一定的刺激,從而引發(fā)嘔吐、惡心、腹瀉等消化系統(tǒng)反應(yīng)[19-20]。因此需要口服的藥物要做好服藥時(shí)間計(jì)劃表,對(duì)胃腸道有較大刺激的藥物需隨餐或在飯后服用以降低刺激性。

綜上所述,ADR發(fā)生率較高的多為中老年群體,且不同類(lèi)型的靶向藥物造成ADR累及的相關(guān)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)均存在一定差異。因此,在應(yīng)用此類(lèi)藥物治療惡性腫瘤患者的過(guò)程中,應(yīng)根據(jù)患者的年齡、性別制定相應(yīng)的藥物治療方案,并做好隨訪(fǎng)及監(jiān)測(cè)工作,及時(shí)防止可能發(fā)生的ADR,對(duì)提高臨床用藥安全性及改善此類(lèi)患者的預(yù)后具有重要作用。